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皇家社会vs维戈塞尔塔: 專門設計的脂質組分的代謝印跡效應.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201610608822.7

申請日:

20120618

公開號:

CN106262925A

公開日:

20170104

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A23L33/12,A61K31/201,A61K31/202,A61K31/20,A61K31/23 主分類號: A23L33/12,A61K31/201,A61K31/202,A61K31/20,A61K31/23
申請人: N·V·努特里奇亞
發明人: E·M·范德比克,M·阿布拉哈姆瑟-伯克維爾德,A·歐斯汀,M·S·艾賴斯
地址: 荷蘭祖特梅爾
優先權: PCT/NL2011/050437
專利代理機構: 北京北翔知識產權代理有限公司 代理人: 侯婧;張廣育
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201610608822.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及為生命早期飲食專門設計的脂質組分用于在生命后期改善健康身體組成的形成,特別是預防肥胖,的用途,所述脂質組分具有最佳的脂肪酸譜,sn?2位上棕櫚酸殘基的比例增加,并且所述脂質組分以某尺寸脂質小球的形式存在。

權利要求書

1.包含碳水化合物、蛋白質和脂質的營養組合物,其中所述脂質以脂質小球的形式存在,其中i)所述脂質的脂肪酸組成包含重量比率為2-10的亞油酸和α-亞麻酸,ii)所述脂質的脂肪酸組成包含以總脂肪酸計至少10wt.%的棕櫚酸,并且以總棕櫚酸計所述棕櫚酸的至少15wt.%酯化到甘油三酯sn-2位上,iii)所述脂質小球具有1.0μm或以上的體積眾數直徑,并且其中所述營養組合物不是人乳。2.權利要求1的營養組合物,包含以總脂肪酸計少于15wt.%的亞油酸和多于1wt.%的α-亞麻酸。3.前述權利要求任一項的營養組合物,包含以總脂肪酸計至少0.15wt%的n-3LC-PUFA,所述n-3LC-PUFA選自DHA、EPA和DPA,更優選DHA。4.前述權利要求任一項的營養組合物,其中以總棕櫚酸計所述棕櫚酸的至少30wt.%酯化到甘油三酯的sn-2位上。5.前述權利要求任一項的營養組合物,其中所述脂質小球至少部分在表面上被磷脂包被,所述營養組合物中磷脂的存在量為以總脂質計0.5-20wt.%的磷脂。6.權利要求5的營養組合物,包含以總脂質計0.5-20wt.%的來源于哺乳動物乳的磷脂。7.前述權利要求任一項的營養組合物,其中所述脂質小球的核心包含至少40wt.%的植物來源的甘油三酯。8.前述權利要求任一項的營養組合物,其中所述組合物包含以所述總組合物的干重計10-50wt.%的脂質。9.前述權利要求任一項的營養組合物,其中所述脂質提供總熱量的30-60%,所述蛋白質提供總熱量的5-20%,所述可消化碳水化合物提供總熱量的25-75%。10.前述權利要求任一項的營養組合物,其中所述蛋白質提供總熱量的5-9%。11.前述權利要求任一項的營養組合物,還包含不可消化寡糖。12.前述權利要求任一項的營養組合物,其中所述組合物是粉末。13.前述權利要求任一項的營養組合物用于制造用于選自以下的一項或多項的營養組合物的用途:預防肥胖、減少肥胖的風險、治療肥胖、預防2型糖尿病、減少發生胰島素抵抗的風險和改善胰島素敏感性、預防代謝綜合征、預防骨質減少和/或骨質疏松癥。14.權利要求1-12任一項的營養組合物用于制造用于改善身體組分的營養組合物的用途,所述改善身體組成選自瘦體重增加、脂肪量相對于總體重減少、內臟脂肪量相對于總體重減少、內臟脂肪量相對于總脂肪量減少、脂肪積聚減少和肌肉量增加、骨量增加和骨礦物質密度增加。15.權利要求13或14的用途,其中所述營養組合物用于喂食0-36月齡的人受試者。16.權利要求15的用途,用于當人受試者年齡大于36個月時,優選當人受試者年齡大于5歲時,在所述人受試者中預防肥胖、減少肥胖的風險、改善身體組成、預防2型糖尿病、減少發生胰島素抵抗的風險、預防代謝綜合征、預防骨質減少和/或骨質疏松癥。17.權利要求13-16任一項的用途,其中所述營養組合物用于喂食不肥胖的人受試者。18.權利要求13-17任一項的用途,其中所述營養組合物是早產配方物、嬰兒配方物、第二階段配方物或成長乳。19.用于制造權利要求1-12的營養組合物的方法,包括制備含有蛋白質和可消化碳水化合物的水相和制備含有脂質的脂肪相,其中磷脂存在于水相和/或脂肪相,其中所述脂質的脂肪酸組成包含重量比為2-10的亞油酸和α-亞麻酸,其中所述脂質的脂肪酸組成包含以總脂肪酸計至少10wt.%的棕櫚酸,并且以總棕櫚酸計所述棕櫚酸的至少15wt.%酯化到甘油三酯的sn-2位上,混合所述脂肪相和水相并將所述脂肪相和水相的混合物均化成水包油乳劑,其中脂質小球至少部分在表面上被磷脂包被,所述營養組合物中存在的磷脂的量為以總脂質計0.5-20wt.%的磷脂。20.通過權利要求19的方法得到的產品,用于權利要求13-18任一項的用途。

說明書

本申請是申請日為2012年6月18日、申請號為201280035362.3、發明名稱為“專門設計的脂質組分的代謝印跡效應”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及嬰兒營養品領域以及生命早期飲食的脂質組分對生命后期健康和身體組成的影響。

背景技術

母乳喂養是喂養嬰兒的優選方法。與標準配方物喂養的嬰兒相比,母乳喂養的嬰兒在生命后期變得肥胖的幾率降低,但鮮為人知的是嬰兒配方物中的成分對生命后期肥胖的效應。肥胖是西方世界的一個主要的健康問題。它是一種醫學病癥,其中過量的脂肪積累到對健康有副作用的程度,導致預期壽命變短,并且它與很多疾病相關,特別是心臟病和2型糖尿病。肥胖是全世界上首要的可預防的死亡原因,在成人和兒童中越來越普遍,當局將其視為21世紀最嚴重的公共健康問題之一。

已知含有脂質組分的嬰兒營養品可預防生命后期的肥胖。WO 2007/073192涉及用于預防生命后期肥胖的嬰兒配方物,所述嬰兒配方物包括低量的亞油酸和低重量比的亞油酸:α-亞麻酸和LC-PUFA。WO 2007/073193涉及用于預防生命后期肥胖的嬰兒配方物,所述配方物具有特定的亞油酸:α-亞麻酸比率、低亞油酸含量,并且含有磷脂、鞘脂、膽固醇和/或膽堿加上尿苷。

嬰兒配方物的脂質組分通常以小的脂質小球的形式存在,所述小的脂質小球在劇烈的均化步驟后得到。需要小的脂質小球是因為脂質小球可導致穩定的、非乳狀化的脂質小球乳液。小球表面積大,并且由于植物油中低量的極性脂質,例如磷脂,脂質小球的表面主要以蛋白質(通常是酪蛋白)包被。

