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艾拉维斯对维戈塞尔塔: 靶向腫瘤多功能聚蘋果酸載體藥物.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201210205097.0

申請日:

20120620

公開號:

CN102716495B

公開日:

20140423

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K47/48,A61K45/00,A61P35/00,C08G81/00,C08G63/91,C08G65/48 主分類號: A61K47/48,A61K45/00,A61P35/00,C08G81/00,C08G63/91,C08G65/48
申請人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
發明人: 吳紅,李飛,李偉,陶陽春,喬友備,范黎
地址: 710032 陜西省西安市長樂西路17號
優先權: CN201210205097A
專利代理機構: 西安西達專利代理有限責任公司 代理人: 謝鋼
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210205097.0

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種聚蘋果酸載體藥物,是將藥物固定在聚蘋果酸載體上,所述藥物為含有氨基或可引入氨基的抗腫瘤藥物及其衍生物,聚蘋果酸載體上連接有穿膜肽,靶向基團Ligand或柔性鏈修飾的靶向基團通過易斷裂鍵連接在聚蘋果酸載體上。本發明充分利用聚蘋果酸結構特點,將不同生物特性的活性分子依次連接在聚蘋果酸上,通過屏蔽-去屏蔽效應,構建了兼有腫瘤靶向、高效入胞釋藥特性的聚合物藥物體系。該體系通過配體-受體、抗體-抗原特異性的結合,實現主動靶向腫瘤部位的功能。?

權利要求書

1.一種聚蘋果酸載體藥物,是將藥物固定在聚蘋果酸載體上,其特征在于:(1)所述藥物為含有氨基或可引入氨基的抗腫瘤藥物;(2)聚蘋果酸載體上連接有穿膜肽;(3)靶向基團或柔性鏈修飾的靶向基團通過易斷裂鍵連接在聚蘋果酸載體上;所述聚蘋果酸載體藥物通過以下方法制備得到,(1)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基丁二酰亞胺和三乙胺的催化下,聚蘋果酸PMLA與水合肼反應制備得到PMLA-NH,其中聚蘋果酸中含有的羧基和水合肼的摩爾比在10~1之間;(2)選用含有醛基的聚乙二醇和靶向基團Ligand反應制備得到靶向基團修飾化的聚乙二醇OHC-PEG-Ligand,選用的含有醛基的聚乙二醇的分子量在3500~7000,其中Ligand與醛基聚乙二醇的反應摩爾比在0.1~10之間;(3)將PMLA-NH與OHC-PEG-Ligand溶解到DMF溶劑中,室溫下發生反應得到PMLA-Hz-PEG-Ligand,形成所需的腙鍵間隔基,其中PMLA-NH中氨基與OHC-PEG-Ligand的反應摩爾比在0.5~1;(4)PMLA-Hz-PEG-Ligand和穿膜肽TAT或TAT-PEG反應得到TAT-PMLA-Hz-PEG-Ligand或TAT-PEG-PMLA-Hz-PEG-Ligand,其中短鏈PEG的分子量500~3000;(5)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基丁二酰亞胺和三乙胺的催化下,將TAT-?PMLA-Hz-PEG-Ligand或TAT-PEG-PMLA-Hz-PEG-Ligand和含有氨基的抗腫瘤藥物反應制備得到聚蘋果酸載體藥物。2.根據權利要求1所述的聚蘋果酸載體藥物,其特征在于:所述抗腫瘤藥物為阿霉素、氨基喜樹堿、阿扎胞苷或克拉曲濱。3.根據權利要求1所述的聚蘋果酸載體藥物,其特征在于:所述的聚蘋果酸的分子量為1000~200,000。4.根據權利要求1所述的聚蘋果酸載體藥物,其特征在于:所述穿膜肽還包括具有穿過細胞核、細胞膜功能的核定位信號肽。5.根據權利要求1所述的聚蘋果酸載體藥物,其特征在于:所述靶向基團為具有腫瘤細胞靶向作用的物質,包括所有實體瘤組織表面有其對應的相對高表達的受體的配體,種類為維生素、蛋白、肽類、多糖或整合素。6.根據權利要求5所述的聚蘋果酸載體藥物,其特征在于:所述靶向基團為葉酸、促黃體激素釋放激素、生物素、轉鐵蛋白、低密度脂蛋白、甘草次酸、凝集素、抗腫瘤融合蛋白、單克隆抗體或人工合成配體。7.權利要求1所述聚蘋果酸載體藥物的制備方法,包括以下步驟:(1)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基丁二酰亞胺和三乙胺的催化下,聚蘋果酸PMLA與水合肼反應制備得到PMLA-NH,其中聚蘋果酸中含有的羧基和水合肼的摩爾比在10~1之間;(2)選用含有醛基的聚乙二醇和靶向基團Ligand反應制備得到靶向基團修飾化的聚乙二醇OHC-PEG-Ligand,選用的含有醛基的聚乙二醇的分子量在3500~7000,其中Ligand與醛基聚乙二醇的反應摩爾比在0.1~10之間;(3)將PMLA-NH與OHC-PEG-Ligand溶解到DMF溶劑中,室溫下發生反應得到PMLA-Hz-PEG-Ligand,形成所需的腙鍵間隔基,其中PMLA-NH中氨基與OHC-PEG-Ligand的反應摩爾比在0.5~1;(4)PMLA-Hz-PEG-Ligand和穿膜肽TAT或TAT-PEG反應得到TAT-PMLA-Hz-PEG-Ligand或TAT-PEG-PMLA-Hz-PEG-Ligand,其中短鏈PEG的分子量500~3000;(5)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基丁二酰亞胺和三乙胺的催化下,將TAT-?PMLA-Hz-PEG-Ligand或TAT-PEG-PMLA-Hz-PEG-Ligand和含有氨基的抗腫瘤藥物反應制備得到聚蘋果酸載體藥物。8.權利要求1所述的聚蘋果酸載體藥物在制備兼具腫瘤靶向特異性及高效入胞釋藥特性藥物中的應用。

