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西班牙维戈塞尔塔: 一種基于介孔二氧化硅的藥物載體及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201810689499.X

申請日:

20180628

公開號:

CN109169655A

公開日:

20190111

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A01N37/22,A01N43/16,A01N53/08,A01N47/38,A01N43/70,A01N51/00,A01N43/653,A01N43/40,A01N43/90,A01N41/06,A01N37/48,A01N47/40,A01P1/00,A01P3/00 主分類號: A01N37/22,A01N43/16,A01N53/08,A01N47/38,A01N43/70,A01N51/00,A01N43/653,A01N43/40,A01N43/90,A01N41/06,A01N37/48,A01N47/40,A01P1/00,A01P3/00
申請人: 國家納米科學中心
發明人: 吳雁,吳學民,孫慧玲,佟雨佳,王瀟瀟,鐘詩涵
地址: 100190 北京市海淀區中關村北一條11號
優先權: CN201810689499A
專利代理機構: 北京路浩知識產權代理有限公司 代理人: 王文君;陳征
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201810689499.X

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種基于介孔二氧化硅的藥物載體及其制備方法,所述藥物載體以氨基化的介孔二氧化硅為載體,所述載體表面吸附了帶負電荷的有機分子;其中,所述介孔二氧化硅的比表面積為30~50m2/g、粒徑為30~60nm、孔徑為8~15nm。本發明所述的藥物載體中,經過氨基修飾的介孔二氧化硅帶正電,與帶負電的有機分子進行復配,有效增加生物相容性、從而改善載藥體系的突釋現象,進而達到納米載體對靶的農藥智能釋放。

權利要求書

1.一種基于介孔二氧化硅的藥物載體,其特征在于,以氨基化的介孔二氧化硅為載體,所述載體表面吸附了帶負電荷的有機分子;所述介孔二氧化硅的比表面積為30~50m/g、粒徑為30~60nm、孔徑為8~15nm。2.根據權利要求1所述的藥物載體,其特征在于,所述有機分子的重均分子量為6000~15000Da;優選的,所述有機分子選自透明質酸、殼聚糖季銨鹽、淀粉,聚丙烯酸中的一種或多種。3.根據權利要求1或2所述的藥物載體,其特征在于,所述藥物載體負載的藥物為農藥;優選的,所述農藥選自咪鮮胺、阿維菌素、功夫菊酯、井岡霉素、異丙甲草胺、戊唑醇、苯醚甲環唑、撲草凈、氟磺胺草醚、三氟羧草醚、啶蟲脒、噻蟲嗪、烯啶蟲胺中的一種或多種。4.根據權利要求1~3任一項所述的藥物載體,其特征在于,所述介孔二氧化硅的氨基化具體采用如下方法制得:將十六烷基三甲基氯化銨充分溶于水中,調整pH值至10~11,將其置于80~110℃的溫度下,攪拌至均勻,再滴加加入正硅酸乙酯,反應10~20min后,加入3-氨丙基三乙氧基硅烷,在80~110℃的溫度下,反應18~22h,即得。5.根據權利要求4所述的藥物載體,其特征在于,所述以十六烷基三甲基氯化銨與正硅酸乙酯的摩爾比為1:3~5;和/或,所述以十六烷基三甲基氯化銨與3-氨丙基三乙氧基硅烷的摩爾比為1:3~5。6.根據權利要求4或5所述的藥物載體,其特征在于,所述方法還包括提純,所述提純具體為:將反應結束后的反應液離心處理取沉淀,將所述沉淀分散至有機溶劑中,加入酸進行酸洗,即得;優選的,所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇中一種或多種;和/或,所述酸選自濃鹽酸、濃硫酸、濃硝酸中一種或多種。7.一種基于介孔二氧化硅的藥物載體的制備方法,其特征在于,包括如下步驟:1)將十六烷基三甲基氯化銨充分溶于水中,調整pH值至10~11,將其置于80~110℃的溫度下,攪拌至均勻,再滴加加入正硅酸乙酯,反應10~20min后,加入3-氨丙基三乙氧基硅烷,在80~110℃的溫度下,反應18~22h,純化后即得氨基化的介孔二氧化硅粉末;2)將所述氨基化的介孔二氧化硅粉末充分分散在水中,再加入含有藥物的有機溶劑,混合后加入帶有負電荷的有機分子,以150~200rpm速率攪拌2~5小時,即得含有藥物的藥物載體。8.根據權利要求7所述的制備方法,其特征在于,所述氨基化的介孔二氧化硅粉末與所述藥物的質量比為4:2~3;優選的,所述含有藥物的有機溶劑中藥物的濃度為0.8~1.2.5mg/ml;進一步優選的,所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮中一種或多種。9.根據權利要求7或8所述的制備方法,其特征在于,所述氨基化的介孔二氧化硅粉末與所述有機分子的用量比為4.5~5.5:1;優選的,所述有機分子的重均分子量為6000~15000Da。10.根據權利要求7所述的制備方法,其特征在于,包括如下步驟:1)以十六烷基三甲基氯化銨:正硅酸乙酯:3-氨丙基三乙氧基硅烷為1:4:4計;將十六烷基三甲基氯化銨充分溶于水中,調整pH值至10~11,將其置于80~110℃的溫度下,攪拌至均勻,再滴加加入正硅酸乙酯,反應10~20min后,加入3-氨丙基三乙氧基硅烷,在80~110℃的溫度下,反應18~22h,將反應結束后的反應液離心處理取沉淀,將所述沉淀分散至有機溶劑中,加入酸進行酸洗,干燥,即得氨基化的介孔二氧化硅粉末;2)以氨基化的介孔二氧化硅粉末:藥物:透明質酸為5:20:1計;將所述氨基化的介孔二氧化硅粉末充分分散在水中,再加入含有藥物的有機溶劑,混合后加入透明質酸,以150~200rpm速率攪拌2~5小時,即得含有藥物的藥物載體;其中,所述含有藥物的有機溶劑中藥物的濃度為0.8~1.2mg/ml;優選的,所述透明質酸的重均分子量為6000~15000Da。

