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维戈塞尔塔对塞维利亚: 含羧乙烯基聚合物的納米顆?;煨?pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201080054514.5

申請日:

20101201

公開號:

CN102724965B

公開日:

20150805

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/10,A61K47/32,A61K47/36,A61K47/02,A61K31/165,A61K9/00,A61P27/02 主分類號: A61K9/10,A61K47/32,A61K47/36,A61K47/02,A61K31/165,A61K9/00,A61P27/02
申請人: 愛爾康研究有限公司
發明人: M·A·喬罕,M·戈什,B·阿斯加利安,W·W·漢
地址: 美國得克薩斯
優先權: 61/266,368
專利代理機構: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 代理人: 吳宗頤
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201080054514.5

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及含有羧乙烯基聚合物(例如卡波姆)、半乳甘露聚糖(例如瓜爾豆膠)和硼酸/硼酸鹽化合物的混懸液組合物。該組合物中還包含難溶性顆?;銜錚ɡ縋聞練野罰?。該難溶性顆?;銜锏牧6刃?,從而增強該化合物的生物利用度。

權利要求書

1.可局部施用的含水眼用混懸液組合物,其包含:濃度為0.1-0.5w/v%的羧乙烯基聚合物;濃度為0.1-0.4w/v%的半乳甘露聚糖;濃度為0.4-2.0w/v%的硼酸和/或硼酸鹽;和難溶性顆?;銜?,該化合物是奈帕芬胺。2.根據權利要求1的組合物,還包含含量足以使組合物的pH為5.0-7.2的pH調節劑。3.根據權利要求1的組合物,還包含含量足以使組合物的滲透壓為250-350mOsm/kg的張力調節劑。4.根據權利要求1的組合物,其中所述難溶性顆?;銜鍤橋ǘ任?.1-1.0w/v%的奈帕芬胺。5.根據權利要求1的組合物,其中所述羧乙烯基聚合物是濃度為0.4w/v%的卡波姆。6.根據權利要求1的組合物,還包含濃度為0.005-0.1w/v%的研磨劑。7.根據權利要求6的組合物,其中所述研磨劑是表面活性劑或聚合物。8.根據權利要求7的組合物,其中所述研磨劑是羧甲基纖維素鈉。9.根據權利要求1的組合物,還包含金屬氯化物鹽張力調節劑。10.根據權利要求9的組合物,其中所述金屬氯化物鹽是濃度為0.4w/v%的氯化鈉。11.根據權利要求1的組合物,還包含非離子羥基化合物作為張力調節劑。12.根據權利要求1的組合物,還包含防腐劑和螯合劑。13.根據權利要求12的組合物,其中防腐劑是濃度為0.005w/v%的苯扎氯銨,螯合劑是濃度為0.01w/v%的乙二胺四乙酸二鈉。14.根據權利要求1的組合物,其中所述羧乙烯基聚合物是卡波姆,所述半乳甘露聚糖是瓜爾豆膠,所述硼酸和/或硼酸鹽是硼酸,且所述難溶性顆?;銜鍤橋ǘ任?.1-1.0w/v%的奈帕芬胺。15.根據權利要求14的組合物,其包含0.4w/v%卡波姆、0.2w/v%瓜爾豆膠、0.5w/v%硼酸和0.3w/v%奈帕芬胺。16.根據權利要求15的組合物,其中所述奈帕芬胺的平均粒度為400nm。17.權利要求1的組合物在制備用于治療患者眼病的藥物中的應用。18.權利要求17的應用,其中所述眼病選自:眼表和視網膜病、青光眼、干眼病、葡萄膜炎、鞏膜炎、鞏膜外層炎、角膜炎、外科手術誘發的炎癥、眼內炎、虹膜炎、萎縮性黃斑變性、黃斑水腫、視神經病變、滲出性黃斑變性、角膜新生血管化、睫狀體炎和翼狀胬肉。19.權利要求18的應用,其中所述眼表病是眼表疼痛。20.權利要求18的應用,其中所述視網膜病是醫源性視網膜病、視網膜撕裂和穿孔、糖尿病性視網膜病變、鐮狀紅細胞性視網膜病變、或視網膜靜脈和動脈阻塞。21.權利要求18的應用,其中所述青光眼是新生血管性青光眼。22.權利要求18的應用,其中所述眼內炎是色素性視網膜炎。23.權利要求18的應用,其中所述黃斑水腫是囊樣黃斑水腫、或糖尿病性黃斑水腫。24.可局部施用的眼用混懸液組合物,其由以下物質組成:a)0.3w/v%粒度為50-700nm的奈帕芬胺;b)0.4w/v%卡波姆;c)0.2w/v%瓜爾豆膠;d)0.5w/v%硼酸;e)0.06w/v%羧甲基纖維素鈉;f)0.4w/v%氯化鈉;g)0.5w/v%丙二醇;h)含量足以使組合物的pH為7.0的pH調節劑;i)0.005w/v%苯扎氯銨;j)0.01%乙二胺四乙酸二鈉;和k)純化水。25.一種在將包含0.1-0.5w/v%卡波姆的局部眼用組合物局部施用于眼部時用于維持所述組合物的粘度的制備方法,該方法包括:加入半乳甘露聚糖,其量足以在所述組合物中提供濃度為0.1w/v%-0.4w/v%的半乳甘露聚糖,和加入硼酸和/或硼酸鹽,其量足以在所述組合物中提供濃度為0.4w/v%-0.6w/v%的硼酸和/或硼酸鹽,所述組合物還包含濃度為0.3w/v%的奈帕芬胺。