說明書

技術領域

本發明涉及一種靶向腫瘤多功能聚蘋果酸載體藥物。

背景技術

化學藥物治療是惡性腫瘤綜合治療的主要手段之一??怪琢鲆┪锿ǔS屑叩納鋃拘遠仙儆猩镅≡裥?,在殺傷腫瘤細胞的同時,亦殺傷正常組織細胞。由于非特異毒性、缺乏腫瘤選擇性以及腫瘤的多藥耐藥性,大多數抗腫瘤藥物并不像預期那樣有效,其對正常組織的毒副作用更是困擾化療的主要問題。

具有生物相容性和生物可降解性的高分子材料作為小分子藥物的載體可在病灶部位選擇性地釋放藥物,能極大地提高藥物的生物利用率,有效地降低藥物的毒副作用和用藥劑量;將靶向分子引入聚合物,還可將藥物主動靶向至病變部位。目前制備聚合物前藥中應用較多的高分子材料有:聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA),聚谷氨酸等。聚乳酸、聚乙醇酸不溶于水,交聯的藥物分子在體內釋放很慢,影響藥效,而聚谷氨酸等吸水性又太強,容易崩解,所以都不能作為最佳藥物載體的選擇。聚蘋果酸(Polymalic?acid,PMLA)是以蘋果酸為唯一單體相互通過酯鍵連接而成的一種脂肪族聚酯。其在生理條件下的相對高溶解性、高自發降解速率和免疫惰性使得它成為優于多糖和多肽類生物高分子的新型藥物控釋載體材料。β-聚蘋果酸結構規整,具有多個活性中心,可共價連接多個具有生物學功能的基團,如同時攜帶多種藥物、多重靶向分子及熒光示蹤劑等形成納米共聚物,是抗腫瘤藥物的高效載體。迄今為止,以Vert、Cammas和Kajiyaina等為代表的國外學者已對聚蘋果酸的合成、性能和應用做了較深入的研究;用其做載體制備的腦靶向聚合物前藥,不但具有良好的生物相容性及降解性,且改善了藥物性質。

