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维戈塞尔塔vs赫罗纳: 含有CDC7抑制劑和抗癌藥的治療組合物.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201080052245.9

申請日:

20101117

公開號:

CN102753176A

公開日:

20121024

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/506,A61P35/00 主分類號: A61K31/506,A61P35/00
申請人: 內爾維阿諾醫學科學有限公司
發明人: D·巴里納利,A·希亞沃雷拉,E·派森蒂,A·蒙塔尼奧利
地址: 意大利米蘭
優先權: 09176370.6
專利代理機構: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 代理人: 李華英
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201080052245.9

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供一種治療組合物,其包含(a)如本說明書所述的式(I)化合物以及(b)選自于由烷化劑或類烷化劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、生長因子抑制劑或生長因子受體抑制劑、抗有絲分裂劑、蛋白酶體抑制劑、抗細胞凋亡蛋白抑制劑以及針對細胞表面蛋白的抗體所組成的組群的一種或多種抗癌藥,其中該活性成分于各種情況下以游離形式或者其藥學可接受鹽或任意水合物形式存在。

權利要求書

1.一種治療組合物,其包含(a)式(I)化合物:和(b)選自于由烷化劑或類烷化劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、生長因子抑制劑或生長因子受體抑制劑、抗有絲分裂劑、蛋白酶體抑制劑、抗細胞凋亡蛋白抑制劑以及針對細胞表面蛋白的抗體所組成的組群的一種或多種抗癌藥,其中該活性成分于各種情況下以游離形式或者其藥學可接受鹽或任意水合物形式存在。2.根據權利要求1所述的組合物,其中烷化劑或者類烷化劑為鉑衍生物。3.根據權利要求2所述的組合物,其中鉑衍生物為順鉑。4.根據權利要求1所述的組合物,其中烷化劑或者類烷化劑為達卡巴嗪。5.根據權利要求1所述的組合物,其中抗代謝劑選自于由5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、培美曲塞、甲氨蝶呤和依達曲沙組成的組群。6.根據權利要求5所述的組合物,其中抗代謝劑為吉西他濱。7.根據權利要求1所述的組合物,其中拓撲異構酶I抑制劑選自由托泊替康、伊立替康、SN-38和9-硝基喜樹堿組成的組群。8.根據權利要求7所述的組合物,其中拓撲異構酶I抑制劑為伊立替康或者SN-38。9.根據權利要求1所述的組合物,其中拓撲異構酶II抑制劑選自于由蒽環類、鬼臼毒素類、蒽醌類和吖啶類組成的組群。10.根據權利要求9所述的組合物,其中拓撲異構酶II抑制劑為依托泊苷。11.根據權利要求1所述的組合物,其中生長因子抑制劑或者生長因子受體抑制劑選自由抗體和低分子量化合物組成的組群。12.根據權利要求11所述的組合物,其中抗體為貝伐珠單抗。13.根據權利要求11所述的組合物,其中低分子量化合物為埃羅替尼。14.根據權利要求1所述的組合物,其中抗有絲分裂劑選自于由紫杉醇和多西他賽組成的組群。15.根據權利要求1所述的組合物,其中蛋白酶體抑制劑為硼替佐米。16.根據權利要求1所述的組合物,其中抗細胞凋亡蛋白質抑制劑為納維托克斯(ABT-263)。17.根據權利要求1至16任一項所述的組合物,其為用于同時、分開或循序使用的一種組合制劑。18.根據權利要求1至16任一項所述的組合物,其用于治療或者延緩增殖疾病進展的方法,其中,所述方法包括將該治療組合物同時、循序或者分開給予有需要的個體。19.一種藥物組合物,其包含根據權利要求1至16任一項所述的組合物,該組合物與藥學上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑混合。20.一種如權利要求1所定義的式(I)化合物在制備用于治療增殖疾病的藥物中的用途,其中,該治療包括將如上定義的式(I)化合物及選自于由烷化劑或類烷化劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、生長因子抑制劑或生長因子受體抑制劑、抗有絲分裂劑、蛋白酶體抑制劑、抗細胞凋亡蛋白抑制劑以及針對細胞表面蛋白的抗體組成的組群的一種或多種抗癌藥同時、循序或分開給予個體。21.一種如權利要求1所定義的式(I)化合物和選自于由烷化劑或類烷化劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、生長因子抑制劑或生長因子受體抑制劑、抗有絲分裂劑、蛋白酶體抑制劑、抗細胞凋亡蛋白抑制劑以及針對細胞表面蛋白的抗體組成的組群的一種或多種抗癌藥在制備用于治療增殖疾病的藥物中的用途。22.一種用于在有需要的哺乳動物,包括人類中減輕因使用抗癌藥的抗癌療法所引發的副作用的方法,該方法包括對該哺乳動物施用產生協同抗癌療效的有效量的一種組合制劑,該組合制劑包含根據權利要求1所述的式(I)化合物和選自于由烷化劑或類烷化劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、生長因子抑制劑或生長因子受體抑制劑、抗有絲分裂劑、蛋白酶體抑制劑、抗細胞凋亡蛋白抑制劑以及針對細胞表面蛋白的抗體組成的組群的一種或多種抗癌藥。23.一種商業包裝,包含在一個適當的容器裝置內的(a)如上定義的式(I)化合物,和(b)一種或多種抗癌藥,連同用于活性成分同時、分開或者循序使用的說明書,所述抗癌藥選自于由烷化劑或類烷化劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、生長因子抑制劑或生長因子受體抑制劑、抗有絲分裂劑、蛋白酶體抑制劑、抗細胞凋亡蛋白抑制劑以及針對細胞表面蛋白的抗體組成的組群,其中該活性成分于各種情況下以游離形式或者其藥學可接受鹽或者任意水合物形式存在。

