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维戈塞尔塔对比利亚雷的比分预测: 脂溶性維生素制劑.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201580031823.3

申請日:

20150505

公開號:

CN106455667A

公開日:

20170222

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A23L33/15,A23L33/155,A23L33/16,A23P10/30,A23K20/174,A23K20/22,A23K20/24,A23K20/20,A61K45/06,A61K9/50,A61K31/122,A61K31/592,A61K31/593,A61K33/08,A61K33/10 主分類號: A23L33/15,A23L33/155,A23L33/16,A23P10/30,A23K20/174,A23K20/22,A23K20/24,A23K20/20,A61K45/06,A61K9/50,A61K31/122,A61K31/592,A61K31/593,A61K33/08,A61K33/10
申請人: 巴斯夫歐洲公司
發明人: I·R·奧克魯斯特,H·M·拉爾森,T·羅夫
地址: 德國路德維希港
優先權: 14166967.1
專利代理機構: 北京市中咨律師事務所 代理人: 張建;黃革生
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201580031823.3

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及組合物,其包含:A)微膠囊,其包含至少一種包埋在基質中的選自維生素K化合物或維生素原或維生素K化合物的前藥的脂溶性活性物質,所述基質包含水膠體和任選的一種或多種另外的基質成分;和B)至少一種膳食礦物質;本發明還涉及這類組合物的用途和包含這類組合物的產品。