盡管很多藥物運載系統表現出了相當好的腫瘤靶向性,通過抗原-抗體、受體-配體之間特異性結合將藥物主動靶向至腫瘤細胞表面,但腫瘤通常呈現多樣細胞群,細胞表面有不同受體或抗原表達,且與腫瘤復發和轉移有關的“癌癥干細胞”具有不同于其他腫瘤細胞的顯型。因此,通常為特定抗原或受體設計的主動靶向方法對于殺傷癌細胞并非一定有效。且通常載體與靶細胞結合后入胞能力較弱,并不能提供足夠高的胞內藥物濃度,而細胞毒性藥物必須進入細胞才能發揮作用,因而無法有效抑制腫瘤細胞的生長,特別是耐藥腫瘤細胞;且載體在胞外釋放的藥物擴散后有可能重新分布到正常組織,降低靶向藥物的特異性。因此,生物活性分子的細胞內轉運仍是藥物轉運中的一個關鍵問題。

細胞穿膜肽(cell-penetrating?peptides,CPP)是近年來發現的一類能攜帶大分子物質進入細胞的短肽,其穿膜作用不依賴經典的胞吞作用,具有細胞膜親和性高、穿膜速度快、可迅速被降解等優勢,尤以TAT(transcriptional?activator?protein)穿膜肽研究最為成熟。通過無受體介導、無耗能的方式,穿膜肽可將肽段、蛋白質、甚至比自身分子量大很多倍的寡聚核苷酸、脂質體帶入細胞,轉導率幾乎能達到100%。但穿膜肽用于體內遞藥系統研究時療效并不理想,存在的主要問題是CPP缺乏靶特異性,對所有的細胞具有相同的轉導活性;非靶向組織通過CPP介導,也可通過非特異性的細胞內化作用攝取嵌合體。

Sethuraman等以pH敏感的聚合物和細胞穿膜肽TAT為基礎構建了一種多功能聚合物膠束系統,該系統由兩部分組成:一部分是TAT為靶頭的膠束,聚乳酸(PLLA)構成疏水內核,TAT連接于親水嵌段聚乙二醇(PEG)的末端;另一部分為pH敏感的二嵌段共聚物聚磺胺間二甲氧嘧啶-聚乙二醇(PSD-PEG)。在生理條件下,帶負電的PSD與帶正電的TAT相結合,PSD-PEG覆蓋于TAT膠束的外面,將靶頭TAT隱藏,在腫瘤部位的pH環境下,PSD-PEG與TAT膠束分離而將靶頭暴露出來。與之類似,Lee等制備的多功能混合膠束,在生理環境下(pH7.4),TAT通過pH敏感的聚組氨酸(polyHis)錨定在疏水內核上。當膠束暴露在腫瘤或者炎癥部位時(6.5<pH<7.0),polyHis一定程度被質子化,親水性增加,TAT暴露出來并介導內吞。但受膠束穩定性的限制,穿膜肽在到達靶位前能否被安全?;?,仍面臨著挑戰。因此,如何構建兼有腫瘤靶向特異性及高效入胞釋藥特性雙重功能的靶向釋藥體系是提高腫瘤靶向制劑療效的關鍵。

發明內容

本發明的目的是提供一種兼有腫瘤靶向特異性及高效入胞釋藥特性的多功能聚蘋果酸載體藥物。

本發明另一目的是提供上述聚蘋果酸載體藥物的制備方法。

本發明實現過程如下:

一種聚蘋果酸載體藥物,是將藥物固定在聚蘋果酸載體上,其特征在于:

(1)所述藥物為含有氨基或可引入氨基的抗腫瘤藥物及其衍生物;

(2)聚蘋果酸載體上連接有穿膜肽;

(3)靶向基團Ligand或柔性鏈修飾的靶向基團通過易斷裂鍵(如腙鍵)連接在聚蘋果酸載體上。

所述柔性鏈可以為聚乙二醇連接,分子量為3000~7000。

所述的聚蘋果酸的分子量為1000~200,000。

所述抗腫瘤藥物或其衍生物為阿霉素(DOX)、氨基喜樹堿(CPT-NH2)、阿扎胞苷或克拉曲濱。

所述穿膜肽CPP通過柔性短鏈修飾或直接連接到聚蘋果酸載體上,所述柔性短鏈為聚乙二醇連接,分子量為500~3000,其還包括具有穿過細胞核、細胞膜功能的短肽,如核定位信號肽(NLS)等。

