• / 12
  • 下載費用:30 金幣  

皇家社会vs维戈塞尔塔: 脂質體凝膠制劑及其制備方法和用途.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201210014892.1

申請日:

20120118

公開號:

CN102697705B

公開日:

20140423

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/06,A61K9/127,A61K47/48,A61K39/44,A61P17/02,A61K31/12 主分類號: A61K9/06,A61K9/127,A61K47/48,A61K39/44,A61P17/02,A61K31/12
申請人: 廣東藥學院
發明人: 時軍
地址: 510006 廣東省廣州市大學城外環東路280號
優先權: CN201210014892A
專利代理機構: 廣州粵高專利商標代理有限公司 代理人: 陳衛;倪小敏
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201210014892.1

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供一種用于治療增生性瘢痕的脂質體凝膠制劑,所述脂質體凝膠制劑包括脂質體、凝膠材料和甘油,所述脂質體包封有丹皮酚并且在表面通過聚乙二醇結合有血管內皮生長因子(VEGF)抗體。本發明同時提供該凝膠制劑的制備方法和用途。該凝膠制劑應用人體生理相容性好的磷脂等材料包封藥物,有效改善丹皮酚水溶性差、穩定性差的問題。將VEGF抗體修飾脂質體表面,利用脂質體載體的促進滲透作用,將脂質微粒透過表皮進入真皮層,定向結合病變皮膚部位VEGF受體,同時釋放包封藥物,實現藥物在瘢痕增生部位的定位滯留。與報道的其他抗瘢痕增生藥物制劑或治療方案相比,復發率低,降低毒副作用發生率,并可應用于身體任何瘢痕增生的部位。

權利要求書

1.一種用于治療增生性瘢痕的脂質體凝膠制劑,所述脂質體凝膠制劑包括脂質體、凝膠材料和甘油,所述脂質體包封有丹皮酚并且在表面通過聚乙二醇結合有血管內皮生長因子抗體,其中所述血管內皮生長因子抗體為貝伐單抗,所述貝伐單抗是通過貝伐單抗-聚乙二醇-二油酰磷脂酰乙醇胺而結合到脂質體表面的。2.如權利要求1所述的脂質體凝膠制劑,其中所述脂質體是由選自蛋黃卵磷脂、腦磷脂?肌醇磷脂、絲氨酸磷脂、核苷酸磷脂、大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、氫化大豆卵磷脂、十六烷基磷脂酰膽堿中的一種或多種磷脂組成的。3.如權利要求1所述的脂質體凝膠制劑,其中所述凝膠材料選自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、卡波姆934和卡波姆980中的一種或多種。4.如權利要求1所述的脂質體凝膠制劑,其中所述脂質體的微粒粒徑為50至220?nm。5.一種用于治療增生性瘢痕的脂質體凝膠制劑的制備方法,所述方法包括:(a)將丹皮酚用乙醇或乙醚溶解,加入磷脂材料、膽固醇、Avastin-PEG-DOPE,攪拌使各成分溶解,得到澄清透明溶液;(b)?通過具有細孔徑的針頭或管道以液流方式將步驟(a)得到的澄清透明溶液注入到pH調節劑水溶液中,同時攪拌;(c)?通入N以去除大部分有機溶劑;(d)?將步驟(c)所得溶液超聲波粉碎或高壓均質,得到脂質體溶液;和(e)?將高分子凝膠材料加入所述脂質體溶液中,溶脹完全后,加入甘油,研磨均勻即得。6.如權利要求5所述的用于治療增生性瘢痕的脂質體凝膠制劑的制備方法,其中所述pH調節劑的水溶液的溫度為50至60℃。7.如權利要求5所述的用于治療增生性瘢痕的脂質體凝膠制劑的制備方法,其中步驟(b)中所述的注入的速度為2至10%體積/分鐘。8.權利要求1所述的脂質體凝膠制劑在制備治療增生性瘢痕的藥物中的用途。