權利要求書

1.組合物,其包含:A)微膠囊,其包含至少一種包埋在基質中的選自維生素K化合物或維生素原或維生素K化合物的前藥的脂溶性活性物質,所述基質包含水膠體和任選的一種或多種另外的基質成分;和B)至少一種膳食礦物質。2.根據權利要求1的組合物,其中所述至少一種脂溶性活性物質選自維生素K1、維生素K2和維生素原和維生素K1或維生素K2的前藥,例如MK-6、MK-7或MK-8或其混合物。3.根據權利要求1和2任一項的組合物,其中所述活性物質的含量占所述微膠囊總重的0.01-15%,例如0.1-10%,例如0.2-5%或1-3%。4.根據權利要求1-3任一項的組合物,其中所述至少一種膳食礦物質選自Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Mo或Se的鹽。5.根據權利要求1-4任一項的組合物,其中所述至少一種膳食無機鹽是任意的藥學上可接受的鹽,例如鹵化物、氧化物、硝酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、甘油磷酸鹽、碳酸氫鹽、二氫磷酸鹽或無水磷酸鹽,例如鈣鹽,例如碳酸鈣,或鎂鹽,例如氧化鎂。6.根據權利要求1-5任一項的組合物,其中所述微膠囊的含量占該組合物總重的0.001-15%,例如0.01-10%,例如0.1-6%。7.根據權利要求1-6任一項的組合物,其中所述至少一種膳食礦物質的含量占該組合物總重的至少10%,例如至少20%,例如至少30%。8.根據權利要求1-7任一項的組合物,還包含一種或多種另外的活性物質,其選自維生素D2或D3、維生素E或E-醋酸酯、維生素A、單不飽和或多不飽和脂肪酸或PUFA油、β-胡蘿卜素、玉米黃質、番茄紅素、葉黃素或Q10,特別是維生素D2或D3。9.根據權利要求1-8任一項的組合物,其包含:·微膠囊,其包含MK-7形式的維生素K2作為至少一種脂溶性活性物質;和·碳酸鈣或氧化鎂作為至少一種膳食礦物質之一。10.根據權利要求1-8任一項的組合物,其包含:·微膠囊,其包含維生素K1作為至少一種脂溶性活性物質;和·碳酸鈣或氧化鎂作為至少一種膳食礦物質之一。11.制備用于根據權利要求1-10任一項的組合物的微膠囊的方法,該方法包含下列步驟:·提供所述水膠體和所述任選的另外的基質成分的溶液或分散液;·向所述溶液或分散液中加入所述至少一種脂溶性活性物質;·處理由此得到的混合物,以制備所述至少一種活性物質在所述基質中的溶液或分散液;·精細分散和干燥由此得到的混合物,以便制備顆粒團,其各自包含所述至少一種包埋在所述基質中的活性物質。12.單位劑型,其包含根據權利要求1-10任一項的組合物,其中所述活性物質的含量占該劑型總重的10-500μg,例如25-250μg,例如50-200μg,且所述至少一種膳食礦物質的含量占該劑型總重的至少10%,例如至少20%,例如至少30%。13.根據權利要求12的單位劑型,其為每日單位劑型。14.用于制備根據權利要求12和13任一項的片劑形式的單位劑型的方法,該方法包含下列步驟:·共混包含包埋在基質中的至少一種脂溶性活性物質的微膠囊與占所述劑型總重至少10%重量的至少一種膳食礦物質,所述至少一種脂溶性活性物質選自維生素K化合物或維生素原或維生素K化合物的前藥,所述基質包含水膠體和任選的一種或多種另外的基質成分,該基質的用量為10-500μg;和·壓制得到的共混物,形成片劑。15.微膠囊,包含至少一種選自維生素K化合物或維生素原或維生素K化合物的前藥的脂溶性活性物質,其任選地分散于另外的油中,以便溶解所述活性物質,并且被包埋在基質中,所述基質包含水膠體和任選的一種或多種另外的基質成分,其中所述脂溶性活性物質的含量占該微膠囊總重的0.01-15%,且所述活性物質和另外的油的總含量占該微膠囊總重的0.01-15%。16.根據權利要求15的微膠囊,其中所述至少一種脂溶性活性物質選自維生素K1、維生素K2和維生素原和維生素K1或維生素K2的前藥。17.根據權利要求15-16任一項的微膠囊,其中所述活性物質的含量占微膠囊總重的0.01-15%,例如0.1-10%,例如0.2-5%或0.5-3%或1-2%。18.根據權利要求15-17任一項的微膠囊,其用于根據權利要求1-10任一項的組合物中。19.制備根據權利要求15-18任一項的微膠囊的方法,該方法包含下列步驟:·提供所述水膠體和所述任選另外的基質成分的溶液或分散液;·向所述溶液或分散液中加入所述至少一種脂溶性活性物質;·處理由此得到的混合物,以制備所述至少一種活性物質在所述基質中的溶液或分散液;·精細分散和干燥由此得到的混合物,以制備顆粒團,其各自包含所述至少一種活性物質;包埋在所述基質中。20.根據權利要求1-10任一項的組合物或權利要求15-18任一項的微膠囊,其中所述水膠體是阿拉伯膠、蛋白質或淀粉。21.根據權利要求1-10任一項的組合物或根據權利要求15-18任一項的微膠囊,其中所述基質還包含抗氧化劑和/或碳水化合物。22.根據權利要求11和19任一項的方法,包含例如用高壓均漿器處理溶液或分散液的另外的步驟。23.根據權利要求1-10或20-22任一項的組合物,其中所述微膠囊可通過根據權利要求11和19任一項的方法得到,該微膠囊包含至少一種包埋在基質中的脂溶性活性物質,其選自維生素K化合物或維生素原或維生素K化合物的前藥,所述基質包含水膠體和任選的一種或多種另外的基質成分。24.產品,其包含根據權利要求1-10和20、21和23任一項的組合物或根據權利要求15-18任一項的微膠囊。25.根據權利要求24的產品,其特征在于它是食品、食品補充劑、飲料、藥物或獸藥產品、飼料或飼料補充劑、個人護理產品或家用消費品。26.根據權利要求24和25任一項的產品,其為用于口服施用的營養制品或藥物產品。27.根據權利要求24和25任一項的產品,其用于治療與維生素K缺乏相關的病癥,例如用于治療骨質疏松癥和心血管系統病癥、例如動脈硬化或輔助凝血。28.根據權利要求1-10和20、21和23任一項的或根據權利要求10和19任一項生產的組合物在制備包含所述活性物質的片劑中的用途。29.治療與維生素K1或K2相關的病癥的方法,包括對有此需要的患者施用有效量的根據權利要求1-10和20、21和23任一項的或根據權利要求11和19任一項生產的組合物。30.組合物,其包含:A)微膠囊,其包含至少一種被包埋在基質中的在儲存時降解的脂溶性活性物質,例如維生素或維生素原或維生素的前藥或多不飽和脂肪酸或其衍生物,所述基質包含水膠體和任選的一種或多種另外的基質成分;和B)至少一種膳食礦物質。31.如權利要求30的A)部分中所定義的微膠囊。32.制備微膠囊的方法,該方法包含下列步驟:·提供水膠體和任選另外的基質成分的溶液或分散液;·向所述溶液或分散液中加入所述至少一種在儲存時降解的脂溶性活性物質,例如維生素或維生素原或維生素的前藥或多不飽和脂肪酸或其衍生物;·處理由此得到的混合物,以制備所述至少一種活性物質在所述基質中的溶液或分散液;·精細分散和干燥由此得到的混合物,以便制備顆粒團,其各自包含包埋在所述基質中的所述至少一種活性物質。

說明書

發明領域

本發明涉及新的維生素K化合物和前維生素及其前藥類似物的組合物。這些組合物可以用于多礦物質產品,例如營養制品,例如用于食品強化或單純地用于補充劑或可以用于治療各種病癥的藥物,已知所述病癥得益于施用維生素K。具體地,本發明涉及微膠囊化方法和任選的進一步對維生素或前維生素包衣,以便能夠使其與金屬鹽聯用,否則可能導致維生素降解。

發明背景

維生素K于1935年左右在研究有關小雞的膽固醇代謝之后被發現。維生素K表示一組親脂性和疏水性維生素,它們是一些蛋白質在翻譯后修飾所需的,大部分是血凝所需的。蛋白質修飾對于其結合鈣離子的能力而言是重要的,這是其血凝功能所必不可少的。在化學上,它們是2-甲基-1,4-萘醌衍生物。維生素K并非單一化合物;而是一系列相關的同源物。存在兩個主要種類維生素K1和維生素K2。