說明書

相關申請的交叉參考

依據35美國C.§119,本申請要求2009年12月3日提交的美國臨時專利申請序列號No.61/266,368的優先權,在此將其全部內容引入本文作參考。

技術領域

本發明涉及用于眼藥遞送的組合物,更具體地,涉及包含羧乙烯基聚合物、半乳甘露聚糖和硼酸/硼酸鹽的納米顆?;煨?。

背景技術

出于易于使用和患者依從性的考慮,通常優選用于眼部適應癥的局部給藥的藥物。具有生理相容的pH和滲透壓的水溶液是這一類別中的代表性遞送系統。然而,許多藥物在含水載體中是相對不溶的,并且必需作為混懸液遞送。常常,這樣的藥物不能充分滲透角膜組織。在藥物能夠以足夠濃度進入角膜組織之前,混懸液可通過淚膜從眼睛中被稀釋或清除掉。

因此,已經使用各種技術來提高難溶性藥劑的整體生物利用度和提高這些藥劑在目標組織中的濃度。提高局部施用溶液的粘度來增加溶液在角膜上的停留時間通常不會導致生物利用度的提高,并且實際上可能會阻礙藥劑滲透進入角膜中。參見例如2006年5月8日提交的發明名稱為“用于眼病局部治療的奈帕芬胺和其他眼用藥的混懸液制劑”的美國專利申請No.11/429,736。

之前已經描述了利用半乳甘露聚糖-硼酸/硼酸鹽膠凝系統的眼用組合物。Asghar?ian的發明名稱為“含有半乳甘露聚糖聚合物和硼酸鹽的眼用組合物”的美國專利No.6,403,609描述了這樣的系統,在此將其整體引入本文作參考。

2006年5月8日提交的發明名稱為“用于眼病局部治療的奈帕芬胺和其他眼藥的混懸液制劑”的美國專利申請No.11/430,239中已經公開了增強難溶性藥物(例如奈帕芬胺)的角膜滲透的眼用組合物。US11/430,239申請描述了泊洛沙姆或美羅沙波(meroxapol)表面活性劑和二醇類張力調節劑在具有良好的角膜滲透性的活性藥物的組合物中的用途。這些組合物不含羧乙烯基聚合物。

美國專利No.5,188,826描述了用于治療干眼病的眼用凝膠混懸液?;煨鶴楹銜鎰魑涸諮壑斜3盅映さ氖奔?,并且釋放水和一種或多種眼部緩和劑或血管收縮劑?;煨鶴楹銜錆興蝗芐緣那岫冉渙暮然酆銜?,其具有以當量球徑計不超過50μm的粒度?;漢圖劣叛∈囚燃諄宋嗇?、羥乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、右旋糖酐70、明膠、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯80、丙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種。作為含羧基聚合物,特別優選的是976?;煨鶴楹銜鋝緩寫Ψ揭?。

