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维戈塞尔塔对莱加内斯: 一種羅紅霉素軟膠囊的制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201210189580.4

申請日:

20120608

公開號:

CN102697753B

公開日:

20130424

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/48,A61K31/7048,A61K47/44,A61P31/04 主分類號: A61K9/48,A61K31/7048,A61K47/44,A61P31/04
申請人: 浙江維康藥業有限公司
發明人: 劉忠良,戴德雄
地址: 323000 浙江省麗水市經濟開發區水閣工業區
優先權: CN201210189580A
專利代理機構: 北京元中知識產權代理有限責任公司 代理人: 王明霞
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210189580.4

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種羅紅霉素化合物制劑,具體講,涉及一種羅紅霉素化合物軟膠囊制劑。所述羅紅霉素軟膠囊的制備方法為:首先將羅紅霉素150重量份,油性基質100~150重量份;按重量比加入到配液罐中,混合均勻,過膠體磨;然后將羅紅霉素和油性基質的混合物冷凍至-25~-40℃,降溫速度為2~15℃/min;抽真空,在2~6小時內升升溫至15~25℃;然后置于頻率為20~30KHz、功率為20~500W超聲乳化儀中作用5~15分鐘;最后,制備羅紅霉素軟膠囊的膠皮,注入藥液,壓丸、定型、擦丸、干燥。本發明的羅紅霉素軟膠囊,其油性基質用量小,穩定性高。

權利要求書

1.一種羅紅霉素軟膠囊的制備方法,其特征在于,所述的制備方法包括以下步驟:(1)將羅紅霉素150重量份,油性基質100~150重量份;按重量比加入到配液罐中,混合均勻,過膠體磨;(2)將羅紅霉素和油性基質的混合物冷凍至-25~-40℃,降溫速度為2~15℃/min;抽真空,在2~6小時內升溫至15~25℃;(3)然后置于頻率為20~30KHz、功率為20~500W超聲乳化儀中作用5~15分鐘;(4)制備羅紅霉素軟膠囊的膠皮,注入藥液,壓丸、定型、擦丸、干燥。2.根據權利要求1所述的羅紅霉素軟膠囊的制備方法,其特征在于,在步驟(1)中,所述的油性基質選自大豆油、玉米油、橄欖油、花生油中的至少一種。3.根據權利要求2所述的羅紅霉素軟膠囊的制備方法,其特征在于,在步驟(1)中,所述的油性基質選自大豆油。4.根據權利要求1所述的羅紅霉素軟膠囊的制備方法,其特征在于,在步驟(1)中,羅紅霉素為150重量份,油性基質為120~150重量份。5.根據權利要求4所述的羅紅霉素軟膠囊的制備方法,其特征在于,在步驟(1)中,油性基質為135~145重量份。6.根據權利要求1所述的羅紅霉素軟膠囊的制備方法,其特征在于,在步驟(2)中,抽真空后,在4~5小時內升溫至18~22℃。7.根據權利要求1所述的羅紅霉素軟膠囊的制備方法,其特征在于,在步驟(2)中,將羅紅霉素和油性基質混合物冷凍至-30~-40℃;降溫速度為5~15℃/min。8.根據權利要求7所述的羅紅霉素軟膠囊的制備方法,其特征在于,在步驟(2)中,將羅紅霉素和油性基質混合物冷凍至-30~-35℃。9.根據權利要求7所述的羅紅霉素軟膠囊的制備方法,其特征在于,在步驟(2)中,降溫速度為5~12℃/min。10.根據權利要求1所述的羅紅霉素軟膠囊的制備方法,其特征在于,在步驟(3)中,所述的超聲乳化儀的頻率為20~28KHz、功率為30~300W。11.根據權利要求10所述的羅紅霉素軟膠囊的制備方法,其特征在于,在步驟(3)中,所述的超聲乳化儀的頻率為24~28KHz、功率為35~250W。12.根據權利要求1所述的羅紅霉素軟膠囊的制備方法,其特征在于,在步驟(4)中,所述膠皮的配方為:明膠180~200重量份,甘油60~100重量份;水180~200重量份;山梨醇18~22重量份;微晶纖維素2~4重量份;羥苯乙酯0.2~0.4重量份;二氧化鈦0.9~1.0重量份;乙醇120~150重量份。13.根據權利要求12所述的羅紅霉素軟膠囊的制備方法,其特征在于,在步驟(4)中,所述膠皮的配方為:明膠200重量份;甘油60~80重量份;水200重量份;山梨醇20重量份;微晶纖維素2~4重量份;羥苯乙酯0.4重量份;二氧化鈦1.0重量份;乙醇150重量份。14.根據權利要求12所述的羅紅霉素軟膠囊的制備方法,其特征在于,在步驟(4)中,所述膠皮的制備工藝為:(1)微晶纖維素加適量水過膠體磨,二氧化鈦加適量水過膠體磨,山梨醇用適量熱水溶解,羥苯乙酯用2倍乙醇溶解,備用;(2)將甘油和水、微晶纖維素漿液、二氧化鈦漿液、山梨醇溶液、羥苯乙酯溶液加入化膠罐中,加熱;(3)待罐內溫度升至70℃后加入明膠,開啟攪拌系統攪拌使其融溶,溫度控制在80℃以下,待明膠全溶化均勻時,開啟真空系統抽真空,直到膠液無氣泡為止;(4)將步驟(3)制備的膠液放出,置明膠桶保溫50℃~60℃靜置2~12小時使用。15.根據權利要求1所述的羅紅霉素軟膠囊的制備方法,其特征在于,在步驟(4)中,所述膠皮的厚度為0.7~0.9mm。16.根據權利要求15所述的羅紅霉素軟膠囊的制備方法,其特征在于,在步驟(4)中,所述膠皮的厚度為0.75~0.8mm。