維生素K1也稱作葉綠醌且具有系統名稱全-E-2-甲基-3-(3,7,11,15-四甲基十六-2-烯基)萘-1,4-二酮。它具有如下結構:

維生素K1:

其中m具有數值3。

維生素K2是基于萘醌結構和可變長度的類異戊二烯鏈的同源分子混合物。這些化合物稱作甲基萘醌類?;銜颩K-7包含7個異戊二烯基團且如下所示,而該維生素的另外的成分具有不同數量的異戊二烯基團。甲基萘醌類具有由全-E聚異戊二烯殘基組成的側鏈;通常它們被命名為MK-n,其中n指定異戊二烯重復單元的數量。n的最小值為2(n典型地具有2-11的值)。

維生素K2:

例如

MK-7

盡管維生素K2天然以低濃度存在于各種發酵的食品中,例如干酪并可通過小腸中的細菌較少程度地產生,但是其用作膳食補充劑對于許多人群而言是有益的。維生素K2可以通過大豆發酵產生,從天然來源中分離維生素的合成靶標是復雜的且維生素濃度低。此外,合成能夠制備特定的甲基萘醌類而非分離不同的甲基萘醌類混合物。

不同的個體已經合成了甲基萘醌類化合物,其形成維生素K2的部分或其成分。由Isler等人Helv Chim Acta(1958)41,786-807報道的甲基萘醌類的首次合成使用非立體特異性方法。Tso和Chen,J Chem Res(1995),104-105描述維生素K的單罐合成,不過,他們集中于與該分子側鏈相對的萘醌環的形成?;婕?-取代的異苯并呋喃酮類與乙烯基砜反應,形成萘醌環結構。Suhara等人Bioorg Med Chem Lett 17,(2007)1622-1625描述甲基萘醌類似物的各種合成,其中末端甲基基團被轉化成羥基、醛或酸基團。Naruta,J Org Chem(1980)45,4097-4104描述使用三烷基烯丙基錫烷類化學合成一些維生素K2,以使先前形成的側鏈鍵合萘醌基團。

用于合成MK-7和其它甲基萘醌類的合成策略公開在WO2010/035000中,其牽涉制備方法中關鍵中間體的合成。該方法能夠形成大量在先現有技術中不能得到的合成維生素K2。維生素K2的前藥公開在WO2013128037中。

維生素K1且尤其是K2對于氧和光是不穩定的,且包含維生素K1和K2的常規的制劑可能在加工和儲存過程中降解。例如,類異戊二烯鏈中的雙鍵的外消旋化產生無活性的維生素K2類似物,且這些雙鍵顯然對于氧化是敏感的。此外,維生素的二酮自身對于氧化是敏感的。

特別地期望在多礦物質制劑中包括維生素K,該制劑預期用于具有維生素、膳食礦物質和其它營養元素的補充劑。這類制劑以片劑、膠囊、軟錠劑、粉末、液體和注射制劑的形式得到,且可以包括,例如7種主要的膳食元素鈣、磷、鉀、硫、氯和鎂和一些重要的少量膳食元素,包括鐵、鈷、銅、鋅、鉬、碘和硒。

然而,維生素K1和K2在配制成常規劑型例如片劑時、在無機鹽、特別是鈣和鎂鹽的存在下降解。此外,在劑型形成過程中,仍然存在進一步降解的機會。當與一些賦形劑直接壓制成片劑時,例如鈣或鎂,可以觀察到壓片后存在的MK-7的量明顯減少,例如MK-7至多減少30%。因為MK-7是昂貴的,所以這種情況對于制劑而言是不可接受的損耗。MK-7降解顯然在鈣或鎂的存在下加速。因為鈣和鎂是有價值的礦物質,所以通常期望能夠配制維生素和MK-7,特別是與鈣和鎂一起。

本發明的目的在于提供新的組合物,其包含維生素K產品與一種或多種無機鹽,該組合物可以被配制成常規的劑型,例如片劑,但在配制過程中維生素不會發生明顯的降解;本發明還提供用于制備所述組合物的方法。

本發明的另一個目的在于提供具有期望高的總體穩定性和良好的儲存特性的組合物。

本發明的另一個目的在于提供具有維生素K產品內容物的新的微膠囊,該微膠囊在以常規劑型、例如片劑配制時,具有良好的儲存特性。

發明人已經實現可以使用特定的微膠囊化方法制備這些維生素的更穩定的制劑。通過在配制前使維生素微膠囊化,可以顯著地改善維生素的總體穩定性。此外,得到的粉末易于加工并且在加工過程中是穩定的,且隨時間具有良好的儲存特性。在終產品的制備過程中,重要的是產品具有良好的“流動”特性以便將損耗降至最低。產品應當是均勻的共混產品,并且在壓片過程中耐受壓力和溫度。在大量可能的載體和包衣衣料的測試和分析之后,發明人得出結論,僅微膠囊化可以在指定條件下產生穩定的產品。