WO 2010/0027258和WO 2010/0027259涉及用于預防生命后期肥胖的含有大的脂質小球的嬰兒配方物,所述脂質小球以磷脂包被。

嬰兒配方物主要包含植物油作為脂質來源,在植物油中,與在人或牛乳脂肪不同,棕櫚酸主要位于甘油三酯分子的sn-1和sn-3位。胰脂肪酶特異性地水解棕櫚酸,所釋放的游離棕櫚酸在腸中容易地形成鈣-脂肪酸復合物,從而減少鈣和棕櫚酸的生物利用度并且增加大便硬度。

在本領域中已知合成的或結構化的脂質,其包含更多的sn-2位上的棕櫚酸殘基并且其在嬰兒配方物中的存在可增加棕櫚酸吸收、鈣吸收和大便的軟度?;貢ǖ懶斯橇康腦黽?。減少生命后期中的肥胖尚未被公開。

WO 2005/051091公開了一種脂質制劑,所述脂質制劑本身作為有益成分包含在嬰兒配方物中并且特別用于改善認知和視覺發育,所述脂質制劑以人乳中天然存在的球狀微結構構成,所述球狀微結構基于植物性脂質以及甘油磷脂磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰絲氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)的結合物,以及結構化的甘油三酯例如或InFatTM。所述脂質制劑還可富含ω-3和ω-6脂肪酸,特別是DHA和ARA。WO 2010/068105公開了具有大的脂質小球尺寸的嬰兒營養組合物。

本發明的目標是提供含有有益地影響生命后期的健康和/或身體組成的脂質組分的嬰兒營養物。

發明內容

發明人驚奇地發現,在生命早期給予包含甘油三酯的脂質組分的飲食會影響生命后期的生長和身體組成,所述甘油三酯在甘油骨架sn-2位上酯化比例增加的棕櫚酸殘基。當在生命早期已給予本發明的飲食——包含sn-2位上酯化的棕櫚酸殘基增加的甘油三酯時,觀察到生命后期身體組成改變,導致與在生命早期給予具有常規植物性甘油三酯的對照飲食的身體組成相比脂肪量積累更少、相對于總體重的脂肪量更少、瘦體重增加、體重增加和肌肉組織增加,即使是兩組在生命后期攝入的飲食相同。即使當總體重積累增加時,仍觀察到這種減少的脂肪量積累。特別是內臟脂肪組織相對于皮下脂肪組織減少。這是令人吃驚的,因為在甘油三酯骨架sn-2位上有棕櫚酸的甘油三酯可增加脂肪即棕櫚酸的吸收。內臟肥胖與健康問題最相關。

發明人認識到,當脂質組分通過組織在大的脂質小球而進一步適應其大分子構架時,進一步有利地改善了對生命后期身體組成和/或健康效應(尤其是關于肥胖和胰島素抵抗以及2型糖尿病)的編程效應。公認的是,甚至可通過優化脂肪酸組成實現進一步的改善。尤其地,發明人還認識到,存在sn-2位上,而非sn-1或sn-3位上,酯化的棕櫚酸殘基增加的甘油三酯,與最佳脂肪酸譜(優選對亞油酸與α-亞麻酸的重量比而言的最佳脂肪酸譜)相結合可以導致對生命后期身體組成和/或健康效應(尤其是關于肥胖和胰島素抵抗以及2型糖尿病)的編程效應的甚至進一步的改善。

這種在生命后期的效應區別于對飲食的直接效應。在第42天飲食干預結束時,與對照飲食相比,觀察到相似的相對于總體重的脂肪量。幼兒的脂肪量在能量儲存、御寒、脂溶性維生素的儲存和激素形成(例如形成瘦激素和胰島素敏感性)中具有重要作用,因此不希望減少在嬰兒和幼兒的脂肪量。因此,由于嬰兒期消費本發明的脂質,產生了嬰兒期生長方式的差異并且對身體進行不同的編程,這導致在生命后期中(即成年期)更健康的身體組成。身體被編程為抵抗相對致肥胖的西式飲食。

因此,本發明涉及營養組合物,尤其是嬰兒配方物或學步兒童的成長乳,其包含具有在多級水平上尤其適合的結構設計的脂質組分,水平一是具有最佳的低n6/n3(尤其是亞油酸/α-亞麻酸比率)的改良脂肪酸組合物,水平二是位于甘油三酯骨架sn-2位上棕櫚酸殘基數目增加,水平三是脂質小球尺寸增加。因此,本發明可用于食物組合物,所述食物組合物意欲用于嬰兒和/或學步兒童,優選意欲在生命早期消費,目的是在生命后期預防肥胖、內臟肥胖、減少或預防胰島素抵抗、預防2型糖尿病、預防代謝綜合征、預防心臟或腦血管疾病、增加瘦體重、增加肌肉組織、減少相對脂肪量、減少脂肪量積累、增加骨量和/或增加骨礦物質密度。

具體實施方式

本發明涉及一種含有碳水化合物、蛋白質和脂質的營養組合物,其中所述脂質以脂質小球的形式存在,其中

i)所述脂質的脂肪酸組成含有重量比為2-10的亞油酸和α-亞麻酸,

ii)所述脂質的脂肪酸組成含有以總脂肪酸計至少10wt.%的棕櫚酸,并且以總棕櫚酸計所述棕櫚酸的至少15wt.%酯化到甘油三酯sn-2位上,

iii)所述脂質小球具有1.0μm或更大的體積眾數直徑,并且

其中所述營養組合物不是人乳。

本發明還涉及一種如本文所定義的組合物,用于選自如下的一項或多項:預防肥胖、減少肥胖的風險、治療肥胖、預防2型糖尿病、減少發生胰島素抵抗的風險和改善胰島素敏感性、預防代謝綜合征和預防骨量減少和/或骨質疏松癥、減少發生骨量減少和/或骨質增生癥的風險。

本發明還涉及一種如本文所定義的營養組合物,用于改善身體組成的,所述改善身體組成選自:瘦體重增加、脂肪量相對于總體重減少、內臟脂肪量相對于總體重減少、內臟脂肪量相對于總脂肪量減少、脂肪積累減少、肌肉量增加、骨量增加以及骨礦物質密度增加。

本發明還涉及一種用于選自如下的一項或多項的方法:預防肥胖、減少肥胖的風險、治療肥胖、預防2型糖尿病、減少發生胰島素抵抗的風險和改善改善胰島素敏感性、預防代謝綜合征或減少其發生的風險、預防骨量減少或骨質疏松癥或減少其發生的風險,所述方法包括給予含有碳水化合物、蛋白質和脂質的營養組合物,其中所述脂質以脂質小體的形式存在,其中

i)所述脂質的脂肪酸組成含有重量比為2-10的亞油酸和α-亞麻酸,

ii)所述脂質的脂肪酸組成含有以總脂肪酸計至少10wt.%的棕櫚酸,并且以總棕櫚酸計所述棕櫚酸的至少15wt.%酯化到甘油三酯sn-2位上,

iii)所述脂質小球具有1.0μm或更大的體積眾數直徑,

并且其中所述營養組合物不是人乳。

換言之,本發明涉及含有碳水化合物、蛋白質和脂質的組合物用于制造營養組合物的用途,其中所述脂質以脂質小球的形式存在,其中

i)所述脂質的脂肪酸組成含有重量比為2-10的亞油酸和α-亞麻酸,

ii)所述脂質的脂肪酸組成含有以總脂肪酸計至少10wt.%的棕櫚酸,并且以總棕櫚酸計所述棕櫚酸的至少15wt.%酯化到甘油三酯sn-2位上,

iii)所述脂質小球具有1.0μm或更大的體積眾數直徑,

并且其中所述營養組合物不是人乳,所述營養組合物用于選自如下的一項或多項:預防肥胖、減少肥胖的風險、治療肥胖、預防2型糖尿病、減少發生胰島素抵抗的風險和改善胰島素敏感性、預防代謝綜合征以及預防骨質疏松癥或骨量減少。