說明書

技術領域

本發明涉及一種羅紅霉素化合物制劑,具體講,涉及一種羅紅霉素化合物軟膠囊制劑。?

背景技術

羅紅霉素(Roxithromycin)又名9-O-甲氧乙氧甲氧肟紅霉素,其分子結構如式I所示,是20世紀80年代初開發的十四元環口服液用大環內酯類抗生素,1988年首次在法國上市,本品對胃酸穩定,吸收率高,療效好,不良反應小,臨床效果顯著,價格適中,目前已經在世界上大多數國家和地區廣泛應用于臨床。?

為了適應患者的需要,關于羅紅霉素已研制開發了很多劑型,包括膠囊劑、軟膠囊劑、各種片劑、顆粒等。由于羅紅霉素的苦味重,所以羅紅霉素的片劑、顆粒劑不易被患者接受;而羅紅霉素的膠囊劑和軟膠囊劑,則更能適應廣大患者的需要。?

專利申請200410041018.2公開了一種羅紅霉素軟膠囊及其制備方法,含有效劑量的羅紅霉素和藥用輔料,藥用輔料包括稀釋劑、抗氧劑、增溶劑、助溶劑、pH調節劑等。按標準膠囊粒計,每粒藥液中含有羅紅霉素0.01~0.25克。羅紅霉素軟膠囊制備方法:將明膠溶于水加入甘油,調至適宜的顏色,抽真空脫氣后保溫靜置待用;將增溶劑、抗氧劑、pH調節劑、無水乙醇加入稀釋劑中,羅紅霉素溶于其中,兩者混合均勻;50-60℃減壓蒸發除去乙醇,得澄清溶液;將配好的藥液倒入制丸機中、定型,置干燥,刨光即得。該專利公開的軟膠囊中添加輔料品種多,并且穩定性不明確。?

專利ZL200710108360.3公開了一種含有羅紅霉素的軟膠囊,其中所述內容物含有重量百分比為1%~85%的羅紅霉素,7%~95%的油性基質和助懸劑,該軟膠囊能顯著增強羅紅霉素的有益效果,比目前市售產品更具有顯著改善的穩定性和治療優點。該軟膠囊是通過添加助懸劑來達到增溶作用。?

發明內容

本發明的發明目的在于提出一種羅紅霉素軟膠囊的制備方法。?

為了完成本發明的目的,采用的技術方案為:?

本發明涉及一種羅紅霉素軟膠囊的制備方法,包括以下步驟:?

1.將羅紅霉素150重量份,油性基質100~150重量份;按重量比加入到配液罐中,混合均勻,過膠體磨;?