發明人還發現,微膠囊化的維生素K1和K2可以與鈣鹽、鎂鹽和其它金屬鹽合并,但沒有與例如MK-7與Ca或Mg直接合并相關的降解問題。維生素不會與加工和壓片過程中(例如直接壓制)維生素K1或K2一樣快速地降解,且維生素對于光和空氣更穩定,即它可以用于其中光和空氣暴露是常見的應用中,并且具有更好的儲存穩定性,例如在片劑中。

發明人還關注將微膠囊化方法擴展至維生素K1和K2的類似物,本文稱作維生素原或前藥。在體內被轉化成實際的維生素的維生素原/前藥和本文所述的技術由此構成本發明的另一個方面。

發明概述

本發明涉及組合物,包含:

(A)微膠囊,其包含至少一種包埋在基質中的脂溶性活性物質,其選自維生素K化合物或維生素原或維生素K化合物的前藥,所述基質包含水膠體和任選的一種或多種另外的基質成分;和

(B)至少一種膳食礦物質。

本發明還涉及制備用于本發明組合物的微膠囊的方法,該方法包含下列步驟:

●提供所述水膠體和所述任選另外的基質成分的溶液或分散液;

●向所述溶液或分散液中加入所述至少一種脂溶性活性物質,其任選地溶于溶劑;

●處理由此得到的混合物,以便制備所述至少一種活性物質在所述基質中的溶液或分散液;

●精細分散和干燥由此得到的混合物,以便制備顆粒團,其各自包含包埋在所述基質中的所述至少一種活性物質。

具體地,本發明提供制備用于本發明組合物的微膠囊的方法,該方法包含下列步驟:

●提供水膠體和任選另外的基質成分的溶液或分散液;

●向所述溶液或分散液中加入所述至少一種脂溶性活性物質,其任選地溶于溶劑;

●勻化由此得到的混合物,例如用轉子定子,以便制備所述至少一種活性物質在基質中的溶液或分散液;

●任選地在包衣材料例如淀粉的存在下精細分散和干燥、例如噴霧干燥由此得到的混合物,以便制備顆粒團,其包含包埋在所述基質中的所述至少一種活性物質。

本發明還涉及包含本發明組合物的單位劑型,其中所述活性物質的含量為10-500微克且所述至少一種膳食礦物質的含量占該劑型總重的至少10%。

本發明還涉及用于制備片劑形式的單位劑型的方法,該方法包含下列步驟:

●共混微膠囊與占所述劑型總重至少10%的至少一種膳食礦物質,所述微膠囊包含至少一種包埋在基質中的脂溶性活性物質,其選自維生素K化合物或維生素原或維生素K化合物的前藥,所述基質包含水膠體和任選的一種或多種另外的基質成分,其用量為10-500μg;和

●壓制得到的共混物,形成片劑。

本發明還涉及微膠囊,其包含至少一種選自維生素K化合物或維生素原或維生素K化合物的前藥的脂溶性活性物質,其任選地分散在用于溶解所述活性物質的另外的油中,并且被包埋在包含水膠體和任選的一種或多種另外的基質成分的基質中,其中所述脂溶性活性物質的含量占所述微膠囊總重的0.01-15wt%且所述活性物質和另外的油的總含量占所述微膠囊總重的0.01-15%。

維生素K在本發明中的含義應當被理解為維生素K1、維生素K2或維生素原或維生素K的前藥或其組合。

本發明還涉及制備本發明微膠囊的方法,該方法包含下列步驟:

●提供所述水膠體和所述任選另外的基質成分的溶液或分散液;

●向所述溶液或分散液中加入所述至少一種脂溶性活性物質;

●處理由此得到的混合物,以便制備所述至少一種活性物質在所述基質中的溶液或分散液;

●精細分散和干燥由此得到的混合物,以便制備顆粒團,其各自包含包埋在所述基質中的所述至少一種活性物質。

最終,本發明涉及包含本發明組合物或微膠囊的產品、其用途和治療與維生素K缺乏相關的病癥的方法。

令人驚奇地發現,維生素K(K1和/或K2)化合物或維生素原或維生素K化合物的前藥與膳食礦物質的更穩定制劑可以通過本發明的微膠囊中包含的維生素K的應用而得到。如果將維生素配制成微膠囊,然后與膳食礦物質混合,隨后形成常規劑型例如片劑中的混合物,則可以顯著地改善維生素K的總體穩定性。

此外,防止包含維生素K化合物的微膠囊自身受到濕度影響并且在熱帶條件下在儲存過程中仍然可以自由流動。它們作為維生素K制劑和在配制成多礦物質制劑時都具有高度的穩定性。

此外,得到的組合物用于操作且在加工過程中穩定,并且隨最終用品/劑型例如片劑的時間具有良好的儲存特性。在終產品的制備過程中,重要的是產品具有良好的″流動”特性以便將損耗降至最低。產品應當是均勻的共混產品并且在壓片過程中耐受壓力和溫度。

