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皇家马德里维戈塞尔塔比赛数据分析: 干擾素Α的干粉吸入劑.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201210236604.7

申請日:

20120707

公開號:

CN102716469B

公開日:

20130911

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K38/21,A61K9/72,A61K47/42,A61K47/40,A61K47/26,A61K47/24,A61K47/18,A61P31/12,A61P11/00 主分類號: A61K38/21,A61K9/72,A61K47/42,A61K47/40,A61K47/26,A61K47/24,A61K47/18,A61P31/12,A61P11/00
申請人: 北京三元基因工程有限公司
發明人: 周敏毅,劉金毅,程永慶
地址: 102600 北京市大興區大興工業開發區金苑路1號
優先權: CN201210236604A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210236604.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明屬于蛋白質類藥物的制劑領域,涉及干擾素α的干粉吸入劑,其含有治療有效量的復合干擾素與適宜量的干粉吸入劑可藥用輔料,所述的干擾素α由重量配比4:6?-?6:4的干擾素α1b與復合干擾素組成,所述的干粉吸入劑可藥用輔料按功能劃分包括活性?;ぜ?、分散性助劑、pH穩定調節劑、稀釋劑和/或大粒度載體中的一種或幾種。在優選的實施方案中,所述的干擾素α的干粉吸入劑單次給藥劑量中含有1?-?200μg的干擾素α。本發明的干擾素α的干粉吸入劑較現有技術的干擾素α的干粉吸入劑兼具更好的穩定性與安全性。

權利要求書

1.干擾素α的干粉吸入劑,其特征是單次給藥劑量中含有1?-?200μg的干擾素α與適宜量的干粉吸入劑可藥用輔料,所述的干擾素α由重量配比4:6?-?6:4的干擾素α1b與復合干擾素組成,所述的復合干擾素是CN02159950.5中SEQ?ID?No.3的復合干擾素,所述的干粉吸入劑可藥用輔料按功能劃分包括活性?;ぜ?、分散性助劑、pH穩定調節劑、稀釋劑和/或大粒度載體中的一種或幾種,所述的分散性助劑選自酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸中的一種或多種的組合,所述的大粒度載體選自乳糖和甘露醇中的一種或兩種的組合。2.根據權利要求1所述的干擾素α的干粉吸入劑,其特征是每20mg的干粉吸入劑中含有0.3?-?1mg的活性?;ぜ?,0.6?-?5mg的分散性助劑,1?-?4.8mg的pH穩定調節劑,3?-?9mg的稀釋劑,0?-?15mg的大粒度載體。3.根據權利要求1或2所述的干擾素α的干粉吸入劑,其特征是所述的活性?;ぜ裂∽園椎鞍?、賴氨酸、2-羥丙基-β-環糊精、大豆卵磷脂中的一種或多種的組合。4.根據權利要求1或2所述的干擾素α的干粉吸入劑,其特征是所述的pH穩定調節劑選自磷酸鹽緩沖溶液、枸櫞酸鹽緩沖溶液、抗壞血酸鹽緩沖溶液中的一種或多種的組合。5.根據權利要求1或2所述的干擾素α的干粉吸入劑,其特征是所述的稀釋劑選自甘露醇、乳糖、亮氨酸、蘇氨酸中的一種或多種的組合。

說明書

技術領域

本發明一般的涉及干擾素α的吸入給藥劑型,特別的涉及干擾素α的干粉吸入劑。?

背景技術

干擾素(interferon,?IFN)是一種最初由動物機體產生的具有廣譜抗病毒作用的細胞因子類藥物,根據其產生部位與作用機理不同可以分為α、β、γ、λ等大的類型,而每種大的類型又可分為若干小的亞型,同一大的類型中不同的亞型間在一級結構上差異很小,在二級以上高級結構上非常接近。在幾種大的類型中,α型是應用最廣的一種,目前臨床應用的此型干擾素主要包括干擾素α2a、干擾素α2b、干擾素α1b、復合干擾素等。?