說明書

技術領域

本發明主要涉及一種脂質體凝膠制劑,特別是丹皮酚免疫脂質體凝膠制劑。本發明還涉及該凝膠制劑的制備方法和用途。

背景技術

增生性瘢痕(Hypertrophic?scars,?HS)是一種漸進性、病理性并難以逆轉的皮膚疾病,常發生在深度創傷(如手術、燒燙傷)修復過程中,由大量微細血管生成、成纖維細胞增殖、膠原過度沉積導致真皮過度纖維化引起。醫學研究結果已表明,瘢痕增生的程度與創傷皮膚部位的微血管密度呈正相關,其中血管內皮生長因子(vascular?endothelial?growth?factor,?VEGF)在生理及病理血管再生中起關鍵性作用。發生組織創傷后,炎癥、過敏反應、缺氧、內分泌紊亂等因素,導致膠原合成與降解之間的平衡被打破,角質形成細胞、成纖維細胞大量分泌VEGF等細胞因子,這些過量的細胞因子,與相應的受體結合后,產生免疫調控作用,形成無序的組織愈合反應,最終導致病理性結局。尤其是VEGF與相應受體結合后,促進內皮細胞分化增殖和遷移,刺激血漿纖維蛋白外滲并沉積在細胞外基質中,誘導大量的血管生成,這些新生血管輸送氧氣和營養物質、轉運代謝產物,促進成纖維細胞合成過量的膠原纖維,是導致表皮生成異化的主導因素。

在增生性瘢痕的治療方案中,目前臨床常用手術切除和藥物治療手段。手術治療通常需要進行植皮和放射線或激光照射輔助治療,且平均復發率達50%以上。治療藥物主要有類固醇類激素(局部注射或涂抹)、抗代謝藥物(局部注射或口服)和硅制劑(涂抹或噴霧),其中激素類藥物顯效快,但長期應用會出現局部副作用和全身反應,如皮膚萎縮、局部毛細血管擴張及色素沉著等;抗代謝藥物一般為抗癌制劑,毒副作用突出,影響正常皮膚組織細胞的代謝和活性;硅制劑無副作用且病人順從性好,但只對保持壓力的部位(如四肢)有效。

有鑒于此,有必要提供一種治療增生性瘢痕的制劑,其既能夠抑制血管過度增生及膠原纖維過快沉積,又不影響正常皮膚組織和細胞的代謝和活性;避免使用抗瘢痕增生藥物引起的并發癥等副作用,從而既能抑制新生血管、組織纖維過度增殖又降低甚至消除全身毒副反應。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種用于治療增生性瘢痕的脂質體凝膠制劑,所述脂質體凝膠制劑包括脂質體、凝膠材料和甘油,所述脂質體包封有丹皮酚并且在表面通過聚乙二醇結合有血管內皮生長因子抗體。

在優選的實施方式中,所述血管內皮生長因子抗體為貝伐單抗,其連接在聚乙二醇長鏈的自由端。

在優選的實施方式中,所述貝伐單抗是通過貝伐單抗-聚乙二醇-二油酰磷脂酰乙醇胺而結合到脂質體表面的。

在優選的實施方式中,所述脂質體是由選自蛋黃卵磷脂、腦磷脂?肌醇磷脂、絲氨酸磷脂、核苷酸磷脂、大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、氫化大豆卵磷脂、十六烷基磷脂酰膽堿中的一種或多種磷脂組成的。優選地,所述脂質體是由蛋黃卵磷脂和氫化大豆卵磷脂中的一種或兩者的混合物組成的。通過實驗發現,各種磷脂材料的相變溫度不同,制備溫度需高于相變溫度。實驗優選使用蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂中的一種或兩者的混合物。

在優選的實施方式中,所述凝膠材料選自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、卡波姆934和卡波姆980中的一種或多種。

在優選的實施方式中,所述脂質體的微粒的粒徑為50至220?nm。

本發明另一方面提供一種用于治療增生性瘢痕的脂質體凝膠制劑的制備方法,本發明人從有機溶劑注入法、凍融法、薄膜蒸發法、主動載藥法等方法中進行篩選脂質體制備方法,發現其中有機溶劑注入法最為適宜工業化生產,且制成的脂質體溶液粒徑適宜(50~220nm),包封率較高(>70%)。

