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维戈塞尔塔和皇家贝蒂斯: 一種化學合成麻黃素的方法.pdf

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一種 化學合成 麻黃素 方法
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摘要
申請專利號:

CN200910113358.4

申請日:

2009.06.08

公開號:

CN101570492A

公開日:

2009.11.04

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 專利權的轉移IPC(主分類):C07C 215/30變更事項:專利權人變更前權利人:新疆大學變更后權利人:青海省青海湖藥業有限公司變更事項:地址變更前權利人:830046 新疆維吾爾自治區烏魯木齊市勝利路14號變更后權利人:813000 青海省海南州共和縣恰卜恰鎮綠洲南路234號變更事項:專利權人變更前權利人:青海省青海湖藥業有限公司登記生效日:20130820|||授權|||實質審查的生效|||公開
IPC分類號: C07C215/30; C07C213/00; C07C213/10 主分類號: C07C215/30
申請人: 新疆大學; 青海省青海湖藥業有限公司
發明人: 劉玉梅; 駱駿才; 劉奎鈁; 李新德; 劉玉英
地址: 830046新疆維吾爾自治區烏魯木齊市勝利路14號
優先權:
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200910113358.4

授權公告號:

|||101570492B||||||

法律狀態公告日:

2013.09.11|||2012.07.04|||2009.12.30|||2009.11.04

法律狀態類型:

專利申請權、專利權的轉移|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一種采用化學合成方法生產麻黃素的方法。該工藝以(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料,通過采用適當的還原劑將其還原成(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿的混合物后,分離出其中的(±)麻黃堿,再進一步采用手性有機酸為拆分劑,拆分得到左旋麻黃堿或左旋鹽酸麻黃堿。該方法具有工藝簡單、設備投資少、環境污染少、使用有毒有害的化學試劑少等優點。

權利要求書

1.  一種化學合成麻黃素的方法,其特征在于包括以下步驟:
(1)以(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料,將其溶解于有機溶劑中,加入所需量的羰基還原劑或催化劑,控制相應的反應溫度和反應時間,待反應結束后,過濾,除去反應體系中的不溶物,得到含有(±)麻黃堿和少量(±)偽麻黃堿混合物的溶液;
(2)將上述步驟中得到的含有(±)麻黃堿和少量(±)偽麻黃堿混合物的溶液進行濃縮,除去其中的溶劑,然后在不斷攪拌下加堿,(±)麻黃堿和少量(±)偽麻黃堿混合物從體系中游離析出,冷卻,過濾,用少量去離子水洗滌,得(±)麻黃堿;
(3)將上述步驟中所得到的(±)麻黃堿溶解于無水甲醇、無水乙醇等有機溶劑中,加入相應量的手性有機酸為拆分劑,加熱使其完全溶解于溶劑中,待溶液清亮透明后,停止加熱,如有不溶物,需趁熱過濾以除去體系中的雜質,靜置,使其自然冷卻結晶,過濾、用少量溶劑洗滌結晶,得到手性有機酸和左旋麻黃堿生成的鹽的結晶;
(4)將上述步驟中所得到的結晶加堿游離,靜置使其分層,分離出油相,得到左旋麻黃堿的結晶;
(5)或將上述步驟(3)中所得到的結晶加堿游離后,以甲苯、二甲苯、乙醚等溶劑進行萃取分離,分離出有機相,蒸去溶劑,或直接往溶劑中加入適量鹽酸酸化,得到左旋鹽酸麻黃堿的結晶,過濾收集左旋鹽酸麻黃堿結晶物。

2.
  根據權利要求1所述的方法,其特征在于所選用的(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽原料也能采用先加堿使其游離成(±)α-甲胺基苯丙酮的步驟,再將其溶解在甲醇、乙醇或其它可溶解的有機溶劑中,其優選的反應溶劑為無水甲醇或無水乙醇等。

3.
  根據權利要求1所述的方法,其特征在于所述的羰基還原劑或催化劑為硼氫化物、四氫鋁鋰、異丙醇鋁等,優選的為硼氫化物,更具體地為硼氫化鈉或硼氫化鉀等。

4.
  根據權利要求1所述的方法,其特征在于所述的反應溫度為-10~50℃,優選的為0~25℃。

5.
  根據權利要求1所述的方法,其特征在于所述的反應時間為6h以內,優選的反應時間為1~2h。

6.
  根據權利要求1所述的方法,其特征在于所述的手性有機酸為D-扁桃酸、L-扁桃酸、D-樟腦磺酸、L-酒石酸、D-二甲苯?;剖?、L-二甲苯?;剖岬?,優選的為D-扁桃酸。

7.
  根據權利要求1所述的方法,其特征在于(±)麻黃堿與手性有機酸拆分劑的摩爾比為1∶0.1~1∶2.0,更優化的為1∶0.25~1∶0.