說明書

技術領域

本發明大致上涉及癌癥治療領域,更具體而言,本發明提供一種具有協同性或加成性抗癌功效的抗癌組合物,其包含Cdc7抑制劑和選自于由烷化劑或類烷化劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、生長因子抑制劑或生長因子受體抑制劑、抗有絲分裂劑、蛋白酶體抑制劑、抗細胞凋亡蛋白抑制劑以及針對細胞表面蛋白的抗體所組成的組群的一種或多種抗癌藥。

背景技術

Cdc7為一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,它經由磷酸化MCM?DNA解螺旋酶復合物(Mcm2-7)一個或多個亞單元而促進DNA復制起點的觸發,由此導致復制起點的雙鏈DNA展開。類似于細胞周期蛋白依賴性激酶,Cdc7活性需要兩個調節亞單元Dbf4和Drf1/Dbf4B中任一個的結合。Cdc7、Dbf4和Drf1/Dbf4B在S期期間的周期性蓄積被認為是細胞周期期間調節Cdc7活性的主要機制。

通過RNA干擾使Cdc7耗盡造成癌細胞以p53非相關方式進入細胞凋亡,并且同時正常細胞單純停止細胞周期的進展。此外,Cdc7為復制檢查點蛋白質ATR和Chk2的下游靶點,因此不僅為主要細胞周期調節因子,同時對于響應DNA損傷時對于基因組的完整性也相當重要。結果,在拓撲異構酶抑制劑或者嵌入劑存在下,Cdc7的耗盡增加細胞死亡。

蛋白質表達的改變涉及引發與積極表現型有密切關系的DNA復制,因此是多種惡性疾病臨床結果的有力標記。在多種癌細胞系和原發性癌諸如乳癌、肺癌、卵巢癌及黑色素瘤中,與的正常組織相比,Cdc7水平增加并且與不良預后有關系。此外,體細胞CDC7突變已經通過人類癌全面性激酶體篩檢而在結腸直腸癌和胃癌中被識別。DBF4也被視為同預后相關的表皮黑色素瘤進展的新的決定因子,同時也發現其在某些癌細胞系和原發性癌諸如結腸癌、肺癌和卵巢癌中存在擴增。

這些發現提示Cdc7/Dbf4蛋白質的量或者活性的變更可能出現于癌發生期間并且對細胞存活具有嚴重影響。

靶向于DNA復制延長的藥物被廣泛用于化學治療,例如,吉西他濱、5-氟尿嘧啶和羥基脲的活性代謝物、拓撲異構酶抑制劑、或者DNA嵌入劑。阻斷復制叉經常導致DNA分子斷裂,和導致ATR/ATM依賴性S-期檢查點路徑的活化,該路徑感測損傷和介導對藥物治療的細胞反應。相反地,Cdc7抑制阻礙復制起點活化,但不會觸發DNA損傷反應的持續活化和細胞周期阻斷而是誘導細胞凋亡。