在大量可能的載體和包衣衣料的測試和分析之后,本發明揭示出,僅包含維生素K化合物的微膠囊可以在指定條件下產生穩定的產品。

特別地,還發現,配制成微膠囊的維生素K1和K2可以與鈣鹽、鎂鹽和其它重要的金屬鹽合并,但沒有與例如MK-7與Ca或Mg直接合并相關的降解問題。這種組合不會與加工和壓片過程中(例如直接壓制)常規的維生素K1或K2產品組合一樣快速地降解,且K維生素對于光和空氣更穩定,即它可以用于其中光和空氣暴露是常見的應用中,并且具有更好的儲存穩定性,例如在片劑中。

發明人還關注將微膠囊化方法擴展至維生素K1和K2的類似物,本文稱作維生素原或前藥。在體內被轉化成實際的維生素的維生素原或前藥的組合和本文所述的技術由此構成本發明的另一個方面。

本文所用的術語″微膠囊″(或“球狀顆粒(beadlets)”)是指各自包含基質材料的顆粒,所述基質材料中包埋多個固體或液體微顆?;蛉苤史腫?。微膠囊通常具有約5mm或更小的平均粒徑,例如1mm-0.05mm,例如0.6-0.1mm。它們還可以具有例如2mm-0.01mm,例如1.5mm-0.05、更具體地1.0-0.2mm,例如0.1-0.2mm的直徑。

本文所用的術語“分散液”涵蓋意指包含分散于液體介質例如水/水溶液中的液體顆粒(例如油滴)的混合物的乳劑或意指分散于液體介質例如油、水/水溶液中的固體顆粒的混懸液。

發明詳述

在本發明組合物的一個實施方案中,所述至少一種脂溶性活性物質選自維生素K1、維生素K2和維生素原和維生素K1或維生素K2的前藥,例如MK-6、MK-7或MK-8,特別是K1和MK-7或其混合物。

在另一個實施方案中,所述活性物質的含量占所述微膠囊總重的0.01-15%,例如0.1-10%,例如0.2-5%或0.5-3%或1-2%。

在本發明組合物的一個實施方案中,所述至少一種膳食礦物質選自Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Mo或Se的鹽,優選Ca和/或Mg。

在另一個實施方案中,所述至少一種膳食無機鹽是任意藥學上可接受的鹽,例如鹵化物、氧化物、硝酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、甘油磷酸鹽、碳酸氫鹽、二氫磷酸鹽或無水磷酸鹽,例如鈣鹽,例如碳酸鈣或鎂鹽,例如氧化鎂。

在這類實施方案之一中,所述組合物包含微膠囊,其包含MK-7形式的維生素K2作為至少一種活性物質和碳酸鈣或氧化鎂作為至少一種膳食礦物質之一。

在這類實施方案的另一個中,所述組合物包含微膠囊,其包含維生素K1作為至少一種活性物質和碳酸鈣或氧化鎂作為至少一種膳食礦物質之一。

在另一個實施方案中,所述微膠囊的含量占所述組合物總重的0.001-15%,例如0.01-10%,例如0.1-6%。

所述至少一種膳食礦物質的含量可以占所述組合物總重的例如至少10%,例如至少20%乃至至少30%。

本發明的組合物還可以包含一種或多種另外的活性物質(選自維生素E或E-醋酸酯、維生素A、D2或D3、單不飽和或多不飽和脂肪酸或PUFA油(包含亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸))與另外的脂肪酸或其游離脂肪酸、β-胡蘿卜素、玉米黃質、番茄紅素、葉黃素或Q10例如維生素E或E-醋酸酯、維生素A、D2或D3、單不飽和或PUFA油、β-胡蘿卜素、番茄紅素、葉黃素或Q10。

在本發明單位劑型的一個實施方案中,為每日單位劑型。

在本發明微膠囊的一個實施方案中,所述至少一種脂溶性活性物質選自維生素K1、維生素K2和維生素原和維生素K1或維生素K2的前藥。

在另一個實施方案中,所述活性物質的含量占所述微膠囊總重的0.1-10%,例如0.2-5%或0.5-3%或1-2%。

在另一個實施方案中,通過本發明的方法得到所述微膠囊,其包含至少一種選自維生素K化合物或維生素原或維生素K化合物的前藥的脂溶性活性物質并且包含在本發明的組合物中。

在第三個實施方案中,本發明的微膠囊用于本發明的組合物中。

用于所述活性物質的溶液的另外的油是常規的油,例如中鏈甘油三酯、任意的可食用植物油、大豆油、橄欖油、棕櫚油、向日葵油等。

包含在本發明微膠囊和本發明組合物中包括的微膠囊中的脂溶性活性物質可以是任意的物質,其選自維生素K1、維生素K2和維生素原或維生素K1或維生素K2的前藥,即在儲存、運輸、操作和應用期間需要防止例如氧、濕度、光照射和物理影響的維生素K類的任意物質,以避免該物質的物理和化學分解。這些活性物質進一步被定義為在化學或生物系統中具有活性。維生素原或維生素K的前藥在體內轉化成活性維生素,并且可以選自WO2010/035000或WO2013/128037中公開的物質的任意一種。這些出版物還公開了用于制備維生素K化合物的方法,將這些出版物作為其完整的形式參考。