本發明提供的方法包括以下步驟:(a)將丹皮酚用乙醇或乙醚溶解,加入磷脂材料、膽固醇、Avastin-PEG-DOPE,攪拌使各成分溶解,得到澄清透明溶液;(b)?通過具有細孔徑的針頭或管道以液流方式將步驟(a)得到的澄清透明溶液注入到pH調節劑水溶液中,同時攪拌;(c)?通入N2以去除大部分有機溶劑;(d)?將步驟(c)所得溶液超聲波粉碎或高壓均質,得到脂質體溶液;和(e)?將高分子凝膠材料加入所述脂質體溶液中,溶脹完全后,加入甘油,研磨均勻即得。

在優選的實施方式中,在上述方法中,丹皮酚:磷脂材料:膽固醇:Avastin-PEG-DOPE:凝膠材料:甘油的質量比為20~60:300~700:100~400:10~30:1000~5000:100~500,優選質量為比30~50:400~600:200~300:15~25:2000~4000:200~400,最優選為40:500:250:20:3000:300。

通過實驗發現,膽固醇可以提高脂質雙層膜的穩定性,但在某些有機溶劑(如乙醇)中溶解度不佳,含量過高導致形成不了澄明溶液。Avastin-PEG-DOPE可明顯增加藥物的皮膚靶向性能,量少達不到靶向性能,量多導致脂質體粒徑過大。凝膠材料可以提高藥物的透皮效率,但是濃度過高,會導致粘度增大,無法形成流動性較好的凝膠制劑。

所述血管內皮生長因子抗體起皮膚主動靶向作用。丹皮酚為難溶性藥物,穩定性較差,加上瘢痕增生部位結締組織加厚,透皮速率相對較低,制成脂質體制劑可以改善溶解性、穩定性及透過率等問題。但是,普通脂質體透過角質層進入真皮組織后,藥物分布較廣泛,且較難避免全身作用,因而選用免疫脂質體。

在優選的實施方式中,所述pH調節劑的水溶液的溫度為50至60℃。所述pH調節劑是磷酸鹽緩沖系統,緩沖系統的pH值與真皮層(7.35-7.45)相近。

在優選的實施方式中,步驟(b)中所述的注入的速度為2至10%體積/分鐘,優選4-8%體積/分鐘,最優選5%體積/分鐘。

在優選的實施方式中,步驟(b)中所述攪拌的速度為100至500轉/分鐘(rpm),優選200至400?rpm,最優選300rpm。

在優選的實施方式中,步驟(d)中所述超聲波粉碎或高壓均質的次數為1-6次,優選2-4次,最優選3次。

本發明再一方面提供本發明的脂質體凝膠制劑在制備治療增生性瘢痕的藥物中的用途。

本發明的脂質體凝膠制劑臨床應用時直接貼敷在瘢痕增生部位,尤其是手術、燒燙傷后、沒有或兼有炎癥的深度創傷部位。由于該丹皮酚透皮凝膠制劑應用人體生理相容性好的磷脂等材料包封藥物,有效改善丹皮酚水溶性差、穩定性差的問題。將VEGF抗體修飾脂質體表面,利用脂質體載體的促進滲透作用,將脂質微粒透過表皮進入真皮層,定向結合病變皮膚部位VEGF受體,同時釋放包封藥物,實現藥物在瘢痕增生部位的定位滯留。與報道的其他抗瘢痕增生藥物制劑或治療方案相比,復發率低,降低毒副作用發生率,并可應用于身體任何瘢痕增生的部位。

此外,本發明提供的用于治療增生性瘢痕的脂質體凝膠制劑的制備方法具有以下優點:1)制劑無有毒溶劑殘留,不含可能引起皮膚刺激性或其他不良反應的輔料;2)與市場上現售的抗瘢痕增生藥物相比,毒副作用小,病人順應性好,透皮速率理想,有效調節皮膚免疫細胞因子;3)制備技術可工業化實施,制成的脂質體凝膠粘度適宜,穩定性好,符合藥典要求。