某些雜戊環類已經驗證為強力Cdc7抑制劑并且因此用于治療增殖疾病,特別是癌癥。這些化合物中的一種目前正在開發作為抗癌藥。

持續需要有抗癌藥以使治療性處理最優化。本發明通過提供Cdc7抑制劑和特別適合用于增殖疾病尤其是癌癥治療的已知藥物藥劑的新穎組合來滿足此項需求。更具體而言,本發明的組合物特別適用作抗癌藥的治療,并且就毒性和副作用而言,沒有與當前可得抗癌藥物相關的缺點。

發明內容

在第一個方面,本發明提供一種治療組合物(或組合產品),其包含(a)式(I)化合物:

和(b)選自于由烷化劑或類烷化劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、生長因子抑制劑或生長因子受體抑制劑、抗有絲分裂劑、蛋白酶體抑制劑、抗細胞凋亡蛋白抑制劑以及針對細胞表面蛋白的抗體所組成的組群的一種或多種抗癌藥,其中該活性成分于各種情況下以游離形式或者其藥學可接受鹽或任意水合物形式存在。

本發明也提供上述組合物同時、分開或者循序使用的組合制劑。

在另一個方面,本發明涉及根據本發明所述組合物用于治療,或者延緩增殖疾病進展的方法,其中所述方法包括將該治療組合物同時、循序或者分開給予有需要的個體。

在又另一個方面,本發明提供一種藥物組合物,其包含根據本發明所述的組合物,該組合物與藥學上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑混合。

又一方面涉及如上定義的式(I)化合物用于制備治療增殖疾病的藥物的用途,其中該治療包括將如上定義的式(I)化合物及選自于由烷化劑或類烷化劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、生長因子抑制劑或生長因子受體抑制劑、抗有絲分裂劑、蛋白酶體抑制劑、抗細胞凋亡蛋白抑制劑以及針對細胞表面蛋白的抗體所組成的組群的一種或多種抗癌藥同時、循序或分開給予個體。

另一方面涉及一種如上定義的式(I)化合物和選自于由烷化劑或類烷化劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、生長因子抑制劑或生長因子受體抑制劑、抗有絲分裂劑、蛋白酶體抑制劑、抗細胞凋亡蛋白抑制劑以及針對細胞表面蛋白的抗體所組成的組群的一種或多種抗癌藥用于制備治療增殖疾病的藥物的用途。

式(I)化合物的化學名為5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。該化合物的制備被描述在WO2007110344(Nerviano?Medical?Sciences?S.r.l.)中;特別地,可根據WO2007110344實施例19步驟3的合成程序而將該化合物制備成游離堿形式。另一種制備方法描述在共同審查的國際專利申請號PCT/EP2009/055262中,其是由本案申請人于2009年4月30日提交的。

式(I)化合物的藥學可接受鹽包括下列與無機酸或者有機酸所生成的酸加成鹽,例如,硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、扁桃酸、甲烷磺酸、羥乙磺酸和水楊酸等。

根據本發明優選實施方式,烷化劑或類烷化劑選自于由氮芥類(甲氮芥、環磷酰胺、異環磷酰胺、美法侖和苯丁酸氮芥)、氮丙啶類(塞替派)、亞硝基脲類(卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀)、三氮烯類(達卡巴嗪和替莫唑胺)和鉑衍生物(順鉑、奧沙利鉑、卡鉑和沙鉑)所組成的組群。順鉑例如可以以例如注冊商標CDDP的市售劑型施用。替莫唑胺例如可以以例如注冊商標TEMODAR的市售劑型施用。達卡巴嗪例如可以以例如注冊商標DTIC的市售劑型施用。

根據本發明的更優選實施方案,烷化劑或者類烷化劑為順鉑。

抗代謝劑包括但不限于5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、培美曲塞、甲氨蝶呤、氟達拉濱和依達曲沙??ㄅ嗨趵緲梢砸宰⒉嶸癱闤ELODA的市售劑型施用。吉西他濱例如可以以注冊商標GEMZAR的市售劑型施用。培美曲塞例如可以以注冊商標ALIMTA的市售劑型施用。氟達拉濱例如可以以注冊商標FLUDARA的市售劑型施用。