所述靶向基團為具有腫瘤細胞靶向作用的物質,包括所有實體瘤組織表面有其對應的相對高表達的受體的配體,種類為維生素、蛋白、肽類、多糖、整合素等,如葉酸(FA)、促黃體激素釋放激素(LHRH)、生物素(biotin)、轉鐵蛋白、低密度脂蛋白、甘草次酸、凝集素、抗腫瘤融合蛋白、單克隆抗體或人工合成配體(如Angiopep-2)。

上述聚蘋果酸載體藥物的制備方法,包括以下步驟:

(1)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC?HCl)、N-羥基丁二酰亞胺(NHS)和三乙胺(TEA)的催化下,聚蘋果酸(PMLA)與水合肼反應制備得到PMLA-NH2,其中聚蘋果酸中含有的羧基和水合肼的摩爾比在10~1之間;

(2)選用含有醛基的聚乙二醇和靶向基團Ligand反應制備得到靶向基團修飾化的聚乙二醇OHC-PEG-Ligand,選用的含有醛基的聚乙二醇的分子量在3500~7000,其中Ligand與醛基聚乙二醇的反應摩爾比在0.1~10之間;

(3)將PMLA-NH2與OHC-PEG-Ligand溶解到DMF溶劑中,室溫下發生反應得到PMLA-Hz-PEG-Ligand,形成所需的腙鍵間隔基,其中PMLA-NH2中氨基與OHC-PEG-Ligand的反應摩爾比在0.5~1;

(4)PMLA-Hz-PEG-Ligand和穿膜肽TAT或TAT-PEG反應得到TAT-PMLA-Hz-PEG-Ligand或TAT-PEG-PMLA-Hz-PEG-Ligand,其中短鏈PEG的分子量500~3000;?

(5)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC?HCl)、N-羥基丁二酰亞胺(NHS)和三乙胺(TEA)的催化下,將TAT-?PMLA-Hz-PEG-Ligand或TAT-PEG-PMLA-Hz-PEG-Ligand和含有氨基的抗腫瘤藥物或其衍生物反應制備得到聚蘋果酸載體藥物TAT-?PMLA(drug)-Hz-PEG-Ligand或TAT-PEG-PMLA(drug)-Hz-PEG-Ligand。

PMLA-Hz-PEG6-FA的合成路線如下:

上述的聚蘋果酸載體藥物在制備兼具腫瘤靶向特異性及高效入胞釋藥特性藥物中的應用。

本發明在聚蘋果酸主鏈上采用弱酸性環境下易斷裂的腙鍵間隔基連接柔性長鏈上的靶向基團,短鏈的間隔基團連接穿膜肽(TAT)及抗腫瘤藥物,形成一定的層次感。在?;AT時,可以在聚蘋果酸主鏈上鍵合單一的柔性鏈(如聚乙二醇)或柔性鏈修飾的靶向基團。穿膜肽可直接或間接通過不同分子量柔性鏈與聚蘋果酸主鏈連接,且該鏈的長度要小于靶向基團(或PEG)和聚蘋果酸間的鏈長。本發明使用聚蘋果酸為聚合物載體,通過柔性鏈將靶向基團鍵合,可以達到主動靶向的效果;在到達腫瘤組織部位后,酸敏連接臂可以感應腫瘤組織酸性環境與聚蘋果酸主鏈斷開。通過直接或者使用較短的柔性鏈連接的穿膜肽,可以促進藥物到達腫瘤組織后快速入胞。

本發明選用聚蘋果酸為基材,可賦予前藥良好的生物相容性和體內降解性。在其主鏈上分別鍵合親水性良好的配體修飾的聚乙二醇(PEG)、穿膜肽(CPP)及抗腫瘤藥物。采用屏蔽/去屏蔽方法解決CPP缺乏特異性的瓶頸問題,即CPP在到達靶向區域前先被隱藏,避免CPP介導的非特異性穿膜;在配體介導到達靶向區域后,CPP才完全暴露促進有效的細胞內化。

本發明以pH敏感的化學鍵(腙鍵)和聚蘋果酸為基礎構建了一種多功能納米復合系統,利用不同分子量柔性鏈段(PEG鏈)分別運載配體(或單克隆抗體、凝集素、生物素等)、穿膜肽,使他們互不干擾,在腫瘤酸性環境下,依次發揮靶向累積及內化入胞作用。在正常體循環中(pH~7.4),短鏈PEG上的TAT(生物素等)隱蔽在長鏈PEG的?;げ闃?;在腫瘤酸性環境中,連接長鏈PEG的酸敏部位解離,失去?;げ?,TAT裸露在微粒表面,從而實現針對腫瘤細胞的內化。這種靶向釋藥體系可以使藥物特異性的聚集在腫瘤部位,并穿過靶細胞膜將藥物高效轉運至腫瘤細胞內,進而響應溶酶體酸性環境(pH~6.0)釋藥。