美國專利5,192,535公開了具有合適的低粘度的眼藥的混懸液組合物,使得以液滴形式易于施用,但其在眼睛中快速膠凝,以提供持續的藥物釋放。在約3至約6.5的pH下配制混懸液組合物,并且其含有通過將一種或多種含羧基單烯型不飽和單體聚合而制備的水不溶性的含羧基聚合物和小于約5重量%的交聯劑。976和聚卡波非被鑒定為合適的含羧基聚合物的實例。由于聚合物的熱膠凝性,這些制劑在眼睛中膠凝。離子交換樹脂可以作為一類佐劑而包括在混懸液組合物中?;漢圖簾患ㄎ視糜諢煨鶴楹銜鎦械畝嘀擲嘈鴕┪鎦械囊恢?。

發明內容

本發明總地涉及包含難溶性顆?;銜錚ɡ?,藥物)、羧乙烯基聚合物、半乳甘露聚糖和硼酸/硼酸鹽的局部含水眼用納米顆?;煨?。本發明的優選組合物是包含與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯的丙烯酸的羧乙烯基聚合物、瓜爾豆膠和硼酸的奈帕芬胺混懸液。

本發明的組合物是生理相容性的,并且,即使在低頻率的給藥間隔下(如每天一次或兩次),對難溶性顆?;銜錚ɡ?,奈帕芬胺)提供了良好的生物利用度。保持羧乙烯基聚合物溶液的粘度通常非常困難,因為羧乙烯基聚合物提供的粘度對鹽濃度非常敏感;因此,這些溶液常常不含氯化鈉。然而,因為淚膜包含相對高濃度的氯化鈉,因此一旦局部施用于眼部,羧乙烯基聚合物溶液的粘度通?;嶠檔?。本發明人發現,如果溶液還含有半乳甘露聚糖和硼酸/硼酸鹽,則可以保持羧乙烯基聚合物溶液的粘度。本發明的羧乙烯基聚合物、半乳甘露聚糖和硼酸/硼酸鹽的組合物施用于眼部時具有穩定的粘度,并且給難溶性顆?;銜鍰峁┝說牧己蒙錮枚?。本發明人還發現,50-700nm的降低了的粒度提高了使用局部眼用混懸液的這些化合物在目標組織中的生物利用度。

上述的概述寬泛地描述了本發明的特定實施方案的特征和技術優勢。在以下的本發明的詳述中,將描述其他特征和技術優勢。

附圖說明

通過結合附圖(其中相同參考符號表示相同的特征),參考以下的描述,可以獲得本發明及其優點的更全面理解,并且其中:

圖1是顯示局部施用奈帕芬胺制劑后兔子虹膜-睫狀體中的氨芬酸(奈帕芬胺代謝物)的濃度的圖。

圖2a和2b是顯示在局部施用奈帕芬胺制劑后的不同時間點,兔子眼房水和虹膜-睫狀體中的氨芬酸濃度的圖。

圖3a和3b是顯示局部施用奈帕芬胺制劑后,兔子眼房水和虹膜-睫狀體中的奈帕芬胺和氨芬酸的濃度曲線下面積vs.時間的條形圖。

具體實施方式

本發明的組合物包含羧乙烯基聚合物。羧乙烯基聚合物具有約50,000-約6百萬道爾頓的合適分子量。這種聚合物的特征在于具有羧酸官能團。優選的羧乙烯基聚合物包括水溶性和水膨脹性的卡波姆。從Lubrizol公司可以獲得許多這樣的商品名為的卡波姆??ú肪酆銜鍤墻渙謀┧嶗嗑酆銜?。它們與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯??ú飯簿畚鍤峭ü鼵10-30烷基丙烯酸酯修飾并與烯丙基季戊四醇交聯的丙烯酸聚合物。用于本發明組合物中的優選的卡波姆是丙烯酸與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯的聚合物,其可作為974P商購。本發明的混懸液組合物中存在的羧乙烯基聚合物的含量為約0.1-1.0w/v%,優選0.1-0.5w/v%,最優選0.4w/v%。