現有技術中有很多關于干擾素α用于呼吸系統病毒性疾病治療的報道。在呼吸系統病毒性疾病的治療中,干擾素α一般以注射、霧化吸入或噴霧的方式給藥,分別制備成注射液、霧化吸入劑和噴霧劑。例如發表在《中華現代內科學》雜志2006年第3卷第6期645-647頁上的文章“干擾素治療病毒性肺炎療效觀察”報道了注射重組人干擾素α1b治療小兒病毒性肺炎的療效,經統計學分析表明加用重組人干擾素α1b治療的治療組與采用常規治療的對照組之間相比在療效上有顯著性差異。又如發表在《中國實用醫藥》2009年第4卷第9期151-152頁上的文章“干擾素霧化吸入治療病毒性肺炎療效分析”報道了霧化吸入重組人干擾素α治療小兒病毒性肺炎的療效,經統計學分析表明加用重組人干擾素α霧化吸入治療的治療組與采用一般治療的對照組相比在療效上有顯著性差異。再如中國專利CN?03147580.9公開了一種治療病毒性肺炎的重組人干擾素α噴霧劑,其由重組人干擾素α原液配以適當的?;ぜ?、粘膜吸收促進劑、抑菌劑等制成,pH值在5.0-8.0,體外抗病毒試驗表明上述配方的重組人干擾素α噴霧劑對呼吸道或肺部易感染的HSV1和HSV2病毒均有較強的抑制作用,但對HSV2病毒的抑制作用更敏感。?

雖然干擾素α制備成注射液、霧化吸入劑或噴霧劑用于呼吸系統病毒性疾病?的治療有明確的療效,但全身代謝的特點使注射液劑型實際發揮藥效的劑量大打折扣;霧化吸入劑和噴霧劑劑型則存在有效吸入劑量低,給藥劑量無法精確控制的缺點。?

干擾素α制備成干粉吸入劑,也即霧化吸入劑經肺部吸入給藥則從劑型特點上可以完全克服以上注射液、霧化吸入劑和噴霧劑劑型存在的這些缺點。例如中國專利95193669.7公開了一種干擾素的干粉吸入劑,其由干擾素水溶液制備并含有與藥物可接受的輔料結合的治療有效量的干擾素,該干粉吸入劑優選不含有滲透促進劑但優選含有輔料人血清白蛋白。又如中國專利申請200410018796.X公開了一種干擾素粉霧劑,其由下列重量百分比的物質組成:干擾素0.0002%?-?0.8%,稀釋劑70%?-?97.9%,活性?;ぜ?.01%?-?5%,分散性助劑0%?-?25%及保持pH?4?-?9范圍的緩沖鹽體系,該粉霧劑優選不含有人血白蛋白和吸收促進劑。?

以上現有技術報道的干擾素α的干粉吸入劑主要從干粉吸入劑可藥用輔料的種類與含量出發研究優化配方組成的制劑,但基本沒有涉及主藥干擾素α亞型與含量的優化,因此有可能通過主藥干擾素α亞型與含量的優化獲得性能更優的干擾素α的干粉吸入劑,以更好的用于病毒性肺炎等病毒性疾病的治療。?

發明內容

本發明的目的是提供一種干擾素α的干粉吸入劑,其較現有的干擾素α的干粉吸入劑兼具更好的穩定性與安全性。?

為實現此目的,在基礎的實施方案中,本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑,其含有治療有效量的干擾素α與適宜量的干粉吸入劑可藥用輔料,所述的干擾素α由重量配比4:6?–?6:4的干擾素α1b與復合干擾素組成,所述的干粉吸入劑可藥用輔料按功能劃分包括活性?;ぜ?、分散性助劑、pH穩定調節劑、稀釋劑和/或大粒度載體中的一種或幾種。?

活性?;ぜ療鸕獎;じ扇潘卅獵詬煞畚爰林票?、貯存與運輸中活性不喪失或較少喪失的作用,可以是白蛋白、氨基酸、多元醇、環糊精、卵磷脂類物質中的一種或多種的組合,優選白蛋白、賴氨酸、2-羥丙基-β-?環糊精、大豆卵磷脂中的一種或多種的組合,并更優選不包括白蛋白的優選物質中的一種或多種的組合?。???

分散性助劑起到分散制備得到的干擾素α的干粉吸入劑的顆粒到適宜的分散度,防止顆粒之間彼此團聚和粘連的作用,可以是酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸中的一種或多種的組合,優選亮氨酸、苯丙氨酸。?

pH穩定調節劑起到將干粉吸入劑溶解后的pH穩定在生理適宜pH的作用,包括但不局限于磷酸鹽緩沖溶液體系、枸櫞酸鹽緩沖溶液體系、抗壞血酸鹽緩沖溶液體系,要求生理安全且能將pH調節并穩定在5.0-8.0之間。?