本發明還涉及一種用于改善身體組成的方法,優選一種用于改善身體組成的非治療性方法,所述改善身體組成選自:瘦體重增加、脂肪量相對于總體重減少、內臟脂肪量相對于總體重減少、內臟脂肪量相對于總脂肪量減少、脂肪積累減少、肌肉量增加、骨量增加和骨礦物質密度增加,所述方法包括給予含有碳水化合物、蛋白質和脂質的營養組合物,其中所述脂質以脂質小體的形式存在,其中

i)所述脂質的脂肪酸組成含有重量比為2—10的亞油酸和α-亞麻酸,

ii)所述脂質的脂肪酸組成含有以總脂肪酸計至少10wt.%的棕櫚酸,并且以總棕櫚酸計所述棕櫚酸的至少15wt.%酯化到甘油三酯sn-2位上,

iii)所述脂質小球具有1.0μm或更大的體積眾數直徑,

并且其中所述營養組合物不是人乳。

換言之,本發明涉及含有碳水化合物、蛋白質和脂質的組合物用于制造營養組合物的用途,其中所述脂質以脂質小球的形式存在,其中

i)所述脂質的脂肪酸組成含有重量比為2—10的亞油酸和α-亞麻酸,

ii)所述脂質的脂肪酸組成含有以總脂肪酸計至少10wt.%的棕櫚酸,并且以總棕櫚酸計所述棕櫚酸的至少15wt.%酯化到甘油三酯的sn-2位上,

iii)所述脂質小體具有1.0μm或更大的體積眾數直徑,

并且其中所述營養組合物不是人乳,所述營養組合物用于改善身體組成,所述改善身體組成選自:瘦體重增加、脂肪量相對于總體重減少、內臟脂肪量相對于總體重減少、內臟脂肪量相對于總脂肪量減少、脂肪積累減少、肌肉量增加、骨量增加和骨礦物質密度增加。

肥胖被認為是一種醫學疾病,因此預防肥胖、減少肥胖的風險和/或治療肥胖被視為是一種通過療法治療人體的方法。這包括內臟肥胖。人受試者可能患有內臟肥胖,但并不全身肥胖。這種狀況被描述為外瘦內肥,其在本領域被簡稱為TOFI?;寄讜嚳逝值娜朔⒄鉤商悄蠆』頰叩姆縵嶄?,即使不存在全身肥胖。因此,內臟肥胖也被認為是一種醫學疾病,因此預防內臟肥胖、減少內臟肥胖的風險和/或治療內臟肥胖被視為一種通過療法治療人體的方法。然而,改善身體組成可被認為不是治療學意義的,對于所有的裁判權而言,這方面可通過上文指出的改善身體組成的方法,更特別是一種非治療方法,恰當地表述。

2型糖尿病(Diabetes mellitus type 2),也稱為2型糖尿病(diabetes type 2),被認為是一種醫學疾病,因此預防2型糖尿病、減少2型糖尿病的風險和/或治療2型糖尿病被視為一種通過療法治療人體的方法。相似地,減少胰島素抵抗,或預防胰島素抵抗的發生,或改善胰島素敏感性,被視為是醫學治療。

脂質組分

待根據本發明的方法或用途給予的組合物包含脂質。本發明中的脂質是選自如下的一種或多種:甘油三酯、極性脂質(例如磷脂、膽固醇、糖脂、鞘磷脂)、游離脂肪酸、甘油一酯和甘油二酯。優選地,所述組合物包含以總脂質計至少70wt.%,更優選至少80wt.%,更優選至少85wt.%的甘油三酯,甚至更優選至少90wt.%的甘油三酯。

所述脂質優選提供所述組合物總熱量的30-60%。更優選地,本發明的組合物含有提供總熱量的35-55%的脂質,甚至更優選地,本發明的組合物含有提供總熱量的40-50%的脂質。當為液體形式,例如為即食液體時,所述組合物優選含有每100mL 2.1-6.5g脂質,更優選每100mL 3.0-4.0g。以干重計,本發明的組合物優選含有10-50wt.%,更優選12.5-40wt.%的脂質,甚至更優選19-30wt.%的脂質。所述脂質優選包含以總脂質計80-100wt.%的甘油三酯,更優選90-100wt.%。

本發明的脂質優選含有植物性脂質。存在植物性脂質可有利地使具有最佳的脂肪酸譜,高(多)不飽和脂肪酸和/或更像人乳脂肪成為可能。僅使用來自牛乳或其他家畜哺乳動物的脂質,不能提供最佳脂肪酸譜。已知這種不太理想的脂肪酸譜,例如大量的飽和脂肪酸,會導致肥胖增加。優選地,本發明的組合物含有選自如下的至少一種,優選至少兩種脂質來源:亞麻籽油(linseed oil)(亞麻仁油(flaxseed oil))、油菜籽油(例如菜籽油(colza oil)、低芥酸菜籽油和加拿大芥花油)、鼠尾草油、紫蘇籽油、馬齒莧油、越橘油、沙棘籽油、大麻油、葵花籽油、高油性葵花籽油、紅花籽油、高油性紅花籽油、橄欖油、黑醋栗籽油、藍薊油、椰子油、棕櫚油和棕櫚仁油。優選地,本發明的組合物含有選自如下的至少一種,優選至少兩種脂質來源:亞麻仁油、加拿大芥花油、椰子油、葵花籽油和高油性葵花籽油。當為液體形式,例如為即食液體時,所述組合物優選含有每100mL 2.1-6.5g植物性脂質,更優選每100mL 3.0-4.0g。以干重計,本發明的組合物優選含有10-50wt.%,更優選12.5-40wt.%的植物性脂質,甚至更優選19-30wt.%。優選地,以總脂質計,所述組合物含有40-100wt.%的植物性脂質,更優選50-100wt.%,更優選70-100wt.%,甚至更優選75-97wt.%。因此,值得注意的是,本發明的組合物還可包含非植物性脂質。非植物性脂質可包括乳脂、作為優選的磷脂來源的乳衍生脂質、魚、作為LC-PUFA的來源的海油和/或微生物油。

脂質組分水平一:脂肪酸組成

本文中LA是指亞油酸和/或?;?18∶2 n6);ALA是指α-亞麻酸和/或?;?18∶3 n3);LC-PUFA是指在脂肪?;粗瀉兄遼?0個碳原子并具有2個或更多個不飽和鍵的長鏈多不飽和脂肪酸和/或?;?;DHA是指二十二碳六烯酸和/或?;?22∶6,n3);EPA是指二十碳五烯酸和/或?;?20∶5 n3);ARA是指花生四烯酸和/或?;?20∶4 n6);DPA是指二十二碳五烯酸和/或?;?22∶5 n3)。PA是指棕櫚酸和/或?;?C16∶0)。中鏈脂肪酸(MCFA)是指具有6、8或10個碳原子的鏈長度的脂肪酸和/或?;?。