除了羧乙烯基聚合物,本發明的組合物在水溶液中使用了半乳甘露聚糖-硼酸/硼酸鹽系統。硼酸根陰離子將縮合在半乳甘露聚糖分子的順-二醇基團上,并且可與第二個半乳甘露聚糖分子交聯。硼酸類和半乳甘露聚糖的交聯受到如pH等因素的影響,并且這種交聯隨后影響了溶液的粘度。

可用于本發明的半乳甘露聚糖的類型通常衍生自瓜爾豆膠、槐豆膠和他拉膠。本文使用的術語“半乳甘露聚糖”是指一種多糖,其衍生自上述天然樹膠或含有甘露糖或半乳糖部分或這兩者作為主要結構成分的類似的天然或合成樹膠。本發明的優選的半乳甘露聚糖由(1-4)-β-D-吡喃甘露糖苷單體與α-D-吡喃半乳糖苷單體通過(1-6)連接而成的直鏈構成。

使用優選的半乳甘露聚糖,D-半乳糖與D-甘露糖的比例不同,但通常為約1∶2至1∶4。最優選具有約1∶2的D-半乳糖∶D-甘露糖比例的半乳甘露聚糖。此外,其他化學修飾的多糖的變形也包括在“半乳甘露聚糖”的定義內。例如,可以對本發明的半乳甘露聚糖進行羥乙基、羥丙基和羧甲基羥丙基取代。當需要軟凝膠時,特別優選半乳甘露聚糖的非離子變形,例如含有烷氧基和烷基(C1-C6)基團的那些變形(例如,羥丙基取代)。最優選非-順羥基位置上的取代。本發明的半乳甘露聚糖的非離子取代的實例是羥丙基瓜爾豆膠,具有約0.4的摩爾取代?;箍梢遠園肴楦事毒厶切緯梢趵胱尤〈?。需要強烈響應型凝膠時,特別優選陰離子取代。在本發明的制劑中,半乳甘露聚糖通常以約0.01-約10w/v%的濃度存在,優選約0.1w/v%-約2.0w/v%,最優選約0.1-約0.4w/v%。本發明的優選的半乳甘露聚糖是瓜爾豆膠、天然瓜爾豆膠和羥丙基瓜爾豆膠。在本發明的優選實施方案中,天然瓜爾豆膠以約0.2w/v%的濃度存在。特別優選天然瓜爾豆膠,例如,獲自TIC?Gums,Inc.的USP或普通級天然瓜爾豆膠粉。制備特別優選的天然瓜爾豆膠的方法公開于2010年2月5日提交的發明名稱為“用于純化瓜爾豆膠的方法”的共同未決美國專利申請系列No.12/701,339中。

可用于本發明組合物中的硼酸/硼酸鹽化合物包括但不限于硼酸和其他藥學上可接受的鹽,如硼酸鈉(硼砂)和硼酸鉀。硼酸鹽(包括硼酸)通常以0.2-2.0w/v%的濃度存在,更優選0.4-0.6w/v%的濃度,最優選約0.5w/v%。本文使用的術語“硼酸鹽(包括硼酸)”是指所有藥學上合適形式的硼酸鹽(包括硼酸),包括但不限于,硼酸和堿金屬硼酸鹽,如硼酸鈉和硼酸鉀。硼酸是本發明實施方案優選使用的硼酸鹽。

本發明的特定含水組合物含有藥學有效量的奈帕芬胺或其他難溶性顆?;銜?。本文使用的“水難溶性”或“難溶性顆?;銜鎩筆侵岡?5℃下,在水中,具有0.001-0.1w/v%的溶解度限度的化合物或藥物。奈帕芬胺是已知的非甾體抗炎化合物,并且可通過已知方法制得。參見例如美國專利No.5,475,034和4,313,949,在此將其全部內容引入本文作參考。奈帕芬胺也稱為2-氨基-3-苯甲酰苯乙酸。奈帕芬胺或3-苯甲酰苯乙酸的其他酰胺和酯衍生物的局部使用可治療眼部炎癥和疼痛,這公開于美國專利No.5,475,034中。本發明的奈帕芬胺組合物通常含有0.1-1.0w/v%、優選0.25-0.35w/v%、最優選約0.3w/v%的奈帕芬胺。