2.將羅紅霉素和油性基質的混合物冷凍至-25~-40℃,降溫速度為2~15℃/min;抽真空,在2~6小時內升升溫至15~25℃;?

3.然后置于頻率為20~30KHz、功率為20~500W超聲乳化儀中作用5~15分鐘;?

4.制備羅紅霉素軟膠囊的膠皮,注入藥液,壓丸、定型、擦丸、干燥。?

本發明的第一優選技術方案為,所述的油性基質選自大豆油、玉米油、橄欖油、花生油中的至少一種,并優選大豆油。?

本發明的第二優選技術方案為,在步驟(1)中,羅紅霉素為150重量份,油性基質為120~150重量份,優選135~145重量份。?

本發明的第三優選技術方案為,在步驟(2)中,抽真空后,在4~5小時內升升溫至18~22℃。?

本發明的第四優選技術方案為,在步驟(2)中,將羅紅霉素和油性基質混合物冷凍至-30~-40℃,優選-30~-35℃;降溫速度為5~15℃/min,優選5~12℃/min。?

本發明的第五優選技術方案為,在步驟(3)中,所述的超聲乳化儀的頻率為20~28KHz、功率為30~300W;優選頻率為24~28KHz、功率為35~250W。?

本發明的第六優選技術方案為,在步驟(4)中,所述膠皮的配方為:明膠180~200重量份,甘油60~100重量份;水180~200重量份;山梨醇18~22重量份;微晶纖維素2~4重量份;羥苯乙酯0.2~0.4重量份;二氧化鈦0.9~1.0重量份;乙醇120~150重量份。?

本發明的第七優選技術方案為,在步驟(4)中,所述膠皮的配方為:明膠200重量份;?甘油60~80重量份;水200重量份;山梨醇20重量份;微晶纖維素2~4重量份;羥苯乙酯0.4重量份;二氧化鈦1.0重量份;乙醇150重量份。?

本發明的第八優選技術方案為,在步驟(4)中,所述膠皮的制備工藝為:?

(1)微晶纖維素加適量水過膠體磨,二氧化鈦加適量水過膠體磨,山梨醇用適量熱水溶解,羥苯乙酯用2倍乙醇溶解,備用;?

(2)將甘油和水、微晶纖維素漿液、二氧化鈦漿液、山梨醇溶液、羥苯乙酯溶液加入化膠罐中,加熱;?

(3)待罐內溫度升至70℃后加入明膠,開啟攪拌系統攪拌使其融溶,溫度控制在80℃以下,待明膠全溶化均勻時,開啟真空系統抽真空,直到膠液無氣泡為止;?

(4)將步驟(3)制備的膠液放出,置明膠桶保溫50℃~60℃靜置2~12小時使用。?

本發明的第九優選技術方案為,在步驟(4)中,所述膠皮的厚度為0.7~0.9mm,優選0.75~0.8mm。?

下面對本發明的內容做進一步的解釋和說明。?

本發明的羅紅霉素軟膠囊的制備方法中,首先采用了冷凍干燥的工藝,降低羅紅霉素和油性基質中的水分含量。由于羅紅霉素遇水不穩定,本發明通過凍干工藝除去了羅紅霉素和油性基質中的水份,從而保證了羅紅霉素的穩定性。其次,本發明還采用了超聲乳化的工藝,將經過冷凍干燥處理后的混合物進行混合。不僅降低了滴丸中油性基質的用量,還可以藥物與油性基質更加均勻的混合在一起,形成油包固體的形式,從而進一步避免羅紅霉素受到外界因素的影響而發生反應,保證羅紅霉素的穩定性。?

本發明的羅紅霉素軟膠囊的制備方法,包括以下步驟:?

1.將羅紅霉素150重量份,油性基質100~150重量份,優選120~150重量份,進一步優選135~145重量份;按重量比加入到配液罐中,混合均勻,過膠體磨;其中,所述的油性基質選自大豆油、玉米油、橄欖油、花生油中的至少一種,并優選大豆油;本發明中油性基質的用量較現有技術實際使用的用量減少,減少了患者負擔,避免了在服藥的同時吃進大量輔料,降低了對油脂的攝??;?

2.將羅紅霉素大豆油混合物冷凍至-25~-40℃,優選-30~-40℃,更優選-30~-35℃;降溫速度為2~15℃/min,優選5~15℃/min,優選5~12℃/min;抽真空,在2~6小時內升溫至15~25℃;?