LA優選以足夠的量存在以促進健康生長和發育,然而其以盡可能低的量存在以預防生命后期發生肥胖。因此,所述組合物優選包含以總脂肪酸計少于15wt.%的LA,優選5-14.5wt.%,更優選6-10wt.%。優選地,所述組合物包括以脂肪酸計多于5wt.%的LA。優選地,ALA以足夠的量存在以促進嬰兒的健康生長和發育。因此,本發明的組合物優選包括以總脂肪酸計至少1.0wt.%的ALA。優選地,所述組合物包括以總脂肪酸計至少1.5wt.%的ALA,更優選至少2.0wt.%。優選地,所述組合物包括以總脂肪酸計少于10wt.%的ALA,更優選少于5.0wt.%。為了預防肥胖并同時確保正常的生長和發育,應該很好地平衡LA/ALA重量比。因此,本發明的組合物包括的LA/ALA重量比為2-10,更優選3-10,更優選3-7,更優選3-6,甚至更優選4-5.5,甚至更優選4-5。

優選地,所述組合物包括以總脂肪酸計少于10wt.%的短鏈脂肪酸,優選少于5wt.%,優選少于2wt.%。短鏈脂肪酸是具有2-5個碳原子的?;吹鬧舅?。

由于當給予嬰兒MCFA時,MCFA會促進生命后期的脂肪量減少,所以以總脂肪酸計本發明的組合物優選包括至少3wt.%的MCFA,更優選至少10wt.%,甚至更優選15wt.%。由于MCFA可減少體脂沉積且對中腹脂肪量(central fat mass)無偏好,并且由于MFCA不減少脂肪細胞的數目,因此以總脂肪酸計,本發明的組合物有利地含有少于50wt.%的MCFA,更優選少于30wt.%,甚至更優選少于20wt.%。

優選地,本發明的組合物含有LC-PUFA,更優選n-3 LC-PUFA,因為n-3 LC-PUFA可減少生命后期的肥胖,更優選減少中腹肥胖(central obesity)。更優選地,本發明的組合物含有EPA、DPA和/或DHA,甚至更優選DHA。由于低濃度的DHA、DPA和/或EPA已然有效,并且正常的生長和發育是重要的,所以本發明的組合物中的n-3LC-PUFA(優選DHA)的含量優選不超過總脂肪酸含量的15wt.%,優選不超過10wt.%,甚至更優選不超過5wt.%。本發明的組合物優選含有總脂肪酸含量至少0.15wt.%,優選至少0.35wt.%,更優選至少0.75wt.%的n-3 LC-PUFA,更優選DHA。在一個實施方案中,本發明的組合物包含以總脂肪酸計至少0.15wt.%的n-3 LC-PUFA,所述n-3 LC-PUFA選自DHA、EPA和DPA,更優選DHA。

因為n-6脂肪酸族,尤其是花生四烯酸(ARA)和作為其前體的LA,可抵消n-3脂肪酸族,尤其是DHA和EPA和作為它們的前體的ALA,所以本發明的組合物包含相對低量的ARA。以總脂肪酸計,所述n-6 LC-PUFA,更優選ARA,的含量優選不超過5wt.%,更優選不超過2wt.%,更優選不超過0.75wt.%,甚至更優選不超過0.5wt.%。因為在嬰兒中ARA對于最佳的功能性膜(特別是神經組織的膜)是重要的,所以以總脂肪酸計,n-6 LC-PUFA(優選ARA)的量優選至少0.02wt.%,更優選至少0.05wt.%,更優選至少0.1wt.%,更優選至少0.2wt.%。存在ARA在低LA含量的組合物中是有利的,因為其補救了LA不足。在待給予年齡小于6個月的嬰兒的營養物中存在優選低量ARA是有利的,因為對于這些嬰兒來說,所述嬰兒配方物一般是唯一的營養來源。優選地,n-6 LC-PUFA/n-3 LC-PUFA重量比,更優選ARA/DHA重量比,為低于3,更優選2或低于2,甚至更優選1或低于1。為了平衡,當LA/ALA比率高于5,更優選高于7時,低n-6 LC-PUFA/n-3 LC-PUFA比率,更優選ARA/DHA比率,是特別優選的。在一個實施方案中,本發明的營養組合物以高于5的LA/ALA比率包含LA和ALA,并以低于2的ARA/DHA比率包含ARA和DHA。在一個實施方案中,本發明的營養組合物以5或低于5的LA/ALA比率包含LA和ALA,并以2或高于2的AA/DHA比率包含ARA和DHA?;ㄉ南┧嶧箍杉虺莆狝A。

脂質組分水平二:甘油三酯sn-2位上的棕櫚酸

根據本發明,所述組合物包含甘油三酯。甘油三酯包含經酯鍵連接三個脂肪酸殘基的甘油酯分子,所述脂肪酸殘基可以相同或不同,并一般選自含有6至26個碳原子的飽和及不飽和脂肪酸,包括但不限于LA、ALA、油酸(C18∶1)、PA和/或硬脂酸(C18∶0)。這種脂肪酸甘油三酯的區別可以在于存在的脂肪酸殘基和/或在于所述脂肪酸殘基各自的位置(例如在sn-1、-2和/或-3位)。選擇本發明所使用的甘油三酯用于制造組合物,使得存在于甘油三酯中的PA殘基的量以所述甘油三酯中存在的總脂肪酸計為10wt.%或更多,優選多于15wt.%。優選地,所述甘油三酯中存在的PA殘基的量低于30wt.%,更優選16-24%。選擇本發明所使用的甘油三酯用于制造組合物,使得所述甘油三酯中存在的總PA殘基的至少30%,優選至少35%,更優選至少40%在所述甘油三酯的sn-2或β位。

本發明的甘油三酯可商購——例如來自Loders Croklaan的商品名為BetapolTM,并且/或者可以以本身已知的方式制備,例如如EP 0 698 078和/或EP 0 758 846中所描述的。另一合適的來源為Enzymotec的InFatTM。如果這些脂質通過植物性甘油三酯的轉酯作用或酯交換作用獲得,那么這些來源在本發明的上下文中被認為是植物性脂質。優選地,在待根據本發明的方法或用途給予的組合物(以下也稱為最終組合物)的脂質級分中包含的在甘油三酯分子sn-2位上棕櫚酸殘基的量增加的甘油三酯的量為10-100wt.%,優選20-100wt.%,更優選20-80wt.%,甚至更優選50-80wt.%。

在甘油三酯sn-2或β位上有棕櫚酸的甘油三酯的優選來源是非人的動物脂肪,更優選非人的哺乳動物乳脂肪,甚至更優選牛乳脂肪。優選地,非人的哺乳動物乳脂肪,尤其是牛乳脂肪,以無水乳脂肪或酪油的形式使用。優選地,所述乳脂肪的來源是在同質的脂肪相中,例如酪油或無水乳脂肪,而不是水包油乳狀液例如乳劑的形式,因為當在同質的脂肪相中時,本發明的脂質小球可更容易地在制造本發明的營養組合物的過程中制備。優選地,乳脂肪的量以總脂質計為10-100wt.%,以總脂質計優選10-80wt.%,更優選20-80wt.%,更優選20-50wt.%,甚至更優選25-50wt.%。

優選地,在sn-2位上棕櫚酸殘基的量增加的所述甘油三酯的量,使所述最終營養組合物的脂質級分含有以總脂肪酸殘基計至少10wt.%,更優選至少15wt.%的棕櫚酸殘基,并且含有以總棕櫚酸殘基計至少15wt.%的棕櫚酸殘基在所述甘油三酯的sn-2位上,更優選至少25wt.%,更優選至少30wt.%,甚至更優選至少35wt.%。因此,以總棕櫚酸計優選至少25wt.%,更優選至少30wt.%,甚至更優選至少35wt.%的所述棕櫚酸酯化到甘油三酯的sn-2位上。優選地,所述最終營養組合物中的棕櫚酸殘基為以包含在所述脂質級分中的總脂肪酸計低于30wt.%。