本發明人發現,降低本發明的特定組合物中的奈帕芬胺的粒度可增強奈帕芬胺的生物利用度。因此,優選的組合物具有50-700nm的平均粒度,更優選100-600nm的平均粒度,最優選400nm的平均粒度。制備納米和亞微米藥物顆粒的方法是已知的,包括但不限于研磨、高壓均化或從溶液中形成小的結晶。

可用于本發明實施方案中的其他難溶性顆?;銜鋨ǖ幌抻詵晴尢蹇寡諄銜?、碳酸酐酶抑制劑、抗真菌劑、磷酸二酯酶IV抑制劑、受體酪氨酸激酶抑制劑、rho激酶抑制劑、緩激肽激動劑、CNP激動劑、H1/syk激酶抑制劑、VEGF抑制劑、抗體及其片段、TNF-α抑制劑、鹵代化合物(如鹵代氨基酸)、以及甾體。

本發明的組合物在眼科學上適于施用于患者的眼部??梢源擁ゼ亮堪碴車菟駝廡┑渭?,單劑量安瓿優選是無菌的并且因此使得不需要制劑的抑菌成分?;蛘?,可以從多劑量瓶子中遞送滴劑,多劑量瓶子可優選包括隨著制劑遞送可以從制劑中取出任何防腐劑的裝置,這樣的裝置是本領域已知的。

本發明的組合物可以任選包含一種或多種其他賦形劑和/或一種或多種其他活性成分(例如,藥物)。藥物組合物中常用的賦形劑包括但不限于緩和劑、張度劑、防腐劑、防腐助劑、螯合劑、緩沖劑和表面活性劑。其他賦形劑包括增溶劑、粘度調節劑、穩定劑、舒適感增強劑、聚合物、潤膚劑、pH調節劑和/或潤滑劑。

本發明的組合物任選含有金屬氯化物鹽(例如氯化鈉)或非離子張力調節劑(例如丙二醇或羥基化合物)作為另外的張力調節劑。合適的緩沖劑包括但不限于磷酸鹽、醋酸鹽等,以及氨基醇,如2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)。在優選的組合物中,金屬氯化物(例如氯化鈉)以0.15-0.5w/v%的濃度存在,最優選0.4w/v%。

本文所述的組合物可以包含一種或多種防腐劑。許多眼科學上可接受的防腐劑是已知的,包括但不限于鹵代芐烷銨和聚季銨鹽-1。最優選的防腐劑是苯扎氯銨(“BAC”)和聚季銨鹽-1。在苯扎氯銨的情況中,防腐劑優選以0.001-0.02%的量存在,最優選0.005%。

為了抵抗由蒸發和/或疾病引起的任何眼淚高滲性,本發明的組合物優選是等滲的,或是略低滲的。這可能需要張度劑來使制劑的滲透壓變成250-350毫滲摩爾/公斤(mOsm/kg)的水平或接近該水平。本發明的組合物通常具有250-350mOsm/kg范圍的滲透度。通常將眼用組合物配制成無菌水溶液。術語“含水”通常表示含水制劑,其中制劑中的水含量>50%重量,更優選>75%重量,特別優選>90%重量。

本發明的含水組合物任選包含一種或多種緩沖劑,例如磷酸鹽緩沖劑(例如磷酸二鈉和磷酸一鈉)和檸檬酸鹽緩沖劑?;謐楹銜锏哪勘阷H(通常為pH5.0-8.5)來選擇緩沖劑。組合物的目標pH取決于所選的眼用藥物。在奈帕芬胺的情況中,所需的pH優選為5.0-7.2,最優選6.0。眼科學上可接受的pH調節劑是已知的,包括但不限于鹽酸(HCl)和氫氧化鈉(NaOH)。在一個特別優選的實施方案中,組合物的pH為5.8-6.8。