本發明的優點與積極效果:(1)將多種功能巧妙的整合于同一個聚合物體系中,使得聚蘋果酸納米接枝物成為更理想的藥物遞送載體。該釋藥體系可以使藥物特異性的聚集在腫瘤部位,并穿過靶細胞膜將藥物高效轉運至腫瘤細胞內,進而響應腫瘤細胞內體酸性環境釋藥。(2)本發明充分利用聚蘋果酸結構特點,將不同生物特性的活性分子依次連接在聚蘋果酸上,通過屏蔽-去屏蔽效應,構建了兼有腫瘤靶向、高效入胞釋藥特性的聚合物藥物體系。該體系通過配體-受體、抗體-抗原特異性的結合,實現主動靶向腫瘤部位的功能。而穿膜肽在正常體循環中,隱藏在?;げ闃?,到達靶位后,在腫瘤細胞外酸性環境下?;げ閬?,穿膜肽暴露出來,從而實現針對腫瘤細胞的快速內化。這種可對實體腫瘤環境做出響應的復合功能膠束,為構建高效低毒的腫瘤靶向給藥系統提供了新策略。(3)本發明所用的載體材料聚蘋果酸是一種可生物降解的材料,其降解產物為人體本身具有的物質,不會產生蓄積毒性和毒副作用,具有無毒性、無免疫原性和抗原性、生物相容性好的特點。

附圖說明

圖1為PMLA(A),?PMLA-NH2(B)的紅外光譜

圖2為O-PEG6-FA(C),?PMLA-Hz-PEG6-FA(D)?的核磁圖譜;

圖3為聚蘋果酸載藥膠束的透射電鏡圖;

圖4為兩小時后不同pH時A2780細胞對聚蘋果酸納米復合物的內攝作用圖(A:pH?7.4;B:pH?6.8);

圖5為聚蘋果酸載體藥物結構示意圖。

具體實施方式

以下是發明人給出的實施例,本發明不限于這些實施例。

實施例1:?TAT-PEG2-PMLA(DOX)-Hz-?PEG6-FA載藥體系的建立

(1)醛基聚乙二醇-葉酸(CHO-PEG6-FA)的制備

稱取44?mg葉酸(FA)溶于適量的DMSO中,依次加入22mg?(Boc)2O、20?mg三乙胺,室溫避光反應4?h,得到Boc?;さ腇A;然后依次加入170?mg?HO-PEG6-CHO?(Mn:6000)、19?mg?EDC·HCl、10?mg?DMAP,室溫避光,攪拌過夜;反應液用DMSO透析24?h,去離子水透析48?h,冷凍干燥,得到CHO-PEG-FA(Boc);將CHO-PEG-FA(Boc)溶于10?mL的無水CH2Cl2中,滴加5?mL?TFA,室溫攪拌4?h,旋蒸除去CH2Cl2和TFA,得到FA-PEG-CHO。

(2)帶有酰肼鍵的聚蘋果酸(PMLA-NH2)的制備

稱取80?mg?PMLA,88?mg?NHS溶于20?ml?DMF中,室溫下攪拌5?min。加入192?mg?EDC·?HCl,冰水浴中反應2?h。逐滴加入1?ml?5?%水合肼溶液,室溫下反應過夜。反應后的溶液用去離子水透析兩天,冷凍干燥得產物。PMLA的紅外圖譜(圖1A)相比,圖?1B中在1612?cm-1出現了新的強吸收峰,為酰胺鍵中羰基的特征吸收峰,表明形成了酰胺鍵,PMLA-NH2合成成功。NH2取代度以每100個結構單元(即羧基)上取代的氨基數目計,經測定為75。