當在生命早期消費位于甘油三酯分子的sn-2位上的棕櫚酸量增加的這種脂質組分時,觀察到在生命后期中肥胖減少和/或身體組成改善。

脂質組分水平三:脂質小球設計

脂質小球大小

根據本發明,脂質以脂質小球的形式存在于所述組合物中。當為液體形式時,這些脂質小球在水相中乳化?;蛘?,所述脂質小球存在于粉末中,并且所述粉末適于用水或另外的食品級水相復原。所述脂質小球包含核心和表面。所述核心優選包含植物性脂肪并且優選包含至少90wt.%的甘油三酯,更優選基本上由甘油三酯組成。不是存在于所述組合物中的所有植物性脂質必需包含在脂質小球的核心中,但優選存在于所述組合物中的大部分,優選多于50%wt.%,更優選多于70wt.%,甚至更優選多于85wt.%,甚至更優選多于95wt.%,最優選多于98wt.%的植物性脂肪包含在脂質小球的核心中。在一個實施方案中,所述脂質小球的核心包含至少40wt.%的植物來源的甘油三酯,更優選至少50wt%,甚至更優選至少70wt.%的植物來源的甘油三酯,更優選所述脂質小球的核心包含至少85wt.%,更優選至少95wt.%的植物來源的甘油三酯。本發明的脂質小球的體積加權眾數直徑大于1.0μm,優選大于3.0μm,更優選4.0μm或更大,優選1.0-10μm,更優選2.0-8.0μm,甚至更優選3.0-8.0μm,最優選4.0μm-8.0μm。另外,優選使粒徑分布是這樣的方式:至少45體積%,優選至少55體積%,甚至更優選至少65體積%,甚至更優選至少75體積%具有2-12μm的直徑。更優選至少45體積%,優選至少55體積%,甚至更優選至少65體積%,甚至更優選至少75體積%具有2-10μm的直徑。甚至更優選至少45體積%,優選至少55體積%,甚至更優選至少65體積%,甚至更優選至少75體積%具有4-10μm的直徑。優選少于5體積%具有大于12μm的直徑。

標準嬰兒配方物或成長乳具有眾數直徑小于0.5μm的脂質小球。已經發現,大的脂質小球對生命后期的肥胖有改善的效應。脂質小球的百分比以總脂質的體積計。所述眾數直徑是指以總脂質的體積計存在最多的直徑,或在X軸表示直徑和Y軸表示體積(%)的曲線圖中的峰值。

所述脂質小球的體積及其粒徑分布可使用粒度分析儀例如Mastersizer(Malvern Instruments,Malvern,UK)適當地確定,例如通過Michalski et al,2001,Lait 81:787-796中描述的方法。

以磷脂包被

本發明優選包含極性脂質。極性脂質是兩親性質的,包括甘油磷脂、鞘糖脂、鞘磷脂和/或膽固醇。更優選地,所述組合物包含磷脂(甘油磷脂和鞘磷脂的總和)。本發明中的極性脂質涉及甘油磷脂、鞘糖脂、鞘磷脂和膽固醇的總和。極性脂質,更優選磷脂,優選在所述脂質小球表面上作為包被存在?!鞍弧幣庵桿鮒市∏虻耐獗礱娌愫屑災?,而這些極性脂質實際上在所述脂質小球的核心中不存在。已經發現,在生命早期給予的飲食中存在極性脂質特別是磷脂作為所述脂質小球的包被或外層可有利地在生命后期進一步減少脂肪量、減少相對脂肪量(即肥胖)和/或增加瘦體重。因此,在一個實施方案中,所述包被優選包括磷脂和/或極性脂質。并非所有存在于所述組合物中的磷脂和/或極性脂質都必須包含在包被中,但優選大部分包含在其中。優選多于50wt.%,更優選多于70wt.%,甚至更優選多于85wt.%,最優選多于95wt.%的存在于所述組合物中的磷脂和/或極性脂質包含在脂質小球的包被中。

在一個實施方案中,在根據本發明的營養組合物中,所述脂質小球具有1.0μm或更大的體積眾數直徑,并且至少部分在表面上被磷脂包被,存在于所述營養組合物中的磷脂的量為以總脂質計為0.5-20wt.%。當與小的磷脂包被的脂質小球或大的無磷脂包被的磷脂小球相比時,大的脂質尺寸和包被的結合對預防生命后期的肥胖有進一步改善的效應。

本發明的組合物優選包含甘油磷脂。甘油磷脂是一類如下脂質:由在骨架甘油部分碳-1和碳-2的羥基上酯化的脂肪酸和經酯鍵連接到所述甘油的碳-3的帶負電荷磷酸基和任選連接到所述磷酸基的膽堿基(在磷脂酰膽堿PC的情況下)、絲氨酸基(在磷脂酰絲氨酸PS的情況下)、乙醇胺基(在磷脂酰乙醇胺PE的情況下)、肌醇基(在磷脂酰肌醇PI的情況下)或甘油基(在磷脂酰甘油PG的情況下)形成。溶血磷脂是一類具有一個脂肪酰鏈的磷脂。優選地,本發明的組合物包含PC、PS、PI和/或PE,更優選至少包含PC。本發明的組合物優選包含鞘磷脂。鞘磷脂具有酯化到神經酰胺的1-羥基上的磷酰膽堿或磷酸乙醇胺分子。它們被歸類為磷脂和鞘脂,但未被歸類為甘油磷脂和鞘糖脂。優選地,本發明的營養組合物包含以總脂質計0.05-10wt.%的鞘磷脂,更優選0.1-5wt%,甚至更優選0.2-2wt.%。

本發明的組合物優選包含鞘糖脂。本發明中的術語鞘糖脂具體是指具有氨醇鞘氨醇的糖脂。鞘氨醇骨架O-連接于帶電荷的首基例如乙醇胺、絲氨酸或膽堿骨架。所述骨架還酰胺連接于脂肪?;?。鞘糖脂是具有在1-羥基位上以β-糖苷鍵連接的一個或多個糖殘基的神經酰胺。優選地,本發明的組合物包括神經節苷脂,更優選至少一種選自GM3和GD3的神經節苷脂。

鞘脂在本發明中被定義為鞘磷脂和鞘糖脂的總和。磷脂在本發明中被定義為鞘磷脂和甘油磷脂的總和。優選地,所述磷脂來源于乳脂質。優選地,磷脂∶鞘糖脂的重量比為2∶1至10∶1,更優選2∶1至5∶1。

優選地,本發明的組合物包含磷脂。優選地,本發明的組合物包含以總脂質計0.5-20wt.%的磷脂,以總脂質計更優選0.5-10wt.%,更優選1-10wt.%,甚至更優選2-10wt.%,甚至更優選3-8wt.%的磷脂。優選地,本發明的組合物包含以總脂質計0.1-10wt.%的鞘糖脂,更優選0.5-5wt.%,甚至更優選2-4wt%。優選地,本發明的組合物包含以總脂質計0.5-10wt.%(鞘糖脂加磷脂),更優選以總脂質計1.0-10wt.%(鞘糖脂加磷脂)。