在本發明的特定實施方案中,可以包括非離子研磨劑,例如泰洛沙泊、聚山梨酯80和羧甲基纖維素鈉。如果存在,這些研磨劑在本發明的組合物中的濃度為0.005-0.1w/v%。

合適的螯合劑包括乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、乙二胺四乙酸四鈉、和二乙烯三胺五乙酸鹽。最優選乙二胺四乙酸二鈉。如果包括,螯合劑通常將以0.001-0.1w/v%的量存在。在乙二胺四乙酸二鈉的情況中,螯合劑優選以0.01%的濃度存在。

本發明的組合物可用于治療許多眼部疾病。這些疾病包括但不限于眼表和視網膜病、青光眼、干眼病、眼表疼痛、葡萄膜炎、鞏膜炎、鞏膜外層炎、角膜炎、外科手術誘發的炎癥、眼內炎、虹膜炎、萎縮性黃斑變性、色素性視網膜炎、醫源性視網膜病、視網膜撕裂和穿孔、黃斑水腫(例如,囊樣黃斑水腫)、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網膜病變、鐮狀紅細胞性視網膜病變、視網膜靜脈和動脈阻塞、視神經病變、滲出性黃斑變性、新生血管性青光眼、角膜新生血管化、睫狀體炎、鐮狀紅細胞性視網膜病變和翼狀胬肉。

在優選的實施方案中,本發明的組合物每天施用1次。本發明的特定組合物的增強的生物利用度使得對于含有奈帕芬胺的組合物可以一天給藥一次。這樣的給藥方案提高了患者的依從性和成功治療的機率。然而,也可以將組合物配制成以任何給藥頻率來給藥,包括一周1次、5天1次、3天1次、2天1次、一天2次、一天3次、一天4次、一天5次、一天6次、一天8次、每小時或更高頻率。根據治療方案,還可以將這樣的給藥頻率維持不同的持續時間。特定治療方案的持續時間可以從一次給藥改變為延長至數月或數年的方案。本領域普通技術人員將熟知如何確定用于特定適應癥的治療方案。

本發明的特定方面具有許多優勢。凝膠組合物形成透明無色的凝膠,不影響視覺。施用于眼部時,通過微小的pH變化來激活凝膠。此外,瓜爾豆膠和卡波姆聚合物在高壓滅菌時不具有濁點,因而容易滅菌。聚合物與許多常用賦形劑也相適合。

提出以下實施例來進一步說明本發明選定的實施方案。

實施例1

??成分 ??含量(w/v%) ??奈帕芬胺 ??0.3 ??羧甲基纖維素鈉 ??0.06 ??卡波姆974p ??0.4 ??天然瓜爾豆膠 ??0.2 ??硼酸 ??0.5 ??氯化鈉 ??0.4 ??丙二醇 ??0.5 ??苯扎氯銨 ??0.005 ??EDTA二鈉(乙二胺四乙酸鈉) ??0.01 ??氫氧化鈉/鹽酸 ??補足pH7.0 ??純水 ??補足100%

實施例2

??成分 ??含量(w/v%) ??利美索龍 ??0.01-3.0 ??泰洛沙泊 ??0.01-0.1 ??卡波姆974 ??0.2-0.6 ??瓜爾豆膠 ??01-0.3 ??硼酸 ??0.25-1.0 ??氯化鈉 ??0.2-0.5 ??丙二醇 ??0.5-1.5 ??EDTA二鈉 ??0-0.01 ??苯扎氯銨 ??0.003-0.01 ??鹽酸 ??補足pH7.0 ??氫氧化鈉 ??補足pH7.0 ??純化水 ??補足100%

