• / 6
  • 下載費用:30 金幣  

维戈塞尔塔VS毕尔巴: 一種載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜的制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201510179727.5

申請日:

20150415

公開號:

CN104814943A

公開日:

20150805

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/70,A61K31/704,A61K47/36,A61P35/00,A61P35/02 主分類號: A61K9/70,A61K31/704,A61K47/36,A61P35/00,A61P35/02
申請人: 常州大學
發明人: 李正義,劉揚,孫小強,何浩明
地址: 213164 江蘇省常州市武進區滆湖路1號
優先權: CN201510179727A
專利代理機構: 代理人:
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201510179727.5

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明屬于生物醫藥領域,一種載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜的制備方法,步驟如下:(1)將交聯透明質酸鈉凝膠在去離子水中充分溶脹,然后進行冷凍干燥,得到蓬松的海綿狀固體,碾壓后制得交聯透明質酸鈉生物膜;(2)將鹽酸阿霉素加入到水中,充分攪拌至完全溶解,即得到鹽酸阿霉素水溶液;(3)上述鹽酸阿霉素水溶液加入至交聯透明質酸膜中,攪拌至交聯透明質酸充分溶脹,冷凍干燥后得到蓬松的海綿狀固體,碾壓后即制得不同載藥量的載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜。本發明的制備方法簡單易行,反應條件溫和;本發明所制備的載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜在體內的存留時間較長、細胞毒性低,具有良好的生物相容性和緩釋性能。

權利要求書

1.一種載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜的制備方法,其特征在于:包括如下步驟:(1)制備交聯透明質酸鈉生物膜將交聯透明質酸鈉凝膠在去離子水中充分溶脹,然后進行冷凍干燥,得到蓬松的海綿狀固體,碾壓后制得交聯透明質酸鈉生物膜;(2)鹽酸阿霉素水溶液的配制將鹽酸阿霉素加入到水中,充分攪拌至完全溶解,即得到鹽酸阿霉素水溶液;(3)制備載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜將步驟(2)中制備的鹽酸阿霉素水溶液加入至步驟(1)制備的交聯透明質酸膜中,攪拌至交聯透明質酸充分溶脹,冷凍干燥后得到蓬松的海綿狀固體,碾壓后即制得不同載藥量的載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜。2.根據權利要求1所述的載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜的制備方法,其特征在于:步驟(1)所述交聯透明質酸鈉凝膠中的交聯劑為BDDE。3.根據權利要求1所述的載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜的制備方法,其特征在于:所述的步驟(1)所述的溶脹時間為4~8h;所述的冷凍干燥條件為-40℃冷凍干燥12~24h。4.根據權利要求1所述的載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜的制備方法,其特征在于:步驟(2)中所述鹽酸阿霉素水溶液濃度為0.1~0.8mg/mL。5.根據權利要求1所述的載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜的制備方法,其特征在于:步驟(3)所述的溶脹時間為4~8h;所述的冷凍干燥條件為-40℃冷凍干燥12~24h。6.根據權利要求1所述的載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜的制備方法,其特征在于:步驟(3)中將鹽酸阿霉素水溶液分三次加入交聯透明質酸膜中,每次至鹽酸阿霉素水溶液被交聯透明質酸完全吸附后,再加入等量的鹽酸阿霉素水溶液。7.根據權利要求1所述的載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜的制備方法,其特征在于:所述步驟(3)中的鹽酸阿霉素與交聯透明質酸的質量分數比為1~8∶100。

說明書

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域,尤其是一種透明質酸復合膜的制備方法。

背景技術

阿霉素的抗瘤譜較廣,治療指數較高。臨床應用于急、慢性淋巴細胞白血病及實體性腫瘤白血病等的治療,是腫瘤化療方面最重要的藥物之一。目前,臨床上阿霉素的給藥方式主要是通過靜脈或動脈注射,而這會隨之帶來許多毒副作用如脫發、口腔潰瘍、食欲減退、惡心嘔吐、心臟毒性和骨髓抑制毒性等。其中早期心臟毒性表現為暫時性心電圖改變,多數可自行緩解,但晚期(慢性)心臟毒性,是不可逆的嚴重的心肌病變,嚴重者可致死,因此開發新型的具有靶向作用的阿霉素給藥方式具有重要的應用價值。