3.然后置于頻率為20~30KHz、功率為20~500W超聲乳化儀中作用5~15分鐘,得到羅紅?霉素和油性基質混合物;所述的超聲乳化儀的頻率為20~28KHz、功率為30~300W;優選頻率為24~28KHz、功率為35~250W;并在超聲乳化儀中充入氮氣加以?;?,一方面避免氧化分解,另一方面避免羅紅霉素和油性基質重新吸收空氣中的水分,影響冷凍干燥的效果;其中,超聲乳化儀的功率根據混合物的體積確定,一般操作過程中采用1~5L的反應器,其功率為20~100W為宜,該功率的選擇為本領域技術人員的常規選擇;?

4.制備羅紅霉素軟膠囊的膠皮,注入藥液,壓丸、定型、擦丸、干燥。?

所述膠皮的配方為:明膠180~200重量份,甘油60~100重量份;水180~200重量份;山梨醇18~22重量份;微晶纖維素2~4重量份;羥苯乙酯0.2~0.4重量份;二氧化鈦0.9~1.0重量份;乙醇120~150重量份。優選為:明膠200重量份;甘油60~80重量份;水200重量份;山梨醇20重量份;微晶纖維素2~4重量份;羥苯乙酯0.4重量份;二氧化鈦1.0重量份;乙醇150重量份。膠皮的厚度為0.7~0.9mm,優選0.75~0.8mm。本發明人通過篩選試驗,采用本發明的配方和比例的膠皮性質更加穩定,在市售包裝條件下可常溫儲存;并且崩解時間適宜,有利于藥物的吸收,增加藥物的生物利用度。?

本發明的具體實施方式對發明做進一步的解釋和說明,并不對發明內容構成限制。?

具體實施方式

實施例1~8:制備羅紅霉素軟膠囊?

配方如表1所示:?

表1:?

制備工藝為:?

(1)將配方量的羅紅霉素和油性基質按重量比加入到配液罐中,混合均勻,過膠體磨;?

(2)將羅紅霉素和油性基質的混合物分裝在100ml廣口玻璃瓶中,冷凍至-40℃;降溫速度為2~15℃/min;抽真空,在2~6小時內升溫至15~25℃;?

(3)然后置于容積為1L、頻率為30KHz、功率為50W超聲乳化儀中作用15分鐘,得到羅紅霉素和油性基質混合物,并在超聲乳化儀中充入氮氣加以?;?;?

(4)制備羅紅霉素軟膠囊的膠皮,注入藥液,壓丸、定型、擦丸、干燥。?

膠皮的配方為:明膠200重量份,甘油80重量份,水200重量份,山梨醇20重量份,微晶纖維素2重量份,羥苯乙酯0.4重量份,二氧化鈦1.0重量份,乙醇150重量份。?

膠皮的厚度為0.75mm。?

膠皮的制備工藝為:?

(1)微晶纖維素加適量水過膠體磨,二氧化鈦加適量水過膠體磨,山梨醇用適量熱水溶解,羥苯乙酯用2倍乙醇溶解,備用;?

(2)將甘油和水、微晶纖維素漿液、二氧化鈦漿液、山梨醇溶液、羥苯乙酯溶液加入化膠罐中,加熱;?

(3)待罐內溫度升至70℃后加入明膠,開啟攪拌系統攪拌使其融溶,溫度控制在80℃以下,待明膠全溶化均勻時,開啟真空系統抽真空,直到膠液無氣泡為止;?

(4)將步驟(3)制備的膠液放出,置明膠桶保溫50℃~60℃靜置6小時使用。?

實施例9~13:制備羅紅霉素軟膠囊?

配方如表2所示:?

表2:?

制備工藝為:?

(5)將配方量的羅紅霉素和油性基質按重量比加入到配液罐中,混合均勻,過膠體磨;?

(6)將羅紅霉素和油性基質的混合物分裝在100ml廣口玻璃瓶中,冷凍至-35℃;降溫速度為12℃/min;抽真空,在5小時內升溫至20℃;?