在一個實施方案中,所述微膠囊由實際維生素K2化合物的晶型制成。在另一個實施方案中,所述微膠囊由實際維生素K1化合物的油制成。在另一個實施方案中,所述微膠囊由單獨的或與另外的維生素、類胡蘿卜素或多不飽和脂肪酸組合的實際維生素K1和K2上的晶型制成。

本發明使用的基質水膠體可以是任意的具有乳化特性的水膠體,例如阿拉伯樹膠;蛋白質,例如酪蛋白酸鹽、乳清蛋白、乳蛋白或水解物;天然存在和改性的多糖類和天然存在的水膠體,例如藻酸鹽、角叉菜膠、明膠、印度樹膠、黃原膠、膠凝糖、改性阿拉伯樹膠、羧甲基纖維素、果膠、改性果膠或混合物。來源于天然來源的淀粉例如馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、大麥淀粉和稻米淀粉和改性淀粉是適合的基質水膠體的另外的實例,例如辛烯基琥珀酸鈉改性淀粉(sodium octenyl succinate modified starch),用量可以例如占所述微膠囊重量的15-80%,例如20-70%或25-60%。

所述基質可以任選地包含另外的成分,例如溶解的碳水化合物,例如果糖、葡萄糖、葡萄糖糖漿、高果糖谷物糖漿、山梨醇和蔗糖或其組合和/或抗氧化劑。山梨醇和蔗糖和/或抗氧化劑由此是任選的。尤其優選水膠體和碳水化合物的組合的應用。

所述微膠囊還可以包含常規的添加劑,例如抗氧化劑,例如叔丁基羥基甲苯(BHT)、叔丁基羥基苯甲醚(BHA)、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、EDTA或其鹽、生育酚類、TBHQ、乙氧基奎寧、沒食子酸丙酯和來自草藥的提取物,即迷迭香或唇形科植物提取物;消結塊劑,例如磷酸三鈣和硅酸鹽,即二氧化硅和硅酸鋁鈉;增塑劑,例如碳水化合物和碳水化合物醇類,其實例是蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、轉化糖、山梨醇、甘露糖醇、海藻糖、塔格糖、芽霉菌糖、Raftilose(寡果糖(oligofructose))、葡聚糖、麥芽糖糊精、甘油及其混合物,例如蔗糖、海藻糖、芽霉菌糖、葡聚糖和Raftilose及其混合物;乳化劑和表面活性劑,例如抗壞血酸棕櫚酸酯、蔗糖酯類、脂肪酸的單酸甘油酯和甘油二酯類及其衍生物和卵磷脂。

所述微膠囊化方法典型地包括將脂溶性活性成分溶于油,例如MCT油。然后將所述水膠體任選地與另外的賦形劑例如糖一起溶于溶劑,例如水。然后混合兩相并且用勻漿器勻化,例如轉子定子。然后可以噴霧勻漿器組合物。為了有利于噴霧,稀釋勻化的混合物是必要的。

然后優選噴霧干燥勻化的混合物,而且可以使用另外的干燥方法。分散和干燥所述溶液或分散液以產生顆粒團可以按照任意常規的方式進行,例如噴霧冷卻、噴霧干燥或板式干燥和干碎,參見,例如WO 91/06292。

在本發明方法的一個實施方案中,打粉劑、例如天然玉米淀粉在精細分散和干燥步驟期間被進料至微膠囊。

在該方法的另一個實施方案中,包括用高壓勻漿器處理所述溶液或分散液的另一個步驟,例如用Niro Soavi高壓勻漿器或Rannie處理。

在一個實施方案中,本發明的產品是食品、食品補充劑、飲料、藥物或獸藥產品、飼料或飼料補充劑、個人護理產品或家用消費品,例如用于口服施用的營養制品或藥物產品。

例如,可以用本發明的組合物強化蔗糖產品。

例如,所述產品可以用于治療與維生素K缺乏相關的病癥,例如用于治療骨質疏松癥和心血管系統病癥,例如動脈硬化或輔助凝血。

在一個實施方案中,本發明涉及本發明的組合物在制備包含選自維生素K產品的活性物質的片劑中的用途。

本發明的組合物還可以用于治療與維生素K缺乏相關的病癥的方法中,該方法包含對有此需要的患者施用有效量的本發明的組合物。

本發明的方法可以根據如下一般處方或如實施例中所示進行。

任選地在升溫下,將水溶性成分包括基質成分的一些加入到水中,并且在攪拌下溶解?;旌現芐猿煞智胰緩蠹尤氳剿嘀?,并且用轉子/定子溶解器勻化該混合物以便制備溶液或分散液。如果必要,則將該溶液或分散液稀釋至適合的粘度,然后通過常規的方法精細分散和干燥所述溶液或分散液。如果適合,則在分散(diving)和干燥期間加入打粉劑。