透明質酸因其獨特的分子結構、理化性質和生物相容性已廣泛應用于臨床醫學領域,如潤滑關節、調節血管壁的通透性、調節蛋白質、水電解質擴散及運轉、促進創傷愈合等。研究表明,許多腫瘤和癌細胞表面上存在大量透明質酸受體CD44和RHAMM,因此透明質酸可作為抗腫瘤藥物的靶向載體或形成藥物前體,應用于生物醫藥領域,可以提高藥物的利用率,降低藥物的毒性。目前,交聯透明質酸負載藥物主要采用物理包裹和化學鍵合兩種手段,但物理包裹形成的復合物由于交聯透明質酸的局部降解便可造成內部藥物分子的大量釋放,因而往往藥物釋放速度太快;而化學鍵合反應需要用到一些有毒的有機溶劑或高溫等苛刻的反應條件,且只能鍵合在交聯透明質酸的表面,在體內酶的作用下藥物釋放也比較快,藥效的持久性也不佳。

發明內容

本發明克服現有交聯透明質酸負載藥物技術中藥物釋放速度太快、使用有毒的有機溶劑和苛刻的反應條件的不足,提供一種簡便、綠色、緩釋性能持久的載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜的制備方法。

為解決上述技術問題,本發明所采用的技術方案如下:一種載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜的制備方法,包括如下步驟:

(1)制備交聯透明質酸鈉生物膜

將交聯透明質酸鈉凝膠在去離子水中充分溶脹,然后進行冷凍干燥,得到蓬松的海綿狀固體,碾壓后制得交聯透明質酸鈉生物膜;

(2)鹽酸阿霉素水溶液的配制

將鹽酸阿霉素加入到水中,充分攪拌至完全溶解,即得到鹽酸阿霉素水溶液;

(3)制備載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜

將步驟(2)中制備的鹽酸阿霉素水溶液加入至步驟(1)制備的交聯透明質酸膜中,攪拌至交聯透明質酸充分溶脹,冷凍干燥后得到蓬松的海綿狀固體,碾壓后即制得不同載藥量的載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜。

作為優選,步驟(1)所述交聯透明質酸鈉凝膠中的交聯劑為BDDE。

進一步地,所述的步驟(1)所述的溶脹時間為4~8h;所述的冷凍干燥條件為-40℃冷凍干燥12~24h。

作為優選,步驟(2)中所述鹽酸阿霉素水溶液濃度為0.04~0.8mg/mL。

進一步地,步驟(3)所述的溶脹時間為4~8h;所述的冷凍干燥條件為-40℃冷凍干燥12~24h。

作為優選,步驟(3)中將鹽酸阿霉素水溶液分三次加入交聯透明質酸膜中,每次至鹽酸阿霉素水溶液被交聯透明質酸完全吸附后,再加入等量的鹽酸阿霉素水溶液。

進一步地,所述的載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜中鹽酸阿霉素含量為1~8wt%。

本發明的顯著優點是:

(1)本發明的制備方法簡單易行,反應條件溫和。采用水為溶劑,基于交聯透明質酸良好的溶脹性能,在其吸收水分子膨脹過程中,水分子帶著水溶性藥物由膜表面的孔洞進入到膜內部的網狀結構中,得到結構更加穩定的載藥復合膜,須經過由外到內的交聯透明質酸的層層降解才能逐步釋放藥物,相比傳統的藥物負載方法制備的復合物具有更加持久的藥物緩釋性能。

(2)本發明所制備的載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜在體內的存留時間較長、細胞毒性低,具有良好的生物相容性和緩釋性能??捎糜謚型砥詘┲⒒頰呤質鹺籩苯猶接誆≡?,起到防粘連、降低毒副作用和高效治療的作用。