說明書

技術領域

本發明屬于納米藥物載體材料領域,具體涉及一種基于介孔二氧化硅材料的藥物載體及其制備方法。

背景技術

介孔二氧化硅(MSNs)具有高負載能力、優異的生物相容性、低生產成本以及易官能化改性,使其在載藥材料研究領域受到廣泛關注,但單純的介孔二氧化硅載藥體系突釋現象嚴重,限制了它的發展。

透明質酸(HA)具有較高的分子量和滯留大量水的能力,在細胞間隙和其他細胞外基質(膠原蛋白,彈性纖維)中透明質酸維持了一個敞開,濕潤和穩定的環境,充當潤滑劑和減震器的作用。同時,透明質酸是HA受體特異性的腫瘤靶向配體,如CD44,由于其良好的生物降解性,生物相容性和非免疫原性毒性,已被廣泛用于修飾傳遞載體。

發明內容

本發明的目的在于提供一種基于介孔二氧化硅的藥物載體,所示藥物載體以氨基化的介孔二氧化硅為載體,所述載體表面吸附了帶負電荷的有機分子;

所述介孔二氧化硅的比表面積為30~50m2/g、粒徑為30~60nm、孔徑為8~15nm;優選為比表面積為44~48m2/g、粒徑為40~50nm、孔徑為13~15nm。

本發明所述的藥物載體中,經過氨基修飾的介孔二氧化硅帶正電,與帶負電的有機分子進行復配,有效增加生物相容性、從而改善載藥體系的突釋現象,進而達到納米載體對靶的農藥智能釋放。且本發明采用特定結構的介孔二氧化硅,使其藥物的釋放更具有使藥物的釋放更加緩慢,從而提高藥物利用率,延長持效期。

其中,所述帶負電荷的有機分子的重均分子量為6000~15000Da;所述有機分子不限于透明質酸、殼聚糖季銨鹽、淀粉中的一種或多種;當采用重均分子量為10000Da的透明質酸時,其生物相容性的效果最優。具體體現在使藥物的釋放更加緩慢,提高藥物的利用率,并且減少對非靶標生物的毒害。

進一步的,所述藥物載體負載的藥物為農藥;

優選的,所述農藥選自咪鮮胺、阿維菌素、功夫菊酯、井岡霉素、異丙甲草胺、戊唑醇、苯醚甲環唑、撲草凈、氟磺胺草醚、三氟羧草醚、啶蟲脒、噻蟲嗪、烯啶蟲胺中的一種或多種。

進一步的,所述介孔二氧化硅的氨基化采用一鍋法進行制備,具體方法如下:

將十六烷基三甲基氯化銨充分溶于水中,整pH值至10~11,再將其置于80~110℃的溫度下,攪拌至均勻,再滴加加入正硅酸乙酯,反應10~20min后,加入3-氨丙基三乙氧基硅烷,在80~110℃的溫度下,反應18~22h,即得。