附圖說明

圖1是本發明的一個實施方式中脂質體凝膠制劑形成過程中脂質體微粒的透射電鏡圖,從圖中可看出微粒大小均一,外緣呈圓形,形態規整。

圖2是本發明的一個實施方式中脂質體凝膠制劑形成過程中脂質體粒徑分布圖,可見平均粒徑為約120?nm,符合正態分布。

圖3是本發明的一個實施方式中丹皮酚脂質體凝膠制劑與常規丹皮酚凝膠的體外釋藥曲線,其中D代表本發明的脂質體凝膠制劑;·代表常規凝膠,可見本發明的脂質體凝膠制劑的釋藥曲線明顯優于常規的丹皮酚凝膠。

圖4是本發明的一個實施方式中丹皮酚脂質體凝膠制劑抑制人體血管內皮細胞(HVEC)的抑制情況示意圖,可見本發明的凝膠制劑對HVEC有明顯的抑制效果,并且在5至8?mg/mL的濃度時顯示出較好的效果。

具體實施方式

以下結合具體實施例以及測試例詳細描述本發明,應當理解的是,這些實施例僅是對本發明的原理的示例性闡釋,不應作為對本發明的限制。

現代醫學已證實,丹皮酚能抑制細胞內O2自由基產生,將皮膚中沉積色素還原褪色,具有良好的改善創面愈合作用。體外的實驗還表明,丹皮酚能降低人體血管內皮細胞中的VEGF水平,抑制微血管增殖。同時,伴隨瘢痕增生早期發生的炎癥同樣不可忽視,炎癥細胞釋放組織胺等成分,常引發皮膚紅腫、疼痛及表皮修復異常,甚至導致手術切除治療的失敗。丹皮酚能顯著抑制毛細血管通透性的提高,減少炎癥組織中PGE2的含量。因此,將丹皮酚應用于增生性瘢痕的藥物治療方案可同時發揮抑制VEGF水平及改善炎癥的作用。

本發明提供的脂質體凝膠制劑包括脂質體、凝膠材料和甘油等,該脂質體包封有丹皮酚并且在表面通過聚乙二醇結合有血管內皮生長因子抗體。在本發明的具體實施方式中,所述血管內皮生長因子抗體可為與血管內皮生長因子特異性結合的貝伐單抗(Avastin)。本領域技術人員可以預期到,可以選擇與血管內皮生長因子特異性結合的其他物質來結合到脂質體表面,以實現靶定作用。

在優選的實施方式中,本發明提供Avastin-PEG-DOPE作為制備本發明脂質體凝膠制劑的原料。當然,本領域技術人員可以預期,也可使用Avastin-PEG-DSPE作為制備本發明脂質體凝膠制劑的原料,它們的原理大致相同。

在制備本發明的脂質體凝膠制劑之前,需要合成Avastin-PEG-DOPE,其示例性合成工藝如下所示。

將32μmol?DOPE溶于氯仿中,配置成50mg/ml溶液,加入80μL三乙胺,加入PEG-(pNP)2氯仿液(1g→5ml),氬氣?;は率椅陸漣璺跤?。減壓蒸發氯仿,在NaCl溶液(0.15mol/L,鹽酸調節pH值至2.0)中水浴超聲得到pNP-PEG-DOPE膠束,用Sephadex柱分離純化,冷凍干燥,氯仿萃取pNP-PEG-DOPE,-80℃保存。合成pNP-PEG-DOPE反應如下所示。

??取適量pNP-PEG-DOPE溶解于pH值5.0~5.5緩沖液介質中,將Avastin加入,升高pH至8.0~8.5,室溫孵育反應物2h,使抗體充分與磷脂連接,同時水解未反應的pNP基團。含氨基的抗體Avastin?與磷脂連接如下所示。

實施例1:丹皮酚透皮凝膠制劑

配方:丹皮酚40mg,蛋黃卵磷脂400mg,乙醇8mL,膽固醇200mg,Avastin-PEG-DOPE?20mg,磷酸鹽緩沖液(pH?7.4)10mL,卡波姆934?3g,甘油?0.3g。

制備方法:將丹皮酚用乙醇溶解,加入蛋黃卵磷脂、膽固醇及Avastin-PEG-DOPE,50-60℃水浴加熱并攪拌使溶解,成澄明溶液。通過具有細孔徑的注射器針頭以液流方式緩慢注入到磷酸鹽緩沖液(pH?7.4)中,磁力攪拌,攪拌速度控制在300rpm,注入過程中通入N2去除大部分乙醇。所得液超聲波粉碎3次,每次1分鐘,頻率300Hz。將卡波姆934加入上述脂質體溶液中,待溶脹完全后,加入甘油,研磨均勻,分裝,涂于裱褙材料上,滅菌,即得。