稀釋劑起到在主藥含量與其他可藥用輔料含量的基礎上填充增加干粉吸入劑顆粒重量到所需裝填量或吸入量的作用,可以是多元醇、氨基酸類物質中的一種或多種的組合,優選甘露醇、木糖醇、乳糖、海藻糖、棉籽糖、亮氨酸、蘇氨酸、甘氨酸中的一種或多種的組合,并更優選甘露醇、乳糖、亮氨酸、蘇氨酸中的一種或多種的組合。?

大粒度載體起到幫助將干粉吸入劑顆粒從給藥部位輸送到咽喉部位的作用。當制備得到的干擾素α的干粉吸入劑顆粒粒度較小且分散度較高時,其適于從咽喉部位通過呼吸道輸送到肺部,但并不適于從給藥部位輸送到咽喉部位,此時需要在制備得到的干粉吸入劑顆粒中加入大粒度載體;而當制備得到的干擾素α的干粉吸入劑顆粒雖然單個較小但彼此間有較松散的粘連從而可形成粒度達50-100μm的松散聚集體時(少許施加外力,如增加外界空氣流,粘連的干粉吸入劑顆粒就會分散成彼此之間獨立的干粉吸入劑顆粒),則無需在制備得到的干擾素α的干粉吸入劑的顆粒中添加大粒度載體。這樣的大粒度載體可以選擇乳糖、甘露醇、磷脂、氨基酸等物質中的一種或多種的組合,優選乳糖和甘露醇中的一種或兩種的組合,并更優選乳糖。大粒度載體的平均粒度應在25-300μm之間,優選50-200μm之間,并更優選50-100μm之間。干粉吸入劑顆粒與大粒度載體混合的比例按重量計應在100:1-1:100之間,優選在50:1-1:50之間,并更優選在20:1-1:20之間。?

應當指出的是,不排除選用一種或一類物質同時起到上述多種干粉吸入劑可藥用輔料功能作用的情況。?

上述干擾素α的干粉吸入劑顆??剎捎帽玖煊蚣際躒嗽憊畝掣?機械粉碎法、噴霧干燥法、超臨界流體法、結晶法等方法制備,優選采用噴霧干燥法制備。在采用噴霧干燥法制備干擾素α的干粉吸入劑顆粒時應首先制備噴霧干燥用的溶液,也即將除大粒度載體外構成干粉吸入劑的各種成分分別溶解后合并或統?一溶解成溶液狀態,然后將該溶液用于后續的噴霧干燥。噴霧干燥用溶液中的固含量會影響噴霧干燥的效率及噴霧干燥得到的干粉吸入劑顆粒的性能,其一般應在0.5-10%(m/v)之間,優選在1-5%(m/v)之間,并更優選在1-3%(m/v)之間。?

在噴霧干燥中,影響制備得到的干擾素α的干粉吸入劑顆粒的性能的主要制備工藝參數包括噴霧干燥氣體進口溫度、噴霧氣體流量、噴液流量等。?

噴霧干燥氣體進口溫度越高,干燥速度越快,物料處理能力越大,但干擾素α及干粉吸入劑可藥用輔料在噴霧干燥過程中越容易發生生物失活和/或化學降解/反應,因此適宜的進口溫度為80-140℃,優選90-130℃,并更優選100-120℃。?

噴霧氣體流量越高,干燥速度越快,物料處理能力越大,但同時動力消耗越大,干擾素α及干粉吸入劑可藥用輔料在噴霧干燥過程中越容易發生生物失活和/或化學降解/反應,因此對于像Buchi?B-290這樣的小型噴霧干燥儀,適宜的氣體流量是200?-?1000L/h,優選300-800?L/h,并更優選500?-?700?L/h,其他類型的噴霧干燥儀的噴霧氣體流量可利用本領域技術人員公知的反應器放大縮小時操作參數轉換的一般原理進行換算。?

噴液流量越低,氣液流量比越大,干燥速度越快,得到的干粉吸入劑顆粒的粒度越小,但同時處理量會明顯降低,處理時間會明顯延長,而處理時間過長又更易引起干擾素α及可藥用輔料在噴霧干燥過程中發生生物失活和/或化學降解/反應,因此對于像Buchi?B-290這樣的小型噴霧干燥儀,適宜的噴液流量是1?-?10ml/min,優選2?-?8ml/min,并更優選3?-?5ml/min,其他類型的噴霧干燥儀的氣體流量可利用本領域技術人員公知的反應器放大縮小時操作參數轉換的一般原理進行換算。?