(3)聚蘋果酸-聚乙二醇-葉酸(PMLA-Hz-PEG6-FA)的制備

稱取6?mg?PMLA-NH2和126?mg?OHC-PEG6-FA溶于20?mLDMF中,室溫下反應24?h。去離子水透析48小時,冷凍干燥,得淡黃色固體。PEG6-FA的接枝率以摩爾百分比計(即所連接的PEG6-FA摩爾數與結構單元的摩爾數比),通過紫外分光光度法(280nm)測得產物接枝率為8.65?mol%。圖2A圖2B的6.7-9.0?ppm處均出現了葉酸的特征峰,證實了目標產物的生成。

(4)TAT-PEG2-PMLA(DOX)-Hz-PEG6-FA的制備

稱取適量HO-PEG2-COOH(Mn:2,000)溶入適量的DMF中,加入EDC?HCl和TEA,冰水浴條件下將TAT-NH2的DMF溶液緩慢滴加進去,0℃反應2h后室溫反應24?h。反應液用去離子水透析,冷凍干燥得到TAT-PEG2-OH。將(3)得到的產物PMLA-Hz-PEG6-FA溶于適量DMF中,加入192mg?EDC?HCl、0.14mL?TEA,冰水浴攪拌。將已預先溶于DMF的TAT-PEG2-OH和定量的阿霉素(DOX)溶液逐漸加入到該體系中,0℃反應2h后轉移至室溫反應24?h。反應結束后用去離子水透析24?h,冷凍干燥得到黃色粉末狀產物。

(5)聚合物膠束的制備

稱取10mg終產物溶于20mLDMSO中,去離子水中透析24h,自組裝成納米膠束(圖3),形態圓整。

(6)細胞內攝實驗

以A2780為細胞模型,將對數生長期的受試細胞配制成5×105/mL的細胞懸液,按每孔200μL接種到96孔板上,待細胞長到約80%匯合時,倒掉原有培養基,分別換上pH6.6和pH7.4的200μL(2μg/mL)的TAT-PEG2-PMLA(DOX)-Hz-PEG6-FA溶液共培養2h,之后先用PBS沖洗干凈樣品池,3%的戊二醛固定5min后,hoechst33342熒光染料對細胞進行染色15min,熒光顯微鏡下觀察細胞的內攝現象。細胞內攝實驗結果表明,在pH6.6時,該體系入胞效率明顯高于生理pH7.4時的入胞效率。說明在酸性條件下,連接葉酸的腙鍵斷裂后,露出TAT,在穿膜肽的帶領下,快速進入細胞。流式細胞儀檢測結果同樣表明:相同時間內,酸性條件下聚蘋果酸納米復合物入胞效果顯著高于生理pH的對照組(圖4)。

采用相同方法將靶向基團葉酸換成促黃體生成激素釋放激素(LHRH)后制備得到的TAT-PEG2-PMLA(DOX)-Hz-PEG6-LHRH納米復合物也得到了相似的實驗結果。

實施例2:?TAT-?PMLA(CPT-NH2)-Hz-?PEG6載藥體系的建立

稱取稍過量的聚蘋果酸(PMLA;Mn:5,000)30mg溶于適量的DMF中,加入EDC?HCl?100mg,2?ml?5?%水合肼,室溫攪拌過夜。加入200mg?OHC-PEG6-OH(Mn:6,000)室溫攪拌10h。結束后用去離子水透析48h,以除去未反應的底物和溶劑,冷凍干燥即得產物PMLA-Hz-PEG6-OH。

將PMLA-Hz-?PEG6-OH溶于適量DMF中,加入EDC?HCl和TEA,冰水浴攪拌。將適量的TAT的DMF溶液逐滴加入到該體系中,再加入50mg氨基喜樹堿(CPT-NH2),0℃反應2h后轉移至室溫反應24h,去離子水透析24h,冷凍干燥得到黃色粉狀物TAT-PMLA(CPT-NH2)-Hz-?PEG6。

初步生物學實驗證實這種?;?去?;AT的方法可以有效的增強納米復合物的內攝效率,達到高效入胞的效果。本發明聚蘋果酸載體藥物,可以是接枝物刷狀結構,也可以是聚合物膠束(如圖5所示),成膠束的過程中也可采用物理包封的方式將某些不易連接的藥物及增敏劑載入。

關 鍵 詞:
靶向 腫瘤 多功能 蘋果酸 載體 藥物
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