實施例2:丹皮酚透皮凝膠制劑

配方:丹皮酚42mg,氫化大豆卵磷脂400mg,乙醚5mL,膽固醇200mg,Avastin-PEG-DOPE?20mg,磷酸鹽緩沖液(pH?7.4)10mL,卡波姆980?2.5g,甘油?0.3g。

制備方法:將丹皮酚用乙醚溶解,加入氫化大豆卵磷脂、膽固醇及Avastin-PEG-DOPE,使溶解,成澄明溶液。通過具有細孔徑的注射器針頭以液流方式緩慢注入到磷酸鹽緩沖液(pH?6.5)中,300rpm速度下磁力攪拌,形成乳白色液體后超聲波粉碎3次,每次1分鐘,頻率300Hz。將卡波姆980加入上述脂質體溶液中,待溶脹完全后,加入甘油,研磨均勻,分裝,涂于裱褙材料上,滅菌,即得。

實施例3:丹皮酚透皮凝膠制劑

配方:丹皮酚4g,氫化大豆卵磷脂40g,乙醇800mL,膽固醇20g,Avastin-PEG-DOPE?2g,磷酸鹽緩沖液(pH?7.4)1?L,泊洛沙姆188?2Kg,甘油?300g。

制備方法:將丹皮酚用乙醇溶解,加入氫化大豆卵磷脂、膽固醇及Avastin-PEG-DOPE,50-60℃水浴加熱并攪拌使溶解,成澄明溶液。通過具有細孔徑的微細管道以液流方式緩慢注入到磷酸鹽緩沖液(pH?7.4)中,磁力攪拌,攪拌速度控制在250rpm,注入過程中通入N2去除大部分乙醇。所得液在10bar條件下高壓乳勻3次,得脂質體溶液。將泊洛沙姆188加入上述脂質體溶液中,待溶脹完全后,加入甘油,研磨均勻,分裝,涂于裱褙材料上,滅菌,即得。

實施例4:丹皮酚透皮凝膠制劑

配方:丹皮酚4.1g,大豆卵磷脂20g,蛋黃卵磷脂25g,乙醇800mL,膽固醇20g,Avastin-PEG-DOPE?2g,磷酸鹽緩沖液(pH?7.4)1L,泊洛沙姆304??1.8Kg,甘油?300g。

制備方法:將丹皮酚用乙醇溶解,加入氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、膽固醇及Avastin-PEG-DOPE,50-60℃水浴加熱并攪拌,使溶解成澄明溶液。通過具有細孔徑的微細管道以液流方式緩慢注入到磷酸鹽緩沖液(pH?7.4)中,機械攪拌,攪拌速度控制在200rpm,同時通入N2去除大部分乙醇。所得液在9bar條件下高壓乳勻4次,得脂質體溶液。將泊洛沙姆304加入上述脂質體溶液中,待溶脹完全后,加入甘油,研磨均勻,分裝,涂于裱褙材料上,滅菌,即得。

測試例1:離體皮膚滲透動力學

1.1?離體皮膚制備???配置脫毛劑(5%Na2S溶液),將昆明種小鼠(18~22g)斷頸處死后,將背部皮膚脫毛,生理鹽水洗滌后剝離皮膚,除去皮下脂肪及不相干組織,洗凈后,浸泡于生理鹽水中冷凍儲藏,一周內用完。

體外透皮試驗?將離體皮膚平鋪在改良Franz擴散裝置的接收池上,固定,接收池保持(37±1)℃恒溫水浴。通過取樣管在接收室中注入接收介質6.5mL(含30%乙醇的pH?6.5PBS溶液)為接收液,磁力攪拌速度為400?r·min-1,使液面與皮膚內層接觸,將皮膚面積同樣大小的丹皮酚脂質體凝膠涂布于皮膚表面,自然干燥,于1、2、4、6、8、12、16、20、24h分別取樣0.5mL,以0.8μm微孔濾膜濾過,即時補加相同體積的接收介質,排除接收室中的氣泡,注入液相色譜儀,測定峰面積,求出相應的藥物濃度,按以下公式計算累積滲透量Q(μg·cm-2):

???????????????????????????????????????????