其他噴霧干燥條件方面,對噴霧干燥氣體的種類一般沒有特殊要求,用空氣即可,但為了防止噴霧干燥氣體與干擾素α及干粉吸入劑可藥用輔料發生化學反應,也可以選擇氮氣或惰性氣體作為噴霧干燥氣體。噴液的溫度一般選擇冰點溫度(0℃)至室溫(25℃)間的溫度。?

通過對上述噴霧干燥過程中操作參數的控制,應該使制備得到的干擾素α的干粉吸入劑顆粒中50%以上顆粒的粒度0.1-10μm之間,優選70%以上顆粒的粒度在1-5μm之間,并更優選80%以上顆粒的粒度在2-4μm之間。?

由于水分含量過高會導致制備得到的干擾素α的干粉吸入劑流動性降低,在貯存過程中顆粒粒度增大,主藥生物學活性降低,因此通過上述噴霧干燥過程中操作參數的控制,應該使制備得到的干擾素α的干粉吸入劑顆粒中水分含量控制在5%以下,優選3%以下,并最優選2.5%以下。?

通過上述方法制備得到的干擾素α的干粉吸入劑顆粒應視情況決定是否與大粒度的載體混合。?

在一種優選的實施方案中,本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑,單次給藥劑量中含有1?-?200μg的干擾素α。?

在一種優選的實施方案中,本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑,單次給藥劑量中含有50?-?200μg的干擾素α。?

在一種優選的實施方案中,本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑,每20mg中含有0.3?-?1mg的活性?;ぜ?,0.6?-?5mg的分散性助劑,1?-?4.8mg的pH穩定調節劑,3?-?9mg的稀釋劑,0?-?15mg的大粒度載體。?

在一種優選的實施方案中,本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑,其中所述的活性?;ぜ裂∽園椎鞍?、賴氨酸、2-羥丙基-β-環糊精、大豆卵磷脂中的一種或多種的組合。?

在一種優選的實施方案中,本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑,其中所述的分散性助劑選自酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸中的一種或多種的組合。?

在一種優選的實施方案中,本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑,其中所述的pH穩定調節劑選自磷酸鹽緩沖溶液、枸櫞酸鹽緩沖溶液、抗壞血酸鹽緩沖溶液中的一種或多種的組合。?

在一種優選的實施方案中,本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑,其中所述的稀釋劑選自甘露醇、乳糖、亮氨酸、蘇氨酸中的一種或多種的組合。?

在一種優選的實施方案中,本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑,其中所述的大粒度載體選自乳糖和甘露醇中的一種或兩種的組合。?

本發明中使用的術語“干粉吸入劑”(Dry?Power?Inhalation,?DPI),也稱為“粉霧劑”,是指將微粉化的藥物和/或載體以單劑量或多劑量儲庫形式,采用特殊的干粉吸入裝置,由患者主動或被動吸入霧化藥物至呼吸道乃至肺部的制劑。?

本發明中使用的術語“治療有效量”表示當施用藥物活性成分用于治療或預防疾病時,藥物活性成分的量足以實現對疾病的治療或預防。治療有效量將依藥物活性成分、疾病和它的嚴重性和所治療病人的年齡、體重等而異。?

本發明中使用的術語“干粉吸入劑可藥用輔料”是指在干粉吸入劑處方設計時,為解決干粉吸入劑的成型性、有效性、穩定性、安全性等問題,加入到干粉吸入劑處方中的除藥物活性成分以外自身對人體或動物體安全的其他輔助成分。?

本發明中使用的術語“復合干擾素”(consensus?interferon或integrated?interferon)是指在中國專利申請CN02159950.5中于序列表3公開序列并在說明書實施例中公開制備方法的復合干擾素。?

具體實施方式

通過如下的實施例對本發明的實施作進一步說明,但本發明的實施方式并不局限于如下的實施例。?

實施例1:干擾素α的干粉吸入劑顆粒的制備?

按如下表1中的配方配制各噴霧干燥用溶液,并按表2對應的噴霧干燥條件用Buchi?B-290噴霧干燥儀噴霧干燥該溶液(全部液體噴霧完成后繼續保持噴霧干燥氣體進口溫度與流量15分鐘)從而制備得到干擾素α的干粉吸入劑顆粒。?

表1?制備干擾素α的干粉吸入劑顆粒的噴霧干燥用溶液配方?

表2?干擾素α的干粉吸入劑的噴霧干燥條件?