說明書

一種化學合成麻黃素的方法
技術領域
本發明涉及一種采用化學合成方法生產麻黃素的方法。更具體地,本發明涉及一種以(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料,通過采用適當的還原劑將其還原成(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿的混合物后,分離出其中的(±)麻黃堿,再進一步采用手性有機酸為拆分劑,拆分得到左旋麻黃堿或左旋鹽酸麻黃堿的方法。
背景技術
麻黃素是從麻黃草中提取的麻黃堿、偽麻黃堿和甲基麻黃堿等主要生物堿的總稱,是鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿和鹽酸甲基麻黃堿3個藥物的簡稱,一般常用的麻黃堿系指左旋麻黃堿,它與右旋的偽麻黃堿互為異構體,天然的中藥麻黃植物中以左旋麻黃堿和右旋偽麻黃堿兩種為主。左旋麻黃堿具有興奮中樞神經、升高血壓、擴大支氣管、收縮鼻粘膜及止咳作用,也有散瞳作用,臨床上常用于預防支氣管哮喘發作和緩解輕度哮喘發作,蛛網膜下腔麻醉或硬膜外麻醉引起的低血壓及慢性低血壓癥,并用于治療各種原因引起的鼻粘膜充血、腫脹引起的鼻塞等。右旋偽麻黃堿有松馳支氣管平滑肌、收縮血管作用,可用于支氣管哮喘、過敏性鼻炎、鼻竇炎引起的鼻充血癥狀等。由于具有較好的收縮鼻粘膜血管作用,臨床中常和其他藥物配伍制成復方制劑用于改善感冒癥狀,如新康泰克、白加黑、日夜百服嚀等數十種常用感冒、止咳平喘藥中都含有麻黃堿的成分,應用極為廣泛。
中國是世界受荒漠化危害最為嚴重的國家,荒漠化已經給許多地區的生態環境、經濟發展和人們的生活與生存造成了巨大的危害。以“綠色黃金”、“沙漠衛士”而著稱的植物麻黃由于其神奇的藥用價值而遭到了毀滅性的采挖,在我國北方內蒙古、甘肅、寧夏、青海、新疆等地大面積分布的野生麻黃植物資源頻臨枯竭,盡管各級政府和科研人員為了?;せ肪?、?;げ莩?、?;せ哪脖灰約氨;ず頭⒄刮夜囊揭┕ひ?,投入了大量的研究力量從人工栽培、組織培養、轉基因工程技術等多方面開發和發展麻黃資源,但由于人工種植的麻黃草無論從種植成本上還是從麻黃堿的含量上來看都遠不及野生麻黃草,因此采用植物提取的方法生產麻黃堿的方法面臨著越來越多的困難。由于天然麻黃素(從天然藥物麻黃草中提取的)和合成麻黃素從藥效看沒有區別,人們正在利用各種不同的方法如組織培養、化學合成、半合成、轉基因微生物發酵等方法開發研究生產麻黃堿的新途徑?;Ш銑煞ㄉ榛萍鈑卸嘀滯揪犢梢匝≡?,從上世界20年代起,就有很多科研人員從事過這方面的研究,也取得了很大的突破。總體上看,研究較多的主要有三種工藝,從合成原料的選擇上可簡單地將其分為苯丙稀、苯丙酮和丙醛法等。目前,能夠生產合成麻黃素的全世界只有德國、印度和中國等三個國家,中國也只有兩家企業可以生產該產品,但均存在生產工藝復雜、生產周期長、使用化學試劑,特別是有機溶劑的數量和種類較多,環境污染嚴重等問題。
發明內容
本發明為了解決現有技術采用化學合成方法生產麻黃素的工藝中存在的生產工藝復雜、生產周期長、使用化學試劑,特別是有機溶劑的數量和種類較多,環境污染嚴重的缺點,提供一種以(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料,通過控制反應溫度而達到選擇性還原的目的,反應收率高,原料未經游離處理,明顯地減少了前處理過程的損失;整個反應過程工藝路線簡單,所需設備投資小,可結合麻黃素廠現有設備實現新工藝的生產,有明顯的競爭優勢;合成反應中所使用的有機溶劑無論從數量上還是種類上均較少,且基本未使用對環境污染嚴重的有機溶劑,生產過程中的廢液排放數量極少,大多數都可循環使用。本發明中所采用的有機酸拆分劑在拆分后可通過簡單的蒸餾濃縮、用去離子水重結晶的辦法回收后重復使用,回收成本低,回收率高。