如果適用,則將所述溶液或分散液用高壓勻漿器進行額外的處理。

本發明的組合物適用于治療與維生素K1或K2相關的病癥,例如用于治療骨質疏松癥和心血管系統病癥,例如動脈硬化或輔助凝血。

本發明的組合物還適用于治療與維生素K1或K2相關的病癥的方法中,該方法包括對有此需要的患者施用有效量的本發明的組合物。

盡管已經描述本發明涉及維生素K,但是本文所述的微膠囊化技術可以適用于在其儲存期間易于降解的另外的維生素和另外的化合物,例如多不飽和脂肪酸及其衍生物,例如ω-3s??梢暈⒔耗一奈匕ㄎ谹、B族維生素和維生素D族維生素。微膠囊化的化合物可以與膳食礦物質結合使用,但其自身可以等同地使用。

因此,從另一個方面中可以觀察到,本發明提供組合物,包含:

A)微膠囊,其包含在儲存時降解的包埋在基質中的至少一種脂溶性活性物質,例如維生素或維生素原或維生素的前藥或多不飽和脂肪酸或其衍生物,所述基質包含水膠體和任選的一種或多種另外的基質成分;和

B)至少一種膳食礦物質。

上述A)部分的微膠囊也構成本發明的另一個方面。

從另一個方面中可以觀察到,本發明提供制備微膠囊的方法,該方法包含下列步驟:

●提供水膠體和任選另外的基質成分的溶液或分散液;

●向所述溶液或混懸液中加入在儲存時降解的所述至少一種脂溶性活性物質,例如維生素或維生素原或維生素的前藥或多不飽和脂肪酸或其衍生物;

●處理由此得到的混合物,以便制備所述至少一種活性物質在所述基質中的溶液或分散液;

●精細分散和干燥由此得到的混合物,以便制備顆粒團,其各自包含包埋在所述基質中的所述至少一種活性物質。

現在參照下列實施例進一步詳細描述本發明。

實施例

片劑穩定性測試:

測試維生素K和膳食礦物質的組合物的長期穩定性(25℃/60%RH)和加速條件(40℃/75 30%RH)。維生素K2、MK-7化合物由Kappa Bioscience提供。

實施例1

包含維生素K的微膠囊的制備

包含0.2wt%結晶MK-7的量的維生素K2的微膠囊

在62℃溫度下將8.9g維生素K2/MK-7溶于60g MCT(中鏈甘油三酯類)油。

在62℃、在攪拌下將1250g阿拉伯膠和1800g糖溶于2200g水。向該水溶液中加入包含MK-7的油相,并且在低于65℃攪拌該溶液。

用轉子/定子充分勻化該分散液;或者,可以應用高壓勻漿器;并且稀釋至可噴霧的粘度。

隨后用噴霧干燥塔精細分散該分散液,其中用薄淀粉層覆蓋分散顆粒并且干燥。

最終微膠囊中的中值微滴尺寸(d0.5,通過Master分選機測定,Malvern儀器)為100-800nm,MK-7含量為0.2wt%,殘留含水量為3-5wt%,且松散/散裝堆積密度為0.71/0.86g/ml。

對比例1

使用在MCC(微晶纖維素)粉末中的維生素K2MK-7。

實施例2

包含MgO作為膳食礦物質和包含結晶MK-7的微膠囊的本發明組合物

將16g微膠囊化的維生素K2(0.2wt%MK7,實施例1)與274g MgO(Magnesia 82600)、274g微晶纖維素粉末(MCC)和5g硬脂酸鎂混合成均勻混合物。該混合物用于生產片劑。

對比例2

包含MgO作為膳食礦物質和MCC粉末中的MK-7的組合物

將45g MCC粉末(0.2%,Kappa Biosceince,對比例1)中的維生素K2、MK7與373.5g MgO(Magnesia 82600)、373.5g MCC粉末和8g硬脂酸鎂一起共混成均勻混合物。該混合物用于生產片劑。

片劑參數:

壓片機:Killian T 300

片劑大?。?1mm

片劑壓力:39kN

片劑穩定性測試

對于包含含有MK7和MgO(實施例2)的微膠囊的片劑進行長期(25℃/60%RH)和加速條件(40℃/75%RH)的穩定性測試并且與包含MCC(未包衣)和MgO(對比例2)中的MK7的片劑進行比較。下表1顯示了穩定性結果(%w/w):

表1:

實施例3

包含CaCO 3 作為膳食礦物質和包含結晶MK-7的微膠囊的本發明組合物

將16g微膠囊化的維生素K2(0.2%MK7,實施例1)與459g CaCO3(Presscal 90%)、90g微晶纖維素粉末(MCC)和5g硬脂酸鎂混合成均勻混合物。該混合物用于生產片劑。

對比例3

包含CaCO 3 作為膳食礦物質和MCC粉末中的MK-7的組合物

將45g MCC粉末(0.2%,Kappa Biosceince,對比15實施例1)中的維生素K2MK7與645g CaCO3(Presscal 90%)、102g MCC粉末和8g硬脂酸鎂混合成均勻混合物。該混合物用于生產片劑。

