• / 12
  • 下載費用:30 金幣  

皇马维戈塞尔塔: 將S對映體轉換成其消旋形式的方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201780018027.5

申請日:

20170315

公開號:

CN108777958A

公開日:

20181109

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A01N33/06,C07C209/84,C07C211/60,C07C213/00 主分類號: A01N33/06,C07C209/84,C07C211/60,C07C213/00
申請人: FMC有限公司
發明人: N·斯瓦米,C·德瓦拉揚,R·V·答塔爾
地址: 美國賓夕法尼亞州
優先權: US201662309573P,US2017022441W
專利代理機構: 上海專利商標事務所有限公司 代理人: 陶家蓉;余穎
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201780018027.5

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及將4?氨基茚滿衍生物的不需要的S?對映體轉換為其有用的消旋物的新方法。

權利要求書

1.一種從具有下式(II)的(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺開始制備具有下式(I)的(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺的方法,包括以下步驟:(a)?;?S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺,獲得茚滿酰胺衍生物;(b)氧化所述茚滿酰胺衍生物,獲得3-羥基茚滿酰胺衍生物;(c)使所述3-羥基茚滿酰胺衍生物脫水,獲得茚酰胺衍生物;(d)使所述茚酰胺衍生物脫?;?,獲得茚胺衍生物;和(e)氫化所述茚胺衍生物,獲得所需的(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺。2.如權利要求1所述的方法,其包括:(a)用式RC(O)X的?;劉;?II)的化合物,獲得對應的式(III)的茚滿酰胺衍生物;(b)氧化所述茚滿酰胺衍生物,獲得對應的式(IV)的3-羥基茚滿酰胺衍生物;(c)使所述3-羥基茚滿酰胺衍生物脫水,獲得對應的式(V)的茚酰胺衍生物;(d)使所述茚酰胺衍生物脫?;?,獲得對應的式(VI)的茚胺衍生物;和(e)氫化所述茚胺衍生物,獲得所需的(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺,其中,-R選自C-C烷基或C-C芳基,這些基團可任選地被一個或多個C-C烷基和/或鹵原子取代;-X是離去基團,選自:(i)羥基;(ii)鹵原子;(iii)C-C烷基磺酰氧基;(iv)C-C芳基磺酰氧基,(v)RCOO基團,其中R是C-C烷基,基團(iii)-(v)被一個或多個鹵原子可任選取代。3.如先前任一權利要求所述的方法,其中步驟(c)在步驟(b)之前或之后進行,或這兩個步驟同時進行。4.如先前權利要求任一所述的方法,其中所述?;罵C(O)X選自酰鹵和酸酐,優選選自:乙酰氯、乙酸酐或其混合物。5.如先前權利要求任一所述的方法,其中步驟(a)在升溫下進行,優選范圍為約80℃-120℃,更優選約80℃-100℃。6.如先前權利要求任一所述的方法,其中氧化步驟(b)包括在氧化劑的存在下使所述茚滿酰胺衍生物反應,所述氧化劑優選自:KMnO、MnO、SeO、CrO或其混合物,以獲得3-羥基茚滿酰胺衍生物。7.如先前權利要求任一所述的方法,其中脫水步驟(c)包括使溶于有機溶劑的所述3-羥基茚滿酰胺衍生物在強酸的存在下反應以得到茚酰胺,所述有機溶劑優選為極性溶劑,更優選自:己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、乙酸乙酯及其混合物;所述強酸優選自:HCl、HBr、HSO或其混合物。8.如先前權利要求任一所述的方法,其中脫水步驟(c)在室溫下進行,更優選范圍為約25℃到40℃。9.如前述權利要求中任一項所述的方法,其特征在于,所述脫?;街?d)包括:使所述茚酰胺與強酸在升溫下接觸,獲得茚胺的加成鹽;然后用堿性溶液處理所述加成鹽獲得所需的(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺。10.如前述權利要求中任一項所述的方法,其中步驟(d)中的升溫范圍為約90℃到120℃,更優選為約100℃到120℃。11.如前述權利要求中任一項所述的方法,其中步驟(d)中的強酸選自HCl、HBr、HSO及其混合物。12.如前述權利要求中任一項所述的方法,其中步驟(d)中的堿選自:及其混合物。13.如前述權利要求中任一項所述的方法,其特征在于,所述氫化步驟(e)包括:使溶于有機溶劑的所述茚胺與氫氣在氫化催化劑的存在下接觸,以獲得所需的(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺。14.如前述任一項權利要求所述的方法,其中步驟(e)中的所述有機溶劑是極性溶劑,優選自:己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。15.如前述任一權利要求所述的方法,其中所述步驟(e)中的氫化催化劑是(X)族金屬催化劑,優選自:鎳、鈀和鉑及其混合物,更優選為Pd-C催化劑。16.用先前任一權利要求所述的方法制備的(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺。17.一種通式(V)的化合物:其中,-R選自C-C烷基或C-C芳基,這些基團可任選地被一個或多個C-C烷基和/或鹵原子取代。18.如權利要求17所述的化合物,其為N-(7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-基)乙酰胺。19.式V的化合物用于制備(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺的用途。20.如權利要求19所述的用途,其中所述化合物為N-(7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-基)乙酰胺。21.式IV的化合物:其中,R選自C-C烷基或C-C芳基,這些基團可任選地被一個或多個C-C烷基和/或鹵原子取代。22.如權利要求21所述的化合物,其為(S)-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-3-羥基-1H-茚滿-4-基)乙酰胺。23.化合物7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-胺。