附圖說明

圖1為交聯透明質酸膜載藥前后的形貌對比(a)交聯透明質酸膜截面的SEM圖;(b)載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜截面的SEM圖;

圖2為不同載藥量的載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜的藥物釋放曲線;

圖3為加入透明質酸酶時載藥量為4%的載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜的藥物釋放曲線;

具體實施方式

實施例1

(1)參考專利CN?102731801?B方法制備交聯透明質酸鈉凝膠。

向交聯透明質酸鈉凝膠中加入3倍凝膠體積的去離子水,充分溶脹6個小時后,-40℃冷凍干燥12個小時后得到蓬松的海綿狀固體,碾壓后制得到交聯透明質酸膜,其截面的掃面電鏡圖如圖1中(a)所示;

(2)將2.5、5、10、20mg的鹽酸阿霉素分別溶于解25mL水中,充分攪拌至完全溶解,得到質量分數為0.1、0.2、0.4、0.8mg/mL鹽酸阿霉素水溶液;

(3)分別取3mL實施例2制備得到的不同濃度(0.1、0.2、0.4、0.8mg/mL)鹽酸阿霉素水溶液,分三次每次1mL加入至交聯透明質酸膜中,待交聯透明質酸膜充分吸附鹽酸阿霉素水溶液后,再加入1mL鹽酸阿霉素水溶液。磁力攪拌至交聯透明質酸充分溶脹6個小時,-40℃冷凍干燥12個小時后得到蓬松的海綿狀固體,碾壓后即制得載藥量為1wt%,2wt%,4wt%和8wt%的載鹽酸阿霉素交聯透明質酸膜,其截面的掃面電鏡圖如圖1中(b)所示。

實施例2

將30mg實施例1制備得到的不同載藥量的載藥交聯透明質酸復合膜置于透析袋中,用5mL?pH?7.4的磷酸鹽緩沖溶液稀釋,密閉透析袋后將其置于50mL?pH?7.4的磷酸鹽緩沖溶液中。將該藥物釋放系統置于37℃恒溫水浴中,磁力攪拌,間隔不同時間取樣3mL,同時補加等量的新鮮pH?7.4的磷酸鹽緩沖溶液。將所取樣液3mL用10mL容量瓶定容后用紫外分光光度計測定吸光度,推算出藥物累計釋放量(如圖2)。

結果表明,24小時后復合膜的藥物累積釋放量僅為15~40%,與傳統物理包裹方法制備的載藥交聯透明質酸的緩釋性能相比具有更好的持久性。

實施例3

將30mg實施例1制備得到的載藥量為4%的載藥交聯透明質酸復合膜置于透析袋中,用濃度為10U/mL的透明質酸酶溶液3.75mL和1.25mL?pH?7.4的磷酸鹽緩沖溶液稀釋,密閉透析袋后將其置于50mL?pH?7.4的磷酸鹽緩沖溶液稀釋中。將該藥物釋放系統置于37℃恒溫水浴中,磁力攪拌,間隔不同時間取樣3mL,同時補加等量的新鮮釋放介質。將所取樣液3mL用10mL容量瓶定容后用紫外分光光度計測定吸光度,推算出藥物累計釋放量(如圖3)。

結果表明,在加入透明質酸酶時,雖然隨著透明質酸的不斷降解復合膜的藥物累積釋放速率加快,但24小時后藥物累積釋放量僅為60%,即本發明所制備的載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜在生物體內的存留時間較長,與傳統物理包裹或化學鍵合方法制備的載藥交聯透明質酸的緩釋性能相比具有更好的持久性。

關 鍵 詞:
一種 鹽酸 阿霉素 交聯 透明 復合 制備 方法
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
關于本文
本文標題:一種載鹽酸阿霉素交聯透明質酸復合膜的制備方法.pdf
鏈接地址://www.vmyqew.com.cn/p-6883380.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 www.vmyqew.com.cn網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開