拓撲異構酶I抑制劑包括但不限于托泊替康、伊立替康(CPT-11)、SN-38和9-硝基喜樹堿。伊立替康例如可以以注冊商標CAMPTOSAR的市售劑型施用。托泊替康例如可以以注冊商標HYCAMTIN的市售劑型施用。

拓撲異構酶II抑制劑包括但不限于蒽環類(多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、奈莫柔比星和伊達比星)、鬼臼毒素類(依托泊苷和替尼泊苷)、蒽醌類(米托蒽醌和絡索蒽酮)和吖啶類(放線菌素D、博來霉素和絲裂霉素)。依托泊苷例如可以以注冊商標EPOSIN的市售劑型施用。

生長因子抑制劑或者生長因子受體抑制劑可為抗體或低分子量化合物。前者包括但不限于貝伐珠單抗和西妥昔單抗;后者包括但不限于,埃羅替尼和吉非替尼。貝伐珠單抗例如可以以例如,注冊商標AVASTIN的市售劑型施用。西妥昔單抗例如可以以注冊商標ERBITUX的市售劑型施用。埃羅替尼例如可以以注冊商標TARCEVA的市售劑型施用。吉非替尼例如可以以注冊商標IRESSA的市售劑型施用。

抗有絲分裂劑包括但不限于,紫杉烷類(紫杉醇和多西他賽)。紫杉醇例如可以以注冊商標TAXOL的市售劑型施用。

蛋白酶體抑制劑包括但不限于,硼替佐米。硼替佐米例如可以以注冊商標VELCADE的市售劑型施用。

抗細胞凋亡蛋白質抑制劑包括但不限于Bcl-2抑制劑納維托克斯(Navitoclax)(ABT-263)。

針對細胞表面蛋白的抗體包括但不限于,抗CD20單克隆抗體諸如利妥昔單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗和奧法木單抗。利妥昔單抗例如可以以注冊商標RITUXAN的市售劑型施用。

本發明中組合物的活性成分各自的量為可產生協同抗癌療效的有效量。

本發明也提供用于在有需要的哺乳動物包括人類中減輕因使用抗癌藥的抗癌療法所引發的副作用的方法,該方法包括對該哺乳動物施用一種組合制劑,該組合制劑包含如上定義的式(I)化合物和選自于由烷化劑或類烷化劑(alkylating-like?agent)、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、生長因子抑制劑或生長因子受體抑制劑、抗有絲分裂劑、蛋白酶體抑制劑所組成的組群的一種或多種抗癌藥,它們的量是以可產生協同抗癌療效的有效量。

本文使用的術語“協同抗癌療效”表示經由對哺乳動物包括人類施用有效量的如上定義的式(I)化合物和烷化劑或類烷化劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、生長因子抑制劑或生長因子受體抑制劑、抗有絲分裂劑或蛋白酶體抑制劑的組合物而抑制癌的生長,優選癌完全退化。

本文使用的術語“組合制劑”在一定意義上特別定義為“組件的試劑盒”,如上定義的組合組分(a)和(b)可以獨立地給藥,或者使用具有區別量的組合組分(a)和(b)的不同固定組合,即同時或在不同時間點。然后可以例如同時或時間交錯地施用組件的試劑盒的各組件,也就是說在不同時間點并以相同或不同的時間間隔來施用組件的試劑盒的任意組件。非常優選地,選擇時間間隔,以使聯合使用各組件的對于所治療疾病的效果大于僅使用組合組分(a)和(b)的任一種所得到的效果。在該組合制劑中,所施用的組合組分(a)與組合組分(b)的總量的比可以不同,例如為了滿足所要治療的患者亞群的需要或單個患者的需要,不同的需要可以取決于患者的具體疾病、年齡、性別、體重等。優選地,具有至少一種有益效果,例如共同增強組合組分(a)和(b)的效果,特別是協同效果,例如,大于加和效果,其他的有益效果,減小副作用,或者在組合組分(a)和(b)的一種或兩種的非有效劑量下得到聯合治療的效果,特別優選是組合組分(a)和(b)的強協同作用。