(7)然后置于頻率為容積為1L、28KHz、功率為35W超聲乳化儀中作用10分鐘,得到羅紅霉素和油性基質混合物;并在超聲乳化儀中充入氮氣加以?;?,制備羅紅霉素軟膠囊的膠皮,注入藥液,壓丸、定型、擦丸、干燥。?

膠皮的配方為:明膠200重量份,甘油80重量份,水200重量份,山梨醇20重量份,微晶纖維素2~4重量份,羥苯乙酯0.4重量份,二氧化鈦1.0重量份,乙醇150重量份。?

膠皮的厚度為0.8mm。?

膠皮的制備工藝為同實施例1。?

實施例14~15:制備羅紅霉素軟膠囊?

配方如表3所示:?

表3:?

制備工藝為:?

(8)將配方量的羅紅霉素和油性基質按重量比加入到配液罐中,混合均勻,過膠體磨;?

(9)將羅紅霉素和油性基質的混合物分裝在100ml廣口玻璃瓶中,冷凍至-30℃;降溫速度為5℃/min;抽真空,在2小時內升溫至15℃;?

(10)然后置于容積為5L、頻率為24KHz、功率為100W超聲乳化儀中作用5~15分鐘,得到羅紅霉素和油性基質混合物,并在超聲乳化儀中充入氮氣加以?;?;?

5.制備羅紅霉素軟膠囊的膠皮,注入藥液,壓丸、定型、擦丸、干燥。?

膠皮的配方、厚度和制備方法同實施例1。?

實驗例1影響因素研究?

將實施例制備的羅紅霉素軟膠囊,模擬上市包裝,置清潔密封容器中,分別在高溫(40℃)、高溫(60℃)、高濕(相對濕度90%±5%)、強光(4500lx±500lx)條件下放置10天,于第5?天和第10天取樣測定。測定其外觀、內容物形狀、崩解時間、有關物質、含量,實驗結果如表4所示:?

表4:影響因素實驗結果?

通過影響因素實驗可知,本發明中實施例1制備的軟膠囊,其崩解時間、溶出度、含量和有關物質均無明顯變化,說明本發明的軟膠囊在高溫、高濕、強光下質量穩定。?

對本發明其他實施例制備的軟膠囊進行影響因素實驗,得到相同的實驗結果。?

實施例2加速試驗?

對本發明實施例2制備的軟膠囊的三個批次101201、101202、101203模擬上市包裝,置清潔密封容器中,在溫度為40℃、相對濕度為90%的條件下放置6個月,分別于0、1、2、3、6月取樣觀察測定,其加速試驗數據如表5所示。?

表5:加速實驗結果?

通過加速因素實驗可知,本發明中實施例2制備的軟膠囊,其崩解時限、溶出度、含量和有關物質均無明顯變化,說明本發明的軟膠囊質量穩定。?

對本發明其他實施例制備的軟膠囊進行加速實驗,得到相同的實驗結果。?

實施例3:長期實驗?

對本發明實施例2制備的軟膠囊的三個批次101101、101102、101103模擬上市包裝,置清潔密封容器中,在溫度為25℃、相對濕度為75%的條件下放置24個月,分別于0、3、6、9、12、18、24月取樣觀察測定,其長期試驗數據如表6所示。?

表6:長期實驗結果?

通過加速因素實驗可知,本發明中實施例3制備的軟膠囊,其崩解時間、溶出度、含量和有關物質均無明顯變化,說明本發明的軟膠囊質量穩定。?

對本發明其他實施例制備的軟膠囊進行長期實驗,得到相同的實驗結果。?

實驗例4對比試驗?

對比例1:采用實施例1的配方和制備方法,區別在于制備方法步驟中不做凍干處理;?

對比例2:采用實施例1的配方和制備方法,區別在于制備方法步驟中不做超聲乳化處理;?

對比例3:采用專利20071011083603方法的產品。?

另取實施例1的產品,模擬上市包裝,按照試驗例2的條件進行加速試驗。實驗結果如表7所示:?

表7:?

由對比試驗可知,本發明采用的制備方法的技術方案得到軟膠囊在崩解時間、溶出度、?穩定性方面都好于現有技術,并且好于對比例1和對比例2,說明本發明采用超聲乳化和凍干兩個工藝的結合,可制備出各方面性能均得到提高的羅紅霉素軟膠囊。?

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一種 紅霉素 軟膠囊 制備 方法
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