其中,調整pH值可采用常規的堿性物質進行調整,本發明優選采用三乙基胺。

優選地,所述以十六烷基三甲基氯化銨與正硅酸乙酯的摩爾比為1:3~5,優選為1:4;

優選地,所述以十六烷基三甲基氯化銨與3-氨丙基三乙氧基硅烷的摩爾比為1:3~5,優選為1:4。

本發明進一步提出的,所述十六烷基三甲基氯化銨可以替換為十六烷基三甲基溴化銨或十六烷基氫氧化銨;

進一步的,所述方法還包括提純,所述提純具體為:將反應結束后的反應液離心處理取沉淀,將所述沉淀分散至有機溶劑中,加入酸進行酸洗,即得;

優選的,所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇中一種或多種;

所述酸選自濃鹽酸、濃硫酸、濃硝酸中一種或多種。

所述酸洗具體為:將加入酸的溶液置于60~70℃的溫度下,回流反應20~28h;優選重復該步驟至少三次。

所述離心具體為:將酸洗后的溶液以10000~15000rpm的轉速,離心產物分散液25~35min。

然后去除上清液,沉淀采用水進行洗滌,冷凍干燥,即得。

本發明所采用的水為本領域通用的實驗或工業用水,例如去離子水。

本發明的又一目的在于,提供上述基于介孔二氧化硅的藥物載體的制備方法,具體包括如下步驟:

1)將十六烷基三甲基氯化銨充分溶于水中,整pH值至10~11,將其置于80~110℃的溫度下,攪拌至均勻,再滴加加入正硅酸乙酯,反應10~20min后,加入3-氨丙基三乙氧基硅烷,在80~110℃的溫度下,反應18~22h,純化后即得氨基化的介孔二氧化硅粉末;

2)將所述氨基化的介孔二氧化硅粉末充分分散在水中,再加入含有藥物的有機溶劑,混合后加入帶有負電荷的有機分子,以150~200rpm速率攪拌2~5小時,即得含有藥物的藥物載體。

進一步的,所述氨基化的介孔二氧化硅粉末與所述藥物的質量比為4:2~3;

優選的,所述含有藥物的有機溶劑中藥物的濃度為0.8~1.2mg/ml;優選為1mg/ml。

更優選的,所述有機溶劑選自甲醇、乙醇,丙酮中一種或多種。

進一步的,所述氨基化的介孔二氧化硅粉末與所述有機分子的用量重量比為4.5~5.5:1;優選為5:1。

優選的,所述有機分子的重均分子量為6000~15000Da。

本發明提供一種優化方案,所述制備方法包括如下步驟:

1)以十六烷基三甲基氯化銨:正硅酸乙酯:3-氨丙基三乙氧基硅烷為1:4:4計;將十六烷基三甲基氯化銨充分溶于水中,整pH值至10~11,將其置于80~110℃的溫度下,攪拌至均勻,再滴加加入正硅酸乙酯,反應10~20min后,加入3-氨丙基三乙氧基硅烷,在80~110℃的溫度下,反應18~22h,將反應結束后的反應液離心處理取沉淀,將所述沉淀分散至有機溶劑中,加入酸進行酸洗,干燥,即得氨基化的介孔二氧化硅粉末;

2)以氨基化的介孔二氧化硅粉末:藥物:透明質酸為5:20:1計;將所述氨基化的介孔二氧化硅粉末充分分散在水中,再加入含有藥物的有機溶劑,混合后加入透明質酸,以150~200rpm速率攪拌2~5小時,即得含有藥物的藥物載體;

其中,所述含有藥物的有機溶劑中藥物的濃度為0.8~1.2mg/ml;

優選的,所述透明質酸的重均分子量為6000~15000Da。

本發明所述的藥物載體能有效保證農藥穩定、持續、智能的釋放;且具有成本低廉、環境友好等特點。所述藥物載體可作為一種較為理想的納米緩控釋技術被廣泛研究。

本發明所述的藥物載體在藥物運輸上具有如下幾大優勢:

1、以改性的納米介孔二氧化硅材料為載體,將藥物吸附在孔道中,表面包裹一層親水高分子聚合物,可提高藥物在水中的溶解性。

2、載體對藥物起到?;ぷ饔?,減少環境環境因素的影響,提高藥物利用率。此外,載體載入藥物之后使得農藥在預期時間段內持續釋放,使得藥物在特定使用環境中維持一定濃度,延長持效期。