本文使用的術語“施用”或者“給藥”是指胃腸外和/或口服施用?!拔賦ν狻筆侵婦猜瞿?、皮下或肌內施用。

在本發明的方法中,對于施用式(I)的化合物,一般使用的治療過程是利用游離堿1mg/m2-0.5g/m2的范圍。更優選地,所使用的過程治療是利用游離堿約20mg/m2/天-約200mg/m2/天。典型的治療方案包括下列的施用方案:每日施用,至多連續21天;每日施用連續7天,接著為一周休息期共計14天周期(兩周周期);每日施用連續14天,接著為一周的休息期(三周周期);在第1-7和15-21天每日施用的四周周期。

式(I)的化合物可以以各種劑型施用,例如口服時以片劑、膠囊、糖或膜包衣片、液體溶液或混懸劑的形式;直腸時以栓劑的形式;胃腸外時,例如肌內,或通過靜脈和/或膜內和/或脊椎內注射或輸注。

在本發明的方法中,對于施用烷化劑,優選替莫唑胺,一般使用的治療過程是每日15mg/m2-300mg/m2。更優選地,一般使用的治療過程是每日約50mg/m2-150mg/m2,至多連續42天。

對于施用鉑衍生物,優選順鉑,通常使用的治療過程是每2-4周10mg/m2/日至100mg/m2/日。更優選地,通常使用的治療過程是每3-4周的第一天一次施用約50mg/m2至100mg/m2。

對于施用鉑衍生物,優選卡鉑,一般使用的治療過程取決于全身暴露(表示為AUC值)、患者的腎功能和施用方案。一般采用目標為經過2-4周時間表中AUC為4-6mg/mL/min的方案。更優選地,使用目標為經過4周時間表AUC為5mg/mL/min的方案。

對于施用抗代謝劑,優選吉西他濱或培美曲塞,一般使用的治療過程是每周施用200mg/m2-2000mg/m2。更優選地,一般使用的治療過程是在21周期的第1和8天,或者在28日周期的第1、8和15天(吉西他濱)或在21日周期的第1天(培美曲塞)的約500mg/m2-1250mg/m2。

對于施用抗代謝劑,優選氟達拉濱,一般使用的治療過程是每天施用15mg/m2至40mg/m2。更優選地,一般使用的治療過程是28天周期的第1到5天的約25mg/m2。

對于施用拓撲異構酶I抑制劑,優選伊立替康,一般使用的治療過程是42天周期的第1、8、15、22天或者42天周期的第1、15、29天或者21天周期的第1天給藥35mg/m2至350mg/m2。更優選地,一般使用的治療過程是42天周期的第1、8、15、22和29天給藥125mg/m2。

對于施用拓撲異構酶II抑制劑,優選依托泊苷,一般使用的治療過程是21天或者28天周期經過3到5天或者21或28天周期的第1、3、5天每天給藥10mg/m2至200mg/m2,優選每天35至100mg/m2。這些劑量預期經靜脈(IV)給藥;在口服給藥情況下劑量加倍。

對于施用生長因子受體抑制劑,優選埃羅替尼,一般使用的治療過程是從10至1000mg每天。更優選地,一般使用的治療過程是100-150mg每天。

對于施用生長因子受體抑制劑,優選貝伐珠單抗,一般使用的治療過程是14天周期或21天周期的第一天給藥從0.1mg/m2到100mg/m2。更優選地,一般使用的治療過程是14天周期或21天周期的第一天給藥1至20mg/m2。

對于施用抗有絲分裂劑,優選紫杉醇,一般使用的治療過程是14天周期或21天周期的第一天給藥從50mg/m2到175mg/m2或者每周給藥30mg/m2。更優選地,一般使用的治療過程是21天周期的第一天給藥175mg/m2。

對于施用蛋白酶體抑制劑,優選硼替佐米,一般使用的治療過程是每三周0.1mg/m2到30mg/m2。

對于施用抗細胞凋亡蛋白質抑制劑,優選納維托克斯(ABT-263),使用的治療過程不具有精確標準,而取決于欲治療的疾病以及病人情況以及其它因素。

對于施用針對細胞表面蛋白的抗體,優選利妥昔單抗,一般使用的治療過程是每周給藥從50mg/m2到1000mg/m2。更優選地,一般使用的治療過程是7天周期中的第1天給藥從約250到500mg/m2,更優選375mg/m2。