本發明的組合物優選包含膽固醇。本發明的組合物優選包含以總脂質計至少0.005wt.%的膽固醇,更優選至少0.02wt.%,更優選至少0.05wt.%,甚至更優選至少0.1wt.%。優選地,膽固醇的量以總脂質計不超過總脂質的10wt.%,更優選不超過5wt.%,甚至更優選不超過1wt.%。

優選地,本發明的組合物包含以總脂質計0.6-25wt.%的極性脂質,其中所述極性脂質是磷脂、鞘糖脂和膽固醇的總和,以總脂質計更優選0.6-12wt.%,更優選1-10wt.%,甚至更優選2-10wt%,甚至更優選3.0-10wt.%的極性脂質,其中所述極性脂質是磷脂、鞘糖脂和膽固醇的總和。

用于提供所述磷脂、鞘糖脂和/或膽固醇的優選來源是卵脂質、乳脂肪、酪乳脂肪和酪乳清脂肪(butter serum fat)(例如β乳清脂肪)。磷脂特別是PC的優選來源是大豆卵磷脂和/或向日葵卵磷脂。本發明優選包含來源于哺乳動物乳的磷脂。優選地,本發明的組合物包含來源于乳的磷脂和鞘糖脂。膽固醇還優選獲自乳。優選地,所述極性脂質特別是磷脂來源于乳。來源于乳的極性脂質特別是磷脂包括從乳脂質、奶油脂質(cream lipid)、酪乳清脂質(β乳清脂質)、乳清脂質、奶酪脂質和/或酪乳脂質中分離出的極性脂質,特別是磷脂。所述酪乳脂質通常在酪乳制造過程中獲得。所述酪乳清脂質或β乳清脂質通常從酪制造無水乳脂肪的過程中獲得。優選地,所述磷脂、鞘糖脂和/或膽固醇獲自精制奶油(milk cream)。所述組合物優選包含來自奶牛、母馬、綿羊、山羊、水牛、馬和駱駝的乳的磷脂、鞘糖脂和/或膽固醇。最優選使用從牛乳中分離的脂質提取物。使用來自乳脂肪的極性脂質有利地包含來自乳脂肪小球膜的極性脂質,這更接近人乳中的情況。來源于乳脂肪的極性脂質特別是磷脂,與來源自其他來源的極性脂質相比,有利地更大程度地減少脂肪量。所述極性脂質特別是磷脂位于所述脂質小球的表面,即作為包被或外層。已經發現,當所述極性脂質或磷脂存在于所述脂質小球的包被中時,比將它們干摻入至粉末狀產品中,即如此作為成分存在時,所述極性脂質或磷脂更有效。確定所述極性脂質是否位于所述脂質小球的表面上的合適方式是激光掃描顯微鏡。因此,同時使用來源于家養動物乳的極性脂質特別是磷脂和來源于植物性脂質的甘油三酯,使得能夠制造具有更類似于人乳的包被的包被脂質小球,同時提供最佳脂肪酸譜。用于乳極性脂質的合適的可商購來源是Corman的BAEF、SM2、SM3和SM4粉、Glanbia的Salibra以及來自Arla的LacProdan MFGM-10或PL20。優選地,乳極性脂質的來源包含以總脂質計至少4wt.%的磷脂,更優選以總脂質計7-75wt.%,最優選20-70wt.%的磷脂。優選地,磷脂∶蛋白質的重量比為高于0.10,更優選高于0.20,甚至更優選高于0.3。優選地,至少25wt.%,更優選至少40wt.%,最優選至少75wt.%的所述極性脂質特別是磷脂來源于乳極性脂質。

用于獲得具有增加的大小和/或磷脂包被的脂質小球的方法在WO 2010/0027258和WO 2010/0027259中公開。

現認為,當根據本發明通過具有最佳脂肪酸譜——亞油酸∶α-亞麻酸的重量比為2-10、通過具有增加量的在甘油三酯分子sn-2位而非sn-1或sn-3位上的棕櫚酸和通過具有組織在尺寸增加的脂質小球中的脂質組分,設計所述脂質組分時,觀察到對生命后期中預防肥胖、預防胰島素抵抗、預防2型糖尿病、預防代謝綜合征、預防骨質減少和/或骨質疏松癥或者改善身體組成的進一步改善的效應。具體地,存在所述甘油三酯分子sn-2位而非sn-1或sn-3位上增加量的棕櫚酸可增強,優選以協同方式,脂質的抗肥胖或身體組成效應,所述脂質具有最佳脂肪酸譜——亞油酸∶α-亞麻酸的重量比為2-10,并且所述脂質組分組織在尺寸增加和/或磷脂包被的脂質小球中。

方法

本發明還涉及制造本發明的營養組合物的方法,其包括制備包含蛋白質和可消化碳水化合物的水相以及制備包含脂質的脂肪相,其中磷脂存在于水相和/或脂肪相中,其中所述脂質的脂肪酸組成包括重量比為2-10的亞油酸和α-亞麻酸,其中所述脂質的脂肪酸組成包括以總脂肪酸計至少10wt.%的棕櫚酸,并且以總棕櫚酸計至少15wt.%的所述棕櫚酸酯化到甘油三酯sn-2位上,混合所述脂肪相和水相,將所述脂肪相和水相的混合物勻化為水包油乳劑,脂質小球至少部分表面上包被磷脂,所述營養組合物中存在的磷脂的量為以總脂質計0.5-20wt.%的磷脂。

此外,本發明涉及通過本發明的方法獲得的產品,優選營養組合物,用于本發明的任何用途或方法。

營養組合物

可消化碳水化合物

所述組合物包含可消化碳水化合物。所述可消化碳水化合物優選提供所述組合物總熱量的30-80%。優選地,所述可消化碳水化合物提供所述總熱量的40-60%。當為液體形式,例如為即食液體時,所述組合物優選每100ml包含3.0-30g可消化碳水化合物,更優選每100ml6.0-20,甚至更優選7.0-10.0g。以干重計,本發明的組合物優選包含20-80wt.%,更優選40-65wt.%的可消化碳水化合物。

優選的可消化碳水化合物來源為乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、麥芽糖、淀粉和麥芽糊精。乳糖是人乳中存在的主要可消化碳水化合物。乳糖有利地具有低血糖指數。本發明的組合物優選包含乳糖。本發明的組合物優選包含可消化碳水化合物,其中所述可消化碳水化合物的至少35wt.%,更優選至少50wt.%,更優選至少75wt.%,甚至更優選至少90wt.%,最優選至少95wt.%為乳糖。以干重計,本發明的組合物優選包含至少25wt.%的乳糖,優選至少40wt.%。

不可消化碳水化合物

在一個實施方案中,本發明的組合物包含不可消化寡糖。優選地,本發明的組合物包含聚合度(DP)為2-250,更優選3-60的不可消化寡糖。所述不可消化寡糖可有利地預防胰島素發作。

優選地,本發明的組合物包含低聚果糖(fructo-oligosaccharide)、低聚半乳糖(galacto-oligosaccharide)和/或半乳糖醛酸(galacturonic acid)低聚糖,更優選為低聚半乳糖,最優選為反式低聚半乳糖。在優選實施方案中,所述組合物包含反式低聚半乳糖和低聚果糖的混合物。適合的不可消化寡糖為例如Vivinal GOS(Frieslandcampina DOMO)、Raftilin HP或Raftilose(Orafti)。