實施例3

圖1是圖,其顯示了給藥商購的0.1w/v%奈帕芬胺混懸液后,與卡波姆(FID114971)和卡波姆/瓜爾豆膠/硼酸鹽(FID114949)中的0.3w/v%奈帕芬胺制劑相比,兔子虹膜-睫狀體(ICB)中的氨芬酸(奈帕芬胺代謝物)的濃度。該圖證明了卡波姆/瓜爾豆膠/硼酸鹽制劑比只含卡波姆的相似制劑提供了更好的生物利用度。與卡波姆/瓜爾豆膠/硼酸鹽制劑相比,NEVANAC制劑在ICB中的氨芬酸的含量較低。

實施例4

在新西蘭白兔中研究了奈帕芬胺及其代謝物氨芬酸的分布。給兔子兩側給藥,處死后,使用LC/MS/MS分析眼房水(AH)和虹膜-睫狀體(ICB)組織。圖2a和2b中所示的每個時間點的數據是從6只兔子眼睛測量的濃度的平均值。動物給藥的TID隔8小時接受了三個劑量,持續4天,在第5天早晨單次給藥。動物給藥的QD接受了一個劑量,持續5天。

圖2a和2b是顯示施用奈帕芬胺制劑后不同時間點的兔子的眼房水和虹膜-睫狀體中的氨芬酸濃度的圖。圖3a和3b是條形圖,其顯示了局部施用奈帕芬胺制劑后,兔子眼房水和虹膜-睫狀體中的奈帕芬胺和氨芬酸的濃度曲線下面積vs.時間的曲線。該圖表明,試驗的卡波姆/瓜爾豆膠奈帕芬胺制劑一致地比目前銷售的奈帕芬胺制劑和只含卡波姆的制劑產生了更高的生物利用度。在局部眼睛施用時,卡波姆/瓜爾豆膠奈帕芬胺制劑(FID?114949)比只含卡波姆的制劑(FID?104045)顯示出更高的生物利用度。當將奈帕芬胺的粒度減小至大約400nm時,納米顆??ú?瓜爾豆膠制劑(FID?115535)相對于具有較大粒度的制劑,顯示出提高的生物利用度。所有卡波姆/瓜爾豆膠在所有的時間點產生了更高的眼房水和虹膜-睫狀體中的氨芬酸濃度,如圖2a和2b中所示的。

以下述方式制備奈帕芬胺的卡波姆/瓜爾豆膠納米混懸液。在2000mL玻璃容器中,取200g?2%的974P儲液。向其中依次加入5g硼酸,4g氯化鈉和約200g純化水。充分攪拌來溶解,并且將pH調節至7.0。向其中加入400g?0.5%瓜爾豆膠的儲液,并充分混合。向該溶液中加入5g丙二醇,5g?1%苯扎氯銨儲液和10g?1%EDTA二鈉儲液。檢查溶液pH,通過加入純化水調節至950g。將該溶液在121℃下高壓滅菌35分鐘。冷卻時,加入60g在CMC溶液中的5%奈帕芬胺儲備漿液。將所得溶液充分攪拌,并且用純化水補足至100%的批量。

以下述方式制備奈帕芬胺漿液。在1000mL玻璃容器中,使10g羧甲基纖維素鈉(CMC)7LF?PH水合2小時,然后在121℃下高壓滅菌35分鐘。在以上的CMC溶液中無菌制備3-5%的奈帕芬胺漿液。使用手持均化器將混懸液在5000-10000RPM下均化10分鐘。然后在潔凈室內,使用Netszch?Minicer高能研磨機(HEM),使用140mL?0.2mm的鋯珠,在3000RPM下,將漿液無菌研磨30分鐘,以獲得目標粒度。檢查所得漿液的粒度。

已經詳細描述了本發明及其實施方案。然而,本發明的范圍不限定于說明書中所述的任何過程、制備、主題組合物、化合物、方式、方法和/或步驟的特定實施方式。在不脫離本發明主旨和/或必要特征的范圍內,對所公開的材料,可以進行種改變、置換和變化。因此,以下權利要求在其范圍內包括文本所述的過程、制備、主題組合物、化合物、方式、方法和/或步驟的改變、置換和變化。說明書中提及的所有專利和出版物在此引入本文作參考,如同每篇單獨的出版物特意和單獨地引入本文作參考。

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乙烯基 聚合物 納米 顆粒 混懸液
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