本發明的抗癌治療特別適合治療任何形式的癌癥,其包括但不限于:癌例如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌包括小細胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌包括鱗狀細胞癌;淋巴系的造血系統癌(hematopoietic?tumor),包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和伯吉特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤;骨髓系的造血系統癌,包括急性和慢性髓細胞性白血病、骨髓增生異常綜合征和促髓細胞性白血??;間質細胞來源的癌,包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤;間皮瘤;中樞和外周神經系統的癌,包括星形細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤和神經鞘瘤;其他癌,包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病、角質脂肪性纖維瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西氏肉瘤。

如上所述,本發明的組合的效果顯著增強,但同時毒性并沒有相應增強?;瘓浠八?,本發明的聯合治療增強了本發明組合的組分(a)和/或組分(b)的抗癌效果,因此得到了最有效和毒性更小的癌治療方法。

根據本發明所述的藥物組合物可以用于抗癌治療。

本發明還提供一種商業包裝,其在適當的容器裝置中包含(a)如上述定義的式(I)化合物和(b)一種或多種抗癌藥以及用于同時、分開或連續使用(a)和(b)的說明書,所述抗癌藥選自于由烷化劑或類烷化劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、生長因子抑制劑或生長因子受體抑制劑、抗有絲分裂劑和蛋白酶體抑制劑所組成組群,其中該活性成分于各種情況下以游離形式或者藥學可接受鹽形式或其任意水合物形式存在。

在根據本發明所述的包裝中,組分(a)和(b)的每一個存在于單個容器裝置中或在不同的容器裝置中。

本發明的另一個實施方案是一種商業包裝,其包含如上所述的藥物組合物或產品。

由于cdc7蛋白在調節細胞增殖中的關鍵作用,本發明的組合也可以用于治療各種細胞增殖性疾病,例如,良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經纖維瘤、牛皮癬、與動脈粥樣硬化有關的血管平滑細胞增殖、肺纖維化、關節炎、腎小球腎炎及手術后狹窄和再狹窄。

本發明的組合作為凋亡的調節劑,也可以用于治療癌癥、病毒感染、在感染HIV的個體中防止AIDS發展、自身免疫性疾病和神經變性疾病。

例如,通過下列的體外和體內試驗顯示了本發明的組合的活性,這些試驗用于解釋,而非限制本發明。

實施例

材料和方法.指數生長的人乳腺癌(Mcf-7)、人卵巢癌(A-2780)、人多發性骨髓瘤(L-363)、人結直腸癌(HCT-116)和人黑色素瘤(A-375)細胞系經接種和在濕化的5%CO2環境下于37℃孵育。藥物添加至實驗培養物,孵育是在于暗處于37℃進行72小時。在接種后24小時開始將標量劑量的式(I)化合物和抗癌藥添加至培養基。在使用前即刻制備藥物溶液。處理結束時,使用Envision(PerkinElmer)讀取器利用胞內三磷酸腺苷監視系統(CellTiterGlo-Promega)測定細胞的增殖。抑制活性使用Assay?Explorer(MDL)程序評估并且比較經過處理的組的數據相對于對照組的數據。抑制50%細胞生長劑量是使用S形的內插曲線計算得到的。使用用于多重藥物功效分析的專屬電腦程序計算組合指標(C.I.),該程序基于用于非互相排斥藥物的Chou-Talalay方程式(Adv?Enzyme?Regul?1984;22:27-55),此處C.I.<1表明大于加成功效:C.I.:>3強力拮抗性;1.3-3拮抗性;1.2-0.8加成性;0.8-0.3協同性;<0.3強力協同性。