優選地,所述組合物每100ml包含80mg-2g的不可消化寡糖,更優選每100ml 150mg-1.50g,甚至更優選300mg-1g。以干重計,所述組合物優選包含0.25wt.%-20wt.%,更優選0.5wt.%-10wt.%,甚至更優選1.5wt.%-7.5wt.%。更低量的不可消化寡糖會在預防肥胖方面的有效性更差,而量太高會導致胃氣脹和腹部不適的副作用。

蛋白質

本發明的組合物包含蛋白質。所述蛋白質組分優選提供總熱量的5-15%。優選地,本發明的組合物包含提供總熱量的6-12%的蛋白質組分。更優選地,以熱量計存在于所述組合物中的蛋白質低于9%,更優選所述組合物包含以總熱量計7.2-8.0%的蛋白質,甚至更優選以總熱量計7.3-7.7%。低蛋白質濃度可有利地保證了較低的胰島素應答,從而防止嬰兒中脂肪細胞的增殖。人乳包含以總熱量計比牛乳更低量的蛋白質。營養組合物的蛋白質濃度由蛋白質、肽和游離氨基酸的總和確定。以干重計,所述組合物優選包含少于12wt.%的蛋白質,更優選9.6-12wt.%,甚至更優選10-11wt.%。以即飲液體產品計,所述組合物優選每100ml包含少于1.5g的蛋白質,更優選1.2-1.5g,甚至更優選1.25-1.35g。

應以滿足必需氨基酸含量的最低要求和確保令人滿意的生長的方式選擇蛋白質來源。因此,優選基于牛乳蛋白質例如乳清、酪蛋白及其混合物的蛋白質來源和基于大豆、馬鈴薯或豌豆的蛋白質。如果使用乳清蛋白,蛋白質來源優選基于酸乳清或甜乳清、乳清蛋白分離物或其混合物,可包括α-乳清蛋白和β-乳球蛋白。更優選地,蛋白質源基于已經從中除去了酪蛋白糖巨肽(CGMP)的酸乳清或甜乳清。優選地,所述組合物包含以干重計至少3wt.%的酪蛋白。優選地,所述酪蛋白是完整的和/或非水解的。本發明蛋白質包括肽和游離氨基酸。

其他

本發明的組合物優選特別適合于提供日常營養需要給低于36月齡的人,尤其低于24月齡的嬰兒,甚至更優選低于18月齡的嬰兒,最優選低于12月齡。因此,所述營養組合物可喂食或用于喂食人受試者。本發明的組合物包含脂質、蛋白質和可消化碳水化合物,其中所述脂質優選提供總熱量的30-60%,所述蛋白質優選提供總熱量的5-20%,更優選5-15wt.%,所述可消化碳水化合物優選提供總熱量的25-75%。優選地,本發明的組合物包含提供總熱量的35-50%的脂質、提供總熱量的6-12%的蛋白質和提供總熱量的40-60%的可消化碳水化合物。在一個實施方案中,所述蛋白質提供總熱量的5-9%。總熱量的量由來源于蛋白質、脂質和可消化碳水化合物的熱量的總和確定。

本發明的組合物不是人母乳。本發明的組合物不是(未加工的)牛乳或其他(未加工的)哺乳動物乳。本發明的組合物優選包含植物性脂質。根據嬰兒配方物的國際指導,本發明的組合物優選包含其他成分,例如維生素、礦物質。

在一個實施方案中,本發明的營養組合物或根據本發明使用的營養組合物為早產配方物、嬰兒配方物、第二階段配方物或成長乳。

為了滿足嬰兒的熱量需求,所述組合物優選包含50-200kcal/100ml液體,更優選60-90kcal/100ml液體,甚至更優選60-75kcal/100ml液體。該熱量密度保證水和熱量消耗的最適比例。本發明的組合物的摩爾滲透壓濃度優選為150-420mOsmol/l,更優選260-320mOsmol/1。低摩爾滲透壓濃度的目的是減少胃腸應激反應。應激可引起脂肪細胞形成。

優選地,所述組合物為液體形式,粘度低于35mPa.s,更優選低于6mPa.s,如使用Brookfield粘度計在20℃、100s-1剪切速率下所測量的。在一個實施方案中,本發明的組合物是粉末。適當地,所述組合物為粉末形式,其可用水或其他食品級水成液復原成液體,或者為可用水稀釋的液體濃縮物的形式。已經發現,當復原時,脂質小球保持其大小和包被。當所述組合物是為液體形式時,每天給予的優選體積為約80-2500ml,更優選約每天450-1000ml。

嬰兒

脂肪細胞在生命的前36個月增殖,在青春期更有限地增殖。脂肪細胞的量是生命后期脂肪量、脂肪組織和/或肥胖程度的重要決定因素。因此,本發明的組合物優選在生命的前3年給予人受試者。在本發明用途的一個實施方案中,所述營養組合物用于喂食0-36月齡的人受試者。已經發現,在生命的前12個月脂肪細胞增殖占主導地位,在圍產期脂肪細胞增殖最適宜。因此,尤其優選將本發明的組合物給予處于這一生命時期的人受試者。因此,本發明的組合物有利地給予0-24月齡的人,更優選0-18月齡的人,甚至更優選0-12月齡的人,最優選0-6月齡的人。本發明尤其旨在預防生命后期的肥胖,優選不是一種肥胖癥療法。因此,本發明的組合物優選給予未患肥胖或超重的嬰兒和/或學步兒童。在本發明用途的一個實施方案中,所述營養組合物用于喂食非肥胖的人受試者。優選地,所述組合物用于體重與孕齡相符的嬰兒。

雖然在生命的前36個月和青春期期間脂肪細胞增殖最顯著,但是脂肪細胞也在36個月和青春期之間的階段中以更低的程度形成。因此,在一個實施方案中,本發明的組合物優選給予至年齡最高達5歲,更優選最高達10歲,更優選最高達13歲。

肥胖

本發明中肥胖涉及身體脂肪量過量。脂肪量也稱作脂肪組織(adipose tissue)或脂組織(fat tissue)。成年人如果超過體重的25wt.%(男性)或超過30wt.%(女性)是脂肪量,則其患有肥胖。肥胖有時癥稱為脂肪過多(adiposity)。

確定身體脂肪量百分數的適當方法是水下稱重、皮膚褶(skin fold)測量、生化電阻分析、電腦斷層掃描(CT/CAT掃描)、磁共振成像(MRI/NMR)、超聲檢查和雙能X-射線吸收儀(DEXA)。優選方法是DEXA測量。在本發明的上下文中,身體脂肪量通過DEXA確定。

生命后期健康問題風險增加,例如糖尿病(特別是2型糖尿病)和代謝綜合征與發生內臟肥胖有關而與一般的肥胖無關。術語“內臟肥胖”是指一種內臟脂肪組織增加的疾病。內臟肥胖一般由過量的內臟脂肪組織(積累)引起。內臟脂肪,也稱作器官脂肪、腹內脂肪、腹膜脂肪或中腹脂肪(central fat),通常位于腹膜腔內,與出現于皮膚下面的皮下脂肪和散布于骨骼肌中的肌內脂肪相對。內臟脂肪包括圍繞重要器官的腹部脂肪,包括腸系膜脂肪、腎周脂肪、腹內脂肪和腹膜前脂肪(圍繞肝臟的脂肪)。成年男性腰圍大于102cm或成年女性腰圍大于88cm表明存在內臟肥胖。男性髖-腰比率超過0.9以及女性超過0.85表明存在內臟肥胖。對于3-19歲兒童,年齡和性別依賴性的腰圍的適當界限見于Taylor et al,2000Am J Clin Nutr 72:490-495。當受試者滿足一項或多項上述標準(關于VAT、腰圍或髖-腰比率閾值)時,其患有內臟肥胖。