說明書

技術領域

本發明涉及化合物7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(“化合物II”),一種用于制備殺真菌化合物3-二氟甲基-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚滿基)-1-甲基-4-吡唑羧酰胺(“化合物I”)的中間物。更具體地,本發明涉及化合物II的S-對映體及其制備?;銜颕和II如下式所示:

背景技術

化合物I是一種最近發現的殺真菌分子。Isabella Venturini等提交的專利申請WO2012084812首次描述了作為農用殺真菌劑的化合物I及其合成。結構上,化合物I是酰胺化合物,因此能通過常規制備酰胺化合物的方法輕易獲得。例如,化合物I可通過將化合物II與相應的吡唑羧酸或吡唑羧酰鹵(pyrazole carboxylic acid halide)縮合獲得,該吡唑羧酸或吡唑羧酰鹵提供所得化合物I的對應茚滿部分。合成途徑如下所示:

化合物I是手性分子,在茚滿環的3’-碳上具有手性中心,其使得化合物I具有兩個對映形式,即R和S對映體。進一步的調查發現,R對映體是起到殺真菌活性的活性成分,而S對映體不顯示或顯示弱殺真菌活性。

因此,需要以高產量合成R對映體活性成分,而不形成不需要的無活性S對映體。目前用于實現該目的的一種方法是用化合物II的R對映體,而不是其消旋形式作為起始材料來與對應的茚滿衍生物反應,以特定地獲得所需的R對映體。用這種方法,化合物II的R對映體是有用的,而S對映體無用且被浪費。

仍然有待滿足的可循環利用無活性S對映體且以高產量合成活性R對映體的強烈需求。

發明內容

本發明很好地滿足了該需求。因此,在本發明的一個方面,提供了一種從(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺開始制備(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺的新方法,抑或說是將(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺轉換成(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺的方法。

該公開方法主要包括步驟:

(a)?;?S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺,獲得茚滿酰胺衍生物;

(b)氧化所述茚滿酰胺衍生物,獲得3-羥基茚滿酰胺衍生物;

(c)使所述羥基茚滿酰胺衍生物脫水,獲得茚酰胺衍生物;

(d)使所述茚酰胺衍生物脫?;?,獲得茚胺衍生物;和

(e)氫化所述茚胺衍生物,獲得所需的(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺。

在本發明的另一個方面,提供了一種與先前所述的完全相同的方法,除了脫氫步驟(c)在脫?;街?d)之前或之后進行,或這兩個步驟同時進行。

發明詳述

本發明提供了一種從(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(“式II”)開始制備(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(“式I”)的新方法。式I和式II以及完整合成途徑如下所示:

式中R如下定義。

因此,在一個方面,本發明提供了一種制備(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺的方法,包括以下步驟:

(a)?;?S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺,獲得茚滿酰胺衍生物;

(b)氧化所述茚滿酰胺衍生物,獲得羥基茚滿酰胺衍生物;

(c)使所述羥基茚滿酰胺衍生物脫水,獲得茚酰胺衍生物;

(d)使所述茚酰胺衍生物脫?;?,獲得茚胺衍生物;和

(e)氫化所述茚胺衍生物,獲得所需的(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺。

在另一個方面,本發明提供了一種制備具有下式I的(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺的方法,包括以下步驟:

(a)用式RC(O)X的?;劉;哂邢率?II)的(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺,獲得對應的式(III)的茚滿酰胺衍生物;