其中,ρn為第n個取樣點測的藥物濃度(μg·mL-1);V為取樣體積(mL);A為滲透面積(cm2)。將本發明的丹皮酚脂質體凝膠與常規丹皮酚凝膠進行累積滲透量的比較。

體外滲透曲線?以藥物透過量Q(μg·cm-2)為縱坐標,時間t(h)為橫坐標作圖,繪制丹皮酚的累積透過量-時間曲線,見圖3。在圖3中,D代表本發明的脂質體凝膠制劑;·代表常規凝膠,可見本發明的脂質體凝膠制劑的釋藥曲線明顯優于常規的丹皮酚凝膠。

測試例2:人體血管內皮細胞抑制試驗

2.1血管內皮細胞(HVEC)的分離培養

采集經瘢痕手術切除的皮膚組織,剪碎后加入5g/LⅠ型膠原酶和2g/L胰蛋白酶,置內消化6h,過濾洗滌,加入含微血管生長液、體積分數10%胎牛血清的M131培養液,放入5%?CO2培養箱,(37±0.5)?℃條件下培養,每2天換液1次,約1周細胞長滿培養液。以1.25g/L胰蛋白酶消化,再用CD105免疫磁珠純化血管內皮細胞,離心洗滌后再次加入上述M131培養液培養,收集上清液。培養液中細胞以磷酸鹽緩沖液沖洗2次,1.25g/L胰蛋白酶消化,離心后重新懸浮,常規按1:3比例進行傳代,實驗所用的是第3~5代細胞。

2.2HVEC生長抑制考察

取生長狀態良好并處于對數生長期的HVEC,用0.25g/L胰蛋白酶消化,并反復吹打制備成單細胞懸液。將細胞懸液的濃度調整為2×105/mL接種于96孔板,每孔體積100μL,設若干濃度(mg/mL)。然后將培養板移入CO2培養箱中,在(37±0.5)?℃,?5%?CO2及飽和濕度條件下培養24?h待細胞貼壁后加入丹皮酚脂質體凝膠稀釋液,常規培養24,48,72h后,于測試前4h每孔加入MTT溶液20μL,繼續孵育4h之后,移出培養基,每孔加入150μL的二甲基亞砜(DMSO),顯色半小時后在酶聯免疫吸附儀上測492?nm波長OD值。使用以下公式計算各孔的HVEC活性:

其中,OD含藥孔表示含藥孔的OD值,OD對照孔表示對照孔的OD值,結果如圖4所示。在圖4中,可見本發明的凝膠制劑對HVEC有明顯的抑制效果,并且在5至8?mg/mL的濃度時顯示出較好的效果。

本發明提供的脂質體凝膠制劑向皮膚部位給予血管內皮生長因子抗體,使其與瘢痕增生部位的VEGF受體特異性結合,阻止VEGF在瘢痕增生部位的表達,從而抑制微血管增殖。利用VEGF抗體修飾脂質體表面,利用脂質體載體的促進滲透作用,將脂質微粒透過表皮進入真皮層,定向結合VEGF受體,同時釋放包封藥物,實現藥物在瘢痕增生部位的定位滯留。通過透皮給藥,抗VEGF脂質體載體可將藥物丹皮酚定向輸送至瘢痕增生部位,增加透皮效率,VEGF抗體修飾脂質體可同時發揮著定位定向傳輸藥物及抑制血管增殖和炎癥反應的雙重作用。

應當理解的是,以上具體實施方式僅是對本發明原理的解釋性的闡述,本領域技術人員在閱讀之后能夠對本發明提供的裝置和方法進行適當的修改,應當認為這些修改也在本發明的范圍之內。

關 鍵 詞:
脂質體 凝膠 制劑 及其 制備 方法 用途
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
關于本文
本文標題:脂質體凝膠制劑及其制備方法和用途.pdf
鏈接地址://www.vmyqew.com.cn/p-6883434.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 www.vmyqew.com.cn網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開