本發明的技術解決方案是,一種利用(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料,在經過或不經過加堿游離成(±)α-甲胺基苯丙酮的條件下,將其溶解有機溶劑中(如甲醇、乙醇或其它可溶解的有機溶劑),加入所需量的羰基還原劑或催化劑(如硼氫化物、四氫鋁鋰、異丙醇鋁等),控制相應的反應溫度和反應時間,待反應結束后,過濾,除去反應體系中的不溶物,得到(±)麻黃堿和少量(±)偽麻黃堿混合物的溶液;濃縮,以除去其中的溶劑,然后在不斷攪拌下加入堿溶液(如NaOH、KOH溶液等),(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿混合物從體系中游離析出,冷卻后過濾得(±)麻黃堿和少量的(±)偽麻黃堿,用去離子水洗滌,得到(±)麻黃堿;將(±)麻黃堿溶解于無水甲醇、乙醇等有機溶劑中,加入一定量的手性扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、二甲苯?;剖岬仁中雜謝?如D-扁桃酸、L-扁桃酸、D-樟腦磺酸、L-酒石酸、L-二甲苯?;剖岷虳-二甲苯?;剖岬?為拆分劑,加熱使其完全溶解于溶劑中,待溶液清亮透明后,停止加熱,如有不溶物,需趁熱過濾以除去體系中的雜質,靜置,使其自然冷卻結晶,得到手性有機酸和左旋麻黃堿生成的鹽;過濾,分離所得到的結晶,用少量溶劑洗滌結晶,如所得結晶純度不夠,可另用適量溶劑重結晶處理;將所得到的結晶加堿游離,靜置使其分層后分離,或以甲苯、二甲苯、乙醚等溶劑進行萃取分離,分離出有機相,蒸去溶劑,或直接往溶劑中加入適量鹽酸酸化,即得左旋鹽酸麻黃堿的結晶,過濾,濾液可適量蒸發掉部分溶劑后再進一步冷卻結晶,得到左旋鹽酸麻黃堿結晶,結晶物的處理方法同上,濾液回收溶劑。
為達到上述目的,本發明是采用如下技術方案予以實現的:
一種化學合成麻黃素的方法,包括如下流程:
(1)以(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料,在經過或不經過加堿游離成(±)α-甲胺基苯丙酮的步驟后,將其溶解于有機溶劑中(如甲醇、乙醇或其它可溶解的有機溶劑),加入所需量的羰基還原劑或催化劑(如硼氫化物、四氫鋁鋰、異丙醇鋁等),控制相應的反應溫度和反應時間,待反應結束后,過濾,除去反應體系中的不溶物,得到(±)麻黃堿和少量(±)偽麻黃堿混合物的溶液;
(2)將上述步驟中得到(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿混合物的溶液進行濃縮以除去其中的溶劑,然后在不斷攪拌下加堿游離,游離出體系中的(±)麻黃堿和少量(±)偽麻黃堿混合物,冷卻,過濾,用少量去離子水洗滌沉淀,得(±)麻黃堿的固體;
(3)將上述步驟中所得到的(±)麻黃堿溶解于無水甲醇、乙醇等有機溶劑中,加入一定量的手性扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、二甲苯?;剖岬仁中雜謝崳鴟旨?,加熱使其完全溶解于溶劑中,待溶液清亮透明后,停止加熱,如有不溶物,需趁熱過濾以除去體系中的雜質,靜置,使其自然冷卻結晶,得到手性有機酸和左旋麻黃堿生成的鹽;
(4)將上述步驟中所得到的結晶過濾分離,用少量溶劑洗滌結晶,如所得結晶純度不夠,可另用適量溶劑重結晶處理;
(5)將上述步驟中所得到的結晶加堿游離,靜置使其分層或以甲苯、二甲苯、乙醚等溶劑進行萃取分離,分離出有機相,水相留待下一步處理,有機相蒸去溶劑,或直接往溶劑中加入適量鹽酸酸化,即得左旋鹽酸麻黃堿的結晶,過濾,濾液可適量蒸發掉部分溶劑后再進一步冷卻結晶,得到左旋鹽酸麻黃堿結晶,結晶物的處理方法同上,濾液回收;
本發明所選用的原料為(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽,該原料可直接溶解于反應溶劑中,也可將其溶解于一定濃度的堿溶液中使其游離成(±)α-甲胺基苯丙酮后,分離掉其中的水層后,再將其溶解于相應的反應溶劑中,其優選的反應溶劑為無水甲醇或無水乙醇等。
本發明所選用的羰基還原劑優選的為硼氫化物,更具體地為硼氫化鈉或硼氫化鉀等;反應溫度為-10~50℃,更優選的為0~25℃;反應時間為0~6h,更優選的所述的反應時間為1~2h。
本發明所得到的還原產物為(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿的混合物。在優化的反應條件下,(±)麻黃堿的含量明顯高于(±)偽麻黃堿的含量,(±)麻黃堿占混合物總量的85%以上。