(b)氧化所述茚滿酰胺衍生物,獲得對應的式(IV)的羥基茚滿酰胺衍生物;

(c)使所述羥基茚滿酰胺衍生物脫水,獲得對應的式(V)的茚酰胺衍生物;

(d)使所述茚酰胺衍生物脫?;?,獲得對應的式(VI)的茚胺衍生物;和

(e)氫化所述茚胺衍生物,獲得所需的(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺,

其中,

-R選自C1-C6烷基或C6-C10芳基,這些基團可任選地被一個或多個C1-C6烷基和/或鹵原子取代;

-X是離去基團,其選自:(i)羥基;(ii)鹵原子;(iii)C1-C6烷基磺酰氧基;(iv)C6-C10芳基磺酰氧基,(v)RaCOO基團,其中Ra是C1-C6烷基,基團(iii)-(v)被一個或多個鹵原子任選取代。

C1-C6烷基的例子是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。

C6-C10芳基的例子是苯基、萘基。

鹵原子的例子是氟、氯、溴、碘。

本發明的方法按以上所指的順序進行。

在本方法的一個實施方式中,脫水步驟(c)和脫?;街?d)之間的反應順序可交換。在另一個實施方式中,步驟(c)在步驟(d)之前或之后進行。在另一個實施方式中,步驟(c)和步驟(d)同時進行。

在一個實施方式中,在本發明的步驟(a)中,出于說明性目的,?;罵C(O)X選自低級烷酸的酰鹵和酸酐,更優選自乙酰氯、乙酸酐或其混合物。然而,本領域技術人員應理解多種另選的?;量稍誆街?a)中互換使用。在另一個實施方式中,步驟(a)在升溫下進行,優選范圍為約80℃-120℃,更優選約80℃-100℃。在另一個實施方式中,步驟(a)包括將式(II)的化合物加到新鮮蒸餾的乙酸酐中。

在一個實施方式中,在本發明的步驟(b)中,氧化包括在氧化劑存在下使式(III)的茚滿酰胺衍生物反應,獲得對應的式(IV)的羥基茚滿酰胺衍生物。在另一個實施方式中,出于說明目的的氧化劑選自:KMnO4、MnO、SeO2、CrO3或其混合物,優選KMnO4。本領域技術人員應理解許多另選的氧化劑能在本發明步驟(b)中互換使用。在另一個實施方式中,步驟(b)的反應在室溫下一邊攪拌一邊進行,優選在MgSO4的存在下進行。

在一個實施方式中,本發明的步驟(c)中,脫水步驟包括使式(IV)的羥基茚滿酰胺衍生物在強酸存在下反應,獲得式(V)的茚酰胺衍生物。在另一個實施方式中,反應在有機溶劑中進行,所述有機溶劑優選自:己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。在步驟(c)的另一個實施方式中,強酸選自HCl、HBr、H2SO4或其混合物,優選濃HCl和H2SO4。在另一個實施方式中,反應在室溫下進行,優選范圍為約25℃到40℃,更優選為約25℃。在另一個實施方式中,反應在升溫下一邊攪拌一邊進行。在另一個實施方式中,步驟(c)不用溶劑進行。

在一個實施方式中,在本方法的步驟(d)中,脫?;街璋ㄊ顧鮞狨0費萇鎘肭克嵩諫孿陸喲?,獲得茚胺衍生物的加成鹽;然后用堿性溶液處理所述茚胺,獲得式(VI)的茚胺。在另一個實施方式中,出于舉例說明,強酸選自HCl、HBr、H2SO4或其混合物,優選濃HCl和H2SO4。在另一個實施方式中,反應在升溫下進行,范圍為約90℃到120℃,優選為約100℃到120℃。在另一個實施方式中,堿選自NaOH、NaHCO3、KOH及其混合物。

在另一個實施方式中,在本發明的步驟(e)中,氫化包括使所述茚胺衍生物與氫氣在氫化催化劑的存在下反應,以獲得所需的(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺。在另一個實施方式中,反應在有機溶劑中進行,優選極性溶劑,更優選自:己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。氫化催化劑的說明性例子包括(X)族金屬催化劑,例如鎳、鈀和鉑及其混合物,優選為Pd-C催化劑。在另一個實施方式中,步驟(e)的反應不用溶劑進行。

在本發明的另一個方面,提供了用先前所述的方法制備的(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺消旋物。