實施例1.與吉西他濱組合的體外細胞毒活性

表1表示使用作為單一藥劑以及組合物的藥物用于Mcf-7人乳腺癌細胞系而得到的結果。

表1:體外與吉西他濱的組合

結果顯示對于人類癌細胞,式(I)化合物可以有效地同抗代謝劑吉西他濱組合產生協同性或者強力協同效果。

實施例2:與順鉑組合的體外細胞毒活性

表2表示使用作為單一藥劑以及組合物的藥物用于Mcf-7細胞系而得到的結果。

表2:體外與順鉑的組合

結果顯示對于人類癌細胞,式(I)化合物可以有效地聯合含鉑化合物順鉑,產生協同性或者強力協同效果。

實施例3.與順鉑組合的體外細胞毒活性

表3表示使用作為單一藥劑以及組合物的藥物用于A2780人卵巢癌細胞系而獲得的結果。

表3:體外與順鉑的組合

結果顯示對于人類癌細胞,式(I)化合物可以有效地聯合含鉑化合物順鉑,也在這一細胞系中產生協同效果。

實施例4.體外與SN-38組合的細胞毒活性

SN38是伊立替康的活性代謝物,是伊立替康通過水解獲得的。表4表示使用作為單一藥劑以及組合物的藥物用于Mcf-7細胞系而獲得的結果。

表4:體外與SN-38的組合

結果顯示對于人類癌細胞,式(I)化合物可以有效地聯合拓撲異構酶I抑制劑SN-38,產生強力協同效果。

實施例5:與依托泊苷組合的體外細胞毒活性

表5表示使用作為單一藥劑以及組合物的藥物用于Mcf-7細胞系而獲得的結果。

表5:體外與依托泊苷的組合

結果顯示對于人類癌細胞,式(I)化合物可以有效地聯合依托泊苷,產生協同效果。

實施例6:體外與紫杉醇組合的細胞毒活性

表6表示使用作為單一藥劑以及組合物的藥物用于Mcf-7細胞系而獲得的結果。

表6:體外與紫杉醇的組合

結果顯示對于人類癌細胞,式(I)化合物可以有效地聯合化合物紫杉醇,產生協同效果。

實施例7:體外與埃羅替尼組合的細胞毒活性

表7表示使用作為單一藥劑以及組合物的藥物用于Mcf-7細胞系而獲得的結果。

表7:體外與埃羅替尼的組合

結果顯示對于人類癌細胞,式(I)化合物可以有效地聯合埃羅替尼,產生協同效果。

實施例8:體外與硼替佐米組合的細胞毒活性

表8表示使用作為單一藥劑以及組合物的藥物用于Mcf-7細胞系而獲得的結果。

表8:體外與硼替佐米的組合

結果顯示對于人類癌細胞,式(I)化合物可以有效地聯合硼替佐米,產生協同性或者強力協同效果。

實施例9.體外與硼替佐米組合的細胞毒活性

表9表示使用作為單一藥劑以及組合物的藥物用于HCT116人結腸癌細胞系的結果。

表9:體外與硼替佐米的組合

結果顯示對于人類癌細胞,式(I)化合物可以有效地聯合硼替佐米,產生協同效果。

實施例10.體外與ABT-263組合的細胞毒活性

表10表示使用作為單一藥劑以及組合物的藥物用于L-363人多發性骨髓瘤細胞系的結果。

表10:體外與ABT-263的組合

結果顯示對于人類癌細胞,式(I)化合物可以有效地聯合ABT-263,產生協同效果。

實施例11.體外與達卡巴嗪組合的細胞毒活性

表11和表12表示使用作為單一藥劑以及組合物的藥物用于A375人黑色素瘤細胞系的結果。

表11:體外與達卡巴嗪的組合

表12:體外與達卡巴嗪的組合

結果顯示對于人類癌細胞,式(I)化合物可以有效地聯合達卡巴嗪,使用同時或循序治療計劃產生協同效果。

實施例12:式(I)化合物與貝伐珠單抗的組合的體內細胞毒活性

CD-1Nu/Nu雌小鼠獲得自意大利Charles?River。動物使用蒸汽高壓滅菌(無菌)褥草(bedding)、滅菌膳食和自由給水養在籠中。MX-1人乳腺癌(得自美國標準培養收集所)是通過皮下(SC)移植入胸腺摘除小鼠進行培養的??殺銶X-1癌片段(重20-30mg)以無菌方式獲得自起始癌(stok?tumor)和以及通過套管針植入無胸腺裸鼠的左側腹進行皮下移植。規則性檢查動物是否出現癌。當可觸診癌時開始治療。式(I)化合物于第2、4、6、8、10和12天以20mg/kg每天的劑量以10ml/kg體積經口服途徑施用。貝伐珠單抗在第1、5、9和13天以20mg/kg每天的劑量靜脈內途徑施用。當組合時,式(I)化合物在第2、4、6、8、10和12天施用,而貝伐珠單抗于第1、5、9和13天施用。每3天測量癌生長及體重。通過測徑器評估癌生長。記錄兩個直徑并根據下式計算出癌重量:長度(mm)×寬度2/2??拱┲瘟乒πб園┑鬧甘て鸕愕難映僮魑攔?例如參考Anticancer?drugs?7:437-60,1996)。此項延遲(T-C值)被定義為對治療組癌(T)和對照組(C)癌達到預定大小(1g)所需時間差(以天數表示)?;諤逯氐募跚嶗雌攔藍拘?。結果報告于表13。