3、能提高藥物靶向性;

4、介孔二氧化硅作為載體制備農藥緩釋顆粒,生物可降解高分子聚合物在自然條件下可自行降解,對環境無毒,降低農藥在環境中的暴露劑量,提高生物相容性。

附圖說明

圖1為實施例1中步驟2)獲得的氨基化的介孔二氧化硅粉末、步驟3)獲得的含有藥物的藥物載體,以及對比例1制得的介孔二氧化硅的zeta電位對比圖;

圖2為實施例1中步驟2)獲得的氨基化的介孔二氧化硅粉末的透射電鏡圖;

圖3為實施例1中步驟3)獲得的含有藥物的藥物載體的透射電鏡圖;

圖4為實施例1中步驟2)獲得的氨基化的介孔二氧化硅粉末的掃描電鏡圖;

圖5為實施例1中步驟3)獲得的含有藥物的藥物載體的掃描電鏡圖;

具體實施方式

以下實施例用于說明本發明,但不用來限制本發明的范圍。

實施例1

本實施例提供一種基于介孔二氧化硅的藥物載體的制備方法,包括如下步驟:

1)將1.65g十六烷基三甲基氯化銨(CTAB)溶液去離子水中,超聲使其充分溶解,再加入76.5μL的三乙基胺(TEA),將其置于95℃的溫度下,持續攪拌至混合均勻(以180rpm速率,至少攪拌1h),再快速滴加加入4.95mL的正硅酸乙酯(TEOS),反應15min后,加入2.1mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES),在95℃的溫度下,反應20h;

2)將反應結束后的反應液以轉速11000rpm離心30min,去除上清液,取沉淀。將沉淀分散至甲醇中,加入9.6mL的濃鹽酸,在65℃的溫度下,回流反應24h;重復該酸洗步驟3次后,在以轉速11000rpm離心產物分散液30min,去除上清液,采用去離子水對沉淀進行洗滌,冷凍干燥,即得氨基化的介孔二氧化硅粉末(MSN-NH2);

3)將10mg所述氨基化的介孔二氧化硅粉末充分分散在5mL去離子水中,超聲分散至均勻,再加入5mL咪鮮胺甲醇溶液,攪拌反應3h;再加入1mg的透明質酸(HA),以180rpm速率攪拌2小時,離心去除上清液,采用去離子水對沉淀進行洗滌,即得含有藥物的藥物載體(MSN-HA);

其中,所述咪鮮胺甲醇溶液中,每1mL甲醇中添加1mg的咪鮮胺。

經檢測,所制得的藥物載體中介孔二氧化硅的比表面積為45.97m2/g、粒徑為40-50nm、孔徑為14nm。

實施例2

本實施例提供一種基于介孔二氧化硅的藥物載體的制備方法,包括如下步驟:

1)將0.5g十六烷基三甲基氯化銨(CTAB)溶液去離子水中,超聲使其充分溶解,再加入46μL的三乙基胺(TEA),將其置于95℃的溫度下,持續攪拌至混合均勻(以180rpm速率,至少攪拌1h),再快速滴加加入0.75mL的正硅酸乙酯(TEOS),反應30min后,加入0.75mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES),在95℃的溫度下,反應20h;

2)將反應結束后的反應液以轉速11000rpm離心30min,去除上清液,取沉淀。將沉淀分散至甲醇中,加入3mL的濃鹽酸,在65℃的溫度下,回流反應24h;重復該酸洗步驟3次后,在以轉速11000rpm離心產物分散液30min,去除上清液,采用去離子水對沉淀進行洗滌,冷凍干燥,即得氨基化的介孔二氧化硅粉末(MSN-NH2);

3)將5mg所述氨基化的介孔二氧化硅粉末充分分散在5mL去離子水中,超聲分散至均勻,再加入5mL咪鮮胺乙醇溶液,攪拌反應3h;再加入1mg的透明質酸(HA),以180rpm速率攪拌2小時,離心去除上清液,采用去離子水對沉淀進行洗滌,即得含有藥物的藥物載體(MSN-HA);

經檢測,所制得的藥物載體中介孔二氧化硅的比表面積為32.36m2/g、粒徑為30-50nm、孔徑為9nm。

實施例3

本實施例提供一種基于介孔二氧化硅的藥物載體的制備方法,包括如下步驟:

1)將1.45g十六烷基三甲基氯化銨(CTAB)溶液去離子水中,超聲使其充分溶解,再加入76.5μL的三乙基胺(TEA),將其置于95℃的溫度下,持續攪拌至混合均勻(以180rpm速率,至少攪拌1h),再快速滴加加入4.5mL的正硅酸乙酯(TEOS),反應15min后,加入2.1mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES),在95℃的溫度下,反應20h;

2)將反應結束后的反應液以轉速11000rpm離心30min,去除上清液,取沉淀。將沉淀分散至甲醇中,加入9.6mL的濃鹽酸,在65℃的溫度下,回流反應24h;重復該酸洗步驟3次后,在以轉速11000rpm離心產物分散液30min,去除上清液,采用去離子水對沉淀進行洗滌,冷凍干燥,即得氨基化的介孔二氧化硅粉末(MSN-NH2);

3)將10mg所述氨基化的介孔二氧化硅粉末充分分散在5mL去離子水中,超聲分散至均勻,再加入5mL咪鮮胺甲醇溶液,攪拌反應3h;再加入1mg的透明質酸(HA),以180rpm速率攪拌2小時,離心去除上清液,采用去離子水對沉淀進行洗滌,即得含有藥物的藥物載體(MSN-HA);

其中,所述咪鮮胺甲醇溶液中,每1mL甲醇中添加1mg的咪鮮胺。

經檢測,所制得的藥物載體中介孔二氧化硅的比表面積為24.67m2/g、粒徑為80-100nm、孔徑為11nm。

對比例1

本對比例提供一種介孔二氧化硅粉末的制備方法,包括如下步驟:

1)將1.65g十六烷基三甲基氯化銨(CTAB)溶液去離子水中,超聲使其充分溶解,再加入85.89mg的三乙基胺(TEA),將其置于95℃的溫度下,持續攪拌至混合均勻(以180rpm速率,至少攪拌1h),再快速滴加加入4.95mL的正硅酸乙酯(TEOS),在95℃的溫度下,反應20h;

2)將反應結束后的反應液以轉速11000rpm離心30min,去除上清液,取沉淀。將沉淀分散至甲醇中,加入9.6mL的濃鹽酸,在65℃的溫度下,回流反應24h;重復該酸洗步驟3次后,在以轉速11000rpm離心產物分散液30min,去除上清液,采用去離子水對沉淀進行洗滌,冷凍干燥,即得介孔二氧化硅粉末(MSN);

試驗例1

將實施例1中步驟2)獲得的氨基化的介孔二氧化硅粉末(MSN-NH2)、步驟3)獲得的含有藥物的藥物載體(MSN-HA),以及對比例1制得的介孔二氧化硅(MSN)進行對比。

1、如圖1所示,為三者的zeta電位圖;由圖可知,MSN表面帶負電,MSN-NH2表面是帶正電的,表明-NH2已成功修飾在MSN上,[email protected]表面又帶負電,表明在介孔二氧化硅表面帶正電的-NH2和帶負電的HA結合,使[email protected]帶負電。

2、圖2、圖4為MSN-NH2的透射電鏡圖和掃描電鏡圖;圖3、圖5為MSN-HA的透射電鏡圖和掃描電鏡圖;由圖可知,在包裹透明質酸前后,MSN-NH2的形貌是不同的,從而可以間接證明透明質酸成功包裹在MSN-NH2表面。

試驗例2

將實施例1~3獲得的含有藥物的藥物載體,進行緩慢釋放效果對比試驗。以20%乙腈水溶液作為釋放介質,將三個藥物載體放入,觀察咪鮮胺的釋放情況;

前12h釋放速率稍快,主要是由于硅球的表面或嵌在表面的藥物溢出造成,12h后實施例1~3所獲得的含有藥物的藥物載體對咪鮮胺的釋放均呈現出緩慢持續釋放的行為。

其中,實施例1獲得的含有藥物的藥物載體釋放的速度最為緩慢;在132h后藥物釋放42.6%,在第458h左右藥物釋放完成;

實施例2獲得的含有藥物的藥物載體在132h后藥物釋放46.1%,在第433h左右藥物釋放完成。

實施例3獲得的含有藥物的藥物載體在132h后藥物釋放58.8%,在第314h左右藥物釋放完成。

雖然,上文中已經用一般性說明、具體實施方式及試驗,對本發明作了詳盡的描述,但在本發明基礎上,可以對之作一些修改或改進,這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此,在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進,均屬于本發明要求?;さ姆段?。

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一種 基于 二氧化硅 藥物 載體 及其 制備 方法
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