在本發明的另一個方面,提供了式V的化合物,其中R基團如在本申請中上述定義。在一個實施方式中,本發明提供了N-(7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-基)乙酰胺化合物。

在本發明的另一個方面中,其涉及式V的化合物用于制備(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺的用途。在一個實施方式中,其涉及N-(7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-基)乙酰胺用于制備(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺的用途。

在本發明的另一個方面,涉及式IV的化合物,其中R基團如在本申請中上述定義。在一個實施方式中,式IV的化合物是(S)-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-3-羥基-1H-茚滿-4-基)乙酰胺。

在本發明的另一個方面中,提供了式VI的化合物7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-胺。

如上所述,本文所要求的發明的優點對于本領域技術人員來說是明顯的。對于本發明的方法,不需要的(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺可被轉換回其消旋形式,并進一步循環利用以產生所需的R對映體活性形式。因此,本方法前所未有地更加環境友好和節約成本。.

提供下列實施例用于說明目的,而并不以任何形式限制所要求的發明的范圍。

實施例

實施例1

步驟(a)-?;?III)的(S)-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)乙酰胺的制備:

將(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(6g,31mmol)加到新鮮蒸餾的乙酸酐(4ml)中,90℃攪拌30分鐘。完成后,將反應混合物冷卻至室溫,用水(20ml)淬滅。用乙酸乙酯(50ml)萃取反應混合物。在Na2SO4上干燥有機層,真空濃縮,獲得(S)-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)乙酰胺(7.1g),用GC分析:97.5%.

步驟(b)-氧化:式(IV)的(S)-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-3-羥基-1H-茚滿-4-基)乙酰胺的制備:

制備15%MgSO4溶液(4.6g,38mmol)。在該溶液中,在室溫下加入溶于丙酮(90ml)的獲自步驟(a)的(S)-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)乙酰胺(6g,25.5mmol)。在該溶液中,分部加入固體形式的KMnO4(9.26g,58.6mmol),室溫攪拌5小時。完成后,用1N NaOH淬滅反應混合物至堿性pH。用乙酸乙酯(50ml)萃取反應混合物。在Na2SO4上干燥有機層,真空濃縮,獲得(S)-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-3-羥基-1H-茚滿-4-基)乙酰胺(5.1g),用GC分析:83.5%A。

步驟(c)-脫水:式(V)的N-(7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-基)乙酰胺的制備:

在獲自步驟(b)的(S)-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-3-羥基-1H-茚滿-4-基)乙酰胺(5g,19.8mmol)中加入甲醇(30ml)。在該溶液中,在室溫下加入濃鹽酸(10ml),攪拌90分鐘。反應混合物用水(100mL)稀釋,并用乙酸乙酯(50mL)萃取。在Na2SO4上干燥有機層,真空濃縮,獲得N-(7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-基)乙酰胺(4g)的粗固體,用GC分析:90.8%A。

步驟d-脫乙?;菏?VI)的7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-胺的制備:

在室溫下,將25g 50%的H2SO4加到來自步驟(c)的N-(7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-基)乙酰胺(4g,17.2mmol)中。反應混合物在115℃攪拌5小時。然后加水將反應混合物稀釋到25%。過濾獲得的固體,用水然后用己烷洗滌。將得到的固體加到水(20ml)中,用10%NaOH溶液(15ml)堿化,室溫攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。在Na2SO4上干燥有機層,真空濃縮,獲得7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-胺(2.2g)的粗固體,用GC分析:95.5%A。

步驟e-氫化:式(I)的(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺的制備:

在獲自步驟(d)的7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-胺(1g,7.6mmol)中加入甲醇(20ml)。在該溶液中,在室溫下加入10%Pd-C(50mg,0.05mmol)。通過鼓泡機在室溫下一邊攪拌,一邊用干燥氫氣鼓泡2小時。過濾反應混合物,真空濃縮,得到粗固體(0.9g),用GC分析:83%A。通過在50℃溶于己烷(7ml),進一步結晶純化,在室溫放置5小時。過濾得到的固體,真空干燥,用GC分析得到的(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺固體(225mg):95%A。用手性HPLC測定消旋混合物:47:53(R:S),旋光率為[α]D25-1.45,在甲醇中C=0.15%。

關 鍵 詞:
轉換 形式 方法
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
關于本文
本文標題:將S對映體轉換成其消旋形式的方法.pdf
鏈接地址://www.vmyqew.com.cn/p-6882671.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 www.vmyqew.com.cn網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開