表13

*第2、4、6、8、10、12天進行口服治療。

**于第1、5、9、13天靜脈內途徑進行治療。

***式(I)化合物治療天數:2、4、6、8、10、12貝伐珠單抗治療天數:1、5、9、13。

式(I)化合物聯合貝伐珠單抗時觀察得到的T-C類似于通過單一治療所得T-C的單純加法的預期值,這指示加成性。在任何治療組下均未觀察到毒性。

實施例13:式(I)化合物與伊立替康組合的體內細胞毒活性。

得自Harlan(意大利)的Balb,Nu/Nu雄小鼠按照歐共體委員會指南(European?Communities?Council?Directive)第86/609/EEC號的指示維持在有濾紙蓋、滅菌食物和褥草及酸化水的籠子中。HCT-116人結腸癌癌片段經皮下植入。當癌達到可觸診時開始治療。式(I)化合物是在第2、4、6、8、10、12天以20mg/kg每天劑量經口服途徑施用。伊立替康是在第1、5、9天以45mg/kg的劑量通過靜脈給藥途徑施用。組合時,式(I)化合物在第2、4、6、8、10、12天施用,以及伊立替康在第1、5、9天施用。每3天測量癌生長及體重。通過測徑器評估癌生長。記錄兩個直徑并根據下式計算出癌重量:長度(mm)×寬度2/2??拱┲瘟乒πб園┑鬧甘て鸕愕難映僮魑攔?例如參考Anticancer?drugs?7:437-60,1996)。此項延遲(T-C值)被定義為治療組(T)和對照組(C)癌達到預定大小(1g)所需時間差(以天數表示)?;諤逯氐募跚嶗雌攔藍拘?。結果報告于表14。

表14

*第2、4、6、8、10、12天進行口服治療。

**于第1、5、9天經靜脈內途徑進行治療。

***式(I)化合物治療天數:2、4、6、8、10、12伊立替康治療天數:1、5、9。

當式(I)化合物聯合伊立替康時觀察得到的T-C優于通過單一治療所得T-C的簡單加法的預期值,這指示協同性。

實施例14:式(I)化合物與多西他賽聯合的體內細胞毒活性。

CD-1Nu/Nu雌小鼠獲得自意大利Charles?River。動物使用蒸汽高壓滅菌(無菌)褥草、滅菌膳食和自由給水養在籠中。MX-1人乳腺癌(得自美國標準培養收集所)是通過皮下(SC)移植入胸腺摘除小鼠進行培養的??殺銶X-1癌片段(重20-30mg)以無菌方式獲得自備料癌并通過套管針植入無胸腺裸鼠的左側腹進行皮下移植。規則性檢查動物是否出現癌。當開始治療時平均癌體積約為110mm3。

式(I)化合物于第2、4、6、9、11和13天以20mg/kg每天的劑量經口服途徑施用。多西他賽在第1、8和15天以5mg/kg每天的劑量經靜脈內途徑施用。當組合時,式(I)化合物在第2、4、6、9、11、13天施用,而多西他賽于第1、8、15天施用。每3天測量癌生長及體重。通過測徑器評估癌生長。記錄兩個直徑并根據下式計算出癌重量:長度(mm)×寬度2/2??拱┲瘟乒πб園┑鬧甘て鸕愕難映僮魑攔?例如參考Anticancer?drugs?7:437-60,1996)。此項延遲(T-C值)被定義為治療組(T)和對照組(C)癌達到預定大小(1g)所需時間差(以天數表示)?;諤逯氐募跚嶗雌攔藍拘?。結果報告于表15。

表15

*第2、4、6、9、11、13天進行口服治療。

**于第1、8、15天經靜脈內途徑進行治療。

***式(I)化合物治療天數:2、4、6、9、11、13伊立替康治療天數:1、8、15。

當式(I)化合物聯合多西他賽時觀察得到的T-C優于通過單一治療所得T-C的簡單加法的預期值,這指示強力協同性。觀察120天后,動物仍然維持沒有癌。

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