片劑參數:

壓片機:Killian T 300

片劑大?。?1mm

片劑壓力:39kN

片劑穩定性測試

對于包含含有MK7和CaCO3(實施例3)的微膠囊的片劑進行長期(25℃/60%RH)和加速條件(40℃/75%RH)的穩定性測試并且與包含MCC(未包衣)和CaCO3(對比例3)中的MK7的片劑進行比較。下表2顯示了穩定性結果(%w/w):

表2:

實施例4

包含1.0%重量的量的維生素K1的微膠囊

在65℃溫度下稱重7.5g維生素K1。

在65℃、在攪拌下將176g阿拉伯膠和476g噴霧干燥的葡萄糖糖漿溶于490g水。向該水溶液中加入包含維生素K1的油相并且在低于70℃攪拌。

用轉子/定子充分勻化該混懸液;或者,可以應用高壓勻漿器;并且稀釋至可噴霧的粘度。

隨后用噴霧干燥塔精細分散該分散液,其中20分散顆粒用薄淀粉層覆蓋并且干燥。

MK-7的含量為1.0%重量,且殘留含水量為2-3%。

對比例4

使用包含1.0%K1的常規的噴霧干燥的維生素K1產品。

實施例5

包含MgO作為膳食礦物質和包含維生素K1的微膠囊的本發明組合物

將10g微膠囊化的維生素K1(1.0%,實施例4)與274g MgO(Magnesia 82600)、274g微晶纖維素粉末(MCC)和5g硬脂酸鎂混合成均勻混合物。該混合物用于生產片劑。

對比例5

包含MgO作為膳食礦物質和常規的噴霧干燥的維生素K1產品的組合物

將10g噴霧干燥的維生素K1(1.0%,對比例4)與20 274g MgO、274g微晶纖維素粉末(MCC)和5g硬脂酸鎂混合成均勻混合物。該混合物用于生產片劑。

片劑參數:

壓片機:Killian T 300

片劑大?。?1mm

片劑壓力:39kN

片劑穩定性測試

對于包含含有維生素K1和MgO(實施例5)的微膠囊的片劑進行長期(25℃/60%RH)和加速條件(40℃/75%RH)的穩定性測試,且噴霧干燥的維生素K1和MgO(對比例5)正在進行中。

實施例6

包含CaCO3作為膳食礦物質和包含維生素K1的微膠囊的本發明組合物

將10g微膠囊化的維生素K1(1.0%K1,實施例4)與858g CaCO3(Calci-Press 95MD)30g Kollidon CL-F(BASF)和8.4g硬脂酸鎂混合成均勻混合物。該混合物用于生產片劑。

對比例6

包含CaCO3作為膳食礦物質和常規的噴霧干燥的維生素K1產品的組合物

將10g維生素K1(對比例5)與858g CaCO3(Calci-15Press 95MD)30g Kollidon CL-F(BASF)和8.4g硬脂酸鎂混合成均勻混合物。該混合物用于生產片劑。

片劑參數:

壓片機:Korsch PH 10620

片劑大?。和衷殘胃?/p>

片劑壓力:20kN

片劑穩定性測試

對于包含含有維生素K1和CaCO3(實施例6)的微膠囊的片劑進行長期(25℃/60%RH)和加速條件(40℃/75%RH)的穩定性測試,且噴霧干燥的維生素K1和CaCO3(對比例6)正在進行中。

實施例7

對實施例2和3的組合物和對比組合物2和3進行進一步的穩定性測試,該時間持續12個月。

材料

所述片劑如實施例2中所述生產。它們照此使用或用研缽研磨得到粉末。

HPLC條件:

●通過反相HPLC分析樣品(方法ID MK-7_短)。

●使用外標校準和在270nm的UV檢測對MK-7進行定量。

●使用具有60mm流動池的檢測器,因樣品濃度低。

結果

實施例2和3產品和對比例2和3的結果分別如表3和表4中所示。

表3實施例2粉末和片劑的穩定性結果

表4

總結

來自MK-7在具有CaCO3和MgO的粉末和片劑中的穩定性測試結果表明在MK-7含量方面本發明的制劑比相應的MCC制劑更穩定。

對于研磨的具有MgO和CaCO3的粉末和片劑,在12個月測試期間,對于儲存在25℃下的材料,在結果方面僅觀察到MK-7含量的少量改變。對于儲存在40℃下的材料,MK-7含量輕微降低。

具有MgO和CaCO3的MCC產品的結果顯示MK-7的量顯著減少,尤其是對于包含MgO的材料。在1個月測試時間點時,對于具有MCC粉末和MgO的片劑,MK-7的量降至T=0結果的20%以下。

對于具有MCC粉末和CaCO3的片劑,1個月的結果優于MgO,然而,與本發明的產品相比,MK-7減少是顯著的。

MgO和CaCO3對MK-7的作用的對比研究表明MK-7的穩定性在微膠囊制劑中得到改善。

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脂溶性 維生素 制劑
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