本發明所選用的手性有機酸拆分劑為能和麻黃堿中的一個對映體結合生成麻黃堿與手性有機酸的鹽,或能和麻黃堿的兩個對映體均能生成麻黃堿與手性有機酸的鹽,但其中一個對映體在所選用的溶劑中溶解度較小而先行析出,另一個對映體則留在溶劑中而實現手性分離;所述的有機酸為D-扁桃酸、L-扁桃酸、D-樟腦磺酸、L-酒石酸、D-二甲苯?;剖嶧騆-二甲苯?;剖岬?,最好選用D-扁桃酸為拆分劑,這樣使左旋麻黃堿和D-扁桃酸所形成的鹽首先結晶析出,并且所得到的結晶光學純度高。
本發明所選用的麻黃堿與手性有機酸拆分劑在一定的摩爾比下能實現不對成拆分,且拆分產物的光學純度很高,一般控制(±)麻黃堿與手性有機酸的拆分劑的摩爾比為1∶0.1~1∶2.0,更優化的為1∶0.25~1∶0.6。
本發明所得到的產品具有與天然麻黃草中提取制備出的左旋麻黃堿或左旋鹽酸麻黃堿相同的化學性質和功效,同時具有生產工藝簡單,使用方便,工藝操作難度小,步驟少、所使用有毒有害有機溶劑很少或基本不使用有毒有害有機溶劑的優點,更適合大規模工業化生產。
具體實施方式
下面采用具體實施例的方式具體地解釋本發明,但本發明不局限于實施例。
實施例1:
將α-甲胺基苯丙酮鹽酸鹽10g溶于40-50mL甲醇(含量99%以上)中,攪拌下加入5.5g Na BH4,還原劑硼氫化鈉可于15-30min時間內緩慢加入,以控制反應體系溫度不高于30℃為宜,加完后繼續攪拌下反應30min,反應結束后,減壓蒸餾回收甲醇,濃縮物加入10%NaOH溶液使其溶解,調溶液pH值大于11,麻黃堿游離后沉淀析出,過濾,真空干燥,得(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿的混合物共計7.5g,以α-甲胺基苯丙酮計算反應收率為93.8%,經液相色譜分析其中(±)麻黃堿與(±)偽麻黃堿之比為93.5∶6.5。
實施例2:
將α-甲胺基苯丙酮鹽酸鹽20g溶于100mL無水乙醇中,攪拌下加入KBH42g,還原劑硼氫化鉀可于15-30min時間內緩慢加入,以控制反應體系溫度不高于30℃為宜,加完后繼續攪拌下反應3h,反應結束后,減壓蒸餾回收乙醇,濃縮物加入10%NaOH溶液使其溶解,調溶液pH值大于11,麻黃堿游離后沉淀析出,過濾,蒸空干燥,得(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿的混合物共計15.3,以α-甲胺基苯丙酮計算反應收率為95.6%,經液相色譜分析其中(±)麻黃堿與(±)偽麻黃堿之比為97.1∶2.9。
實施例3:
將α-甲胺基苯丙酮鹽酸鹽100g溶于300mL甲醇(含量99%以上)中,攪拌下加入9.9g KBH4,還原劑硼氫化鈉可于15-30min時間內緩慢加入,以控制反應體系溫度不高于30℃為宜,加完后繼續攪拌下反應30min,反應結束后,減壓蒸餾回收甲醇,濃縮物加入10%NaOH溶液使其溶解,調溶液pH值大于11,麻黃堿游離后沉淀析出,過濾,蒸空干燥,得(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿的混合物共計76.8g,以α-甲胺基苯丙酮計算反應收率為96.0%,經液相色譜分析其中(±)麻黃堿與(±)偽麻黃堿之比為94.7∶5.3。
實施例4:
20g(±)麻黃堿(含量為97.1%)溶解于50mL的熱無水乙醇中,同時加入拆分劑D-扁桃酸(為麻黃堿摩爾比0.5倍量),緩慢加熱溶液至清亮透明,停止加熱后,將乙醇溶液放置使其自然冷卻(為提高其結晶速度,也可置于冷水或冰箱中使其結晶),通常在2h內即可得到扁桃酸和左旋麻黃堿形成的鹽的結晶,過濾,并用少量冷乙醇洗滌結晶2-3次,得D-扁桃酸和左旋麻黃堿形成的結晶15.62g,經測定該結晶熔點為167-169℃,與文獻值一致。
實施例5:
將上述實驗所得的D-扁桃酸和左旋麻黃堿的結晶15.62g用15%的NaOH溶液溶解,麻黃堿游離析出,用25mL乙醚萃取分兩次萃取,合并萃取液,減壓濃縮脫去乙醚,濃縮物中加入20%的鹽酸酸化,左旋鹽酸麻黃堿結晶析出,過濾、干燥,得左旋鹽酸麻黃堿8.62g。

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