實施例2:干擾素α的干粉吸入劑顆粒的質量評價?

按《中國藥典2010版(三部)》附錄“干擾素生物學活性測定法”的規定測定制備得到的各配方的干擾素α的干粉吸入劑顆粒溶解后溶液中干擾素α的活性(IU/ml);按《中國藥典2010版(三部)》附錄“蛋白質含量測定法”第二法Lowry法的規定測定制備得到的各配方的干擾素α的干粉吸入劑顆粒溶解后溶液中干擾素α的濃度(mg/ml),兩者相除得到制備得到的各配方的干擾素α的干粉吸入劑顆粒中干擾素α的比活性(IU/mg)。對照測定各噴霧干燥用溶液中干擾素α的比活性,并由此計算經噴霧干燥后干擾素α比活性的保留。?

按《中國藥典2010版(三部)》附錄“水分測定法”第一法的規定測定制備得到的各配方的干擾素α的干粉吸入劑顆粒中的水分含量。?

按《中國藥典2010版(二部)》附錄“粒度和粒度分布測定法”第一法的規?定測定制備得到的各配方的干擾素α的干粉吸入劑顆粒的平均粒度。?

所有測定結果如下表3所示。?

表3?噴霧干燥制備得到的干擾素α的干粉吸入劑顆粒的質量評價?

實施例3:由干擾素α的干粉吸入劑顆粒制備干擾素α的干粉吸入劑?

將按實施例1的方法獲得的各配方中的配方1-20的干擾素α的干粉吸入劑顆粒樣品不與大粒度載體混合,直接以每膠囊20mg的量進行分裝后作為干擾素α的干粉吸入劑用于實施例4-5的研究;配方21-40的干擾素α的干粉吸入劑顆粒樣品以1:3的質量比與市售大粒度乳糖載體顆?;旌暇?,以每膠囊20mg的量進行分裝后作為干擾素α的干粉吸入劑用于實施例4-5的研究。?

實施例4:干擾素α的干粉吸入劑的加速穩定性試驗?

將各配方的膠囊各多粒分置于40℃,75%RH的環境放置3月,每月取樣一次按《中國藥典2010版(三部)》附錄“干擾素生物學活性測定法”的規定測定制備得到的各配方的干擾素α的干粉吸入劑自膠囊中取出溶解后溶液中干擾素α的活性(IU/ml);按《中國藥典2010版(三部)》附錄“蛋白質含量測定法”第二法Lowry法的規定測定制備得到的各配方的干擾素α的干粉吸入劑自膠囊中取出溶解后溶液中干擾素α的濃度(mg/ml),兩者相除得到制備得到的各配方的干擾素α的干粉吸入劑中干擾素α的比活性(IU/mg)。各配方樣品分別用1?月、2月、3月取樣測得的比活性除以對應0月取樣測得的比活性,得到加速穩定性試驗過程中干擾素α的比活性相對保留值,結果如下表4所示。?

表4?干擾素α的干粉吸入劑的加速穩定性試驗結果?

實施例5:干擾素α的干粉吸入劑的正常人支氣管上皮細胞系毒性試驗?

按發表在《癌癥(Chinese?Journal?of?Cancer)》2006年第25卷第10期第1191-1197頁上的文章“香煙煙霧提取物對人呼吸道上皮細胞DNA損傷和凋亡的影響”?1.1-1.4節公開的材料與方法研究制備得到的各配方的干擾素α的干粉吸入劑對正常人支氣管上皮細胞系(normal?human?bronchial?epithelial?cells,NHBE)的毒性,但作如下三點改變:?

1)將其中的“香煙煙霧提取物的制備”步驟改為干擾素α的干粉吸入劑的再溶解步驟,方法是:稱取按實施例3的方法制備得到的各配方的干擾素α的干粉吸入劑各200mg(10倍單次給藥劑量),分別用去離子水溶解并稀釋定容到200μl;?

2)將“細胞培養和處理”步驟中各濃度的香煙煙霧提取物CSE的加入改為單一濃度不稀釋的各配方的干擾素α的干粉吸入劑再溶解溶液的加入(每孔加入20μl);?

3)將“MTT細胞活性測定”步驟中加入干擾素α的干粉吸入劑再溶解溶液后的作用時間改為6h、12h,但仍設空白對照。?

按照上述方法得到的試驗結果如表5所示。?

表5?干擾素α的干粉吸入劑的正常人支氣管上皮細胞系毒性試驗結果?

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干擾素 干粉 吸入
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