應用

本發明的組合物優選口服給予嬰兒。本發明還旨在預防大于36月齡時發生肥胖和/或減少大于36月齡時的脂肪量。在一個實施方案中,當人受試者的年齡大于36月,優選當人受試者的年齡大于5歲,尤其大于13歲,更尤其大于18歲時,本發明的方法用于預防肥胖、減少肥胖風險和/或用于改善人受試者的身體組成。在一個實施方案中,本發明的方法或本發明的營養組合物用于喂食0-36月齡的人受試者并且用于當所述人受試者大于36月齡時預防肥胖、減少肥胖的風險和/或用于改善身體組成,優選在年齡大于5歲時,尤其大于13歲時,更尤其大于18歲時,預防肥胖、減少肥胖的風險和/或改善身體組成。在一個實施方案中,預防肥胖、減少肥胖風險和/或改善身體組成發生在生命后期。生命后期是指攝取飲食時年齡之后的年齡,優選所述攝取飲食時年齡后至少一年。在一個實施方案中,本發明的方法或本發明的營養組合物用于預防內臟肥胖和/或用于降低內臟脂肪與皮下脂肪的比率。因此,本發明的組合物可有利地用于預防生命后期的肥胖、減少生命后期肥胖的風險。所述組合物同樣可用于預防生命后期的2型糖尿病、減少或預防胰島素抵抗和/或改善胰島素敏感性、預防代謝綜合征或減少其發生的風險以及預防骨質減少和/或骨質疏松癥或減少其發生的風險、或減少骨質減少和/或骨質疏松癥發生的風險。不希望囿于理論,在生命后期內臟肥胖減少可引起這些效應。改善胰臟發育和肝功能也引起這些效應。

發明人驚奇地發現,當給在嬰兒期和幼年期喂食小鼠本發明的食物組合物時,與在嬰兒期和幼年期已喂食對照食物組合物的小鼠相比,觀察到對生命后期身體組成的不同且顯著的效應。甚至是在消費了西式的、溫和致胖的飲食之后。因此,本發明的組合物可有利地用于改善生命后期的身體組成,特別是增加瘦體重、減少脂肪量、減少相對于總體重的脂肪量、減少相對于總體重的內臟脂肪量、減少相對于總脂肪量的內臟脂肪量、減少脂肪積聚、增加肌肉組織。本發明的組合物還可有利地用于增加骨量及增加骨礦物質密度。

早產嬰兒和/或孕齡小的嬰兒常常在生命早期經歷追趕式生長(catch-up growth)。這一般被視為生命后期肥胖過多的危險因素。因此,本發明的組合物可有利地用于早產嬰兒或孕齡小的(SGA)嬰兒,特別是用于喂食早產嬰兒或孕齡小的嬰兒。早產嬰兒或未成熟嬰兒涉及在標準的妊娠期完成之前或在母親妊娠37周(即從母親末次月經開始的37周)或之前出生的嬰兒。SGA嬰兒是出生體重位于該孕齡嬰兒出生體重第10百分位以下的那些。早產嬰兒和/或SGA嬰兒包括出生體重低的嬰兒(LBW嬰兒)、出生體重非常低的嬰兒(VLBW嬰兒)和出生體重超低的嬰兒(ELBW嬰兒)。LBW嬰兒定義為體重少于2500g的嬰兒。VLBW嬰兒為體重少于1500g的嬰兒,ELBW嬰兒為體重少于1000g的嬰兒。

在對應人青春晚期或成年早期的時間點,以前已經消費過本發明的食物組合物、之后轉成西式飲食的小鼠,以體重計具有比在嬰兒期接受了對照組合物的小鼠顯著更低的脂肪量積累和更低的脂肪量百分比,并且肌肉組織增加。生命早期喂食所述實驗飲食的小鼠的總體重和瘦體重增加。特別是內臟肥胖減少。這是有利的,因為內臟脂肪組織尤其與健康問題最相關。

在本文和其權利要求書中,動詞“包含”及其詞形變化以其非限制性含義使用,意指包括該詞之后的項目,但也不排除未具體提及的項目。此外,通過不定冠詞“一”或“一個”提及一個要素時,不排除存在一個或多個要素的可能性,除非上下文明確地規定有且只有一個要素。因此,不定冠詞“一”或“一個”通常意指“至少一個”。

實施例

實施例1:結構化的脂質對生命后期生長和身體組成的效應

進行了一項實驗,其中將具有標準植物性脂質的IMF的效應與其中所述脂質組分包含sn-2位上棕櫚酸量增加的結構化的甘油三酯的IMF進行比較。

從第二天起喂食C57/BL6母鼠及其幼仔所述飲食。所述幼仔從第15天開始自己食用所述飲食。它們從第21天起完全以所述飲食為食。實驗性斷奶飲食持續至第42天。從第42天至第98天給所有小動物喂食含有調整的脂質級分(包含10wt.%的脂質,其中以總脂質計50wt.%的豬油和1%的膽固醇)的基于AIN-93G飲食的相同飲食,所述飲食代表西式飲食。

用于斷奶的實驗性飲食是:

1)基于AIN-93G的蛋白質、碳水化合物和纖維的嚙齒動物飲食。此外,所述飲食包含以棕櫚油、椰子油、菜籽油、葵花籽油和高油酸葵花籽油的混合物存在的7wt.%的脂肪。一般而言,這類植物油僅包含7.5wt.%的在sn-2位的總棕櫚脂肪酸殘基。

2)基于AIN-93G的蛋白質、碳水化合物和纖維的嚙齒動物飲食。此外,所述飲食包含7wt.%的脂肪,基于總脂肪計30重量%的植物油混合物,基于總脂肪計70重量%的BetapolTM45(Lipid Nutrition,荷蘭),其中總棕櫚酸的約45%酯化到甘油三酯sn-2位上。BetapolTM 45中棕櫚酸的量以總脂肪酸殘基計為約23wt.%。

甘油三酯在兩種飲食中的含量為以總脂質計高于98wt.%。所述飲食的脂肪酸組成在表1中給出,并非常相似。

在第42天,所有小鼠轉換成含有10wt.%脂質的“西式飲食”直至笫98天。所述西式飲食的脂肪酸組成也在表1中示出。

表1:飲食的脂肪酸組成

飲食1,對照 飲食2, 西式飲食 C12∶0 11.5 11.5 5.3 C14∶0 4.6 4.3 2.7 C16∶0 17.1 17.1* 23.1 C18∶0 3.0 2.8 9.0 C18∶1 n-9 36.0 38.7 40.5 C18∶2 n-6(LA) 14.0 14.0 11.9 C18∶3 n-3(ALA) 2.6 2.6 1.3 其他 11.2 9.3 6.7

*:約35-45wt.%的棕櫚酸殘基在甘油三酯的sn-2位上。

每周兩次稱重小鼠。在整個實驗期間每周一次確定食物攝入量。為了確定身體組成(即BMC、BMD、脂肪量(FM)和無脂肪體重(FFM)),通過使用PIXImus顯像儀(GE Lunar,Madison,WI,USA)的光密度測定法,分別在出生后第42天、第70天和笫98天在全身麻醉下進行DEXA掃描(雙能X-射線吸收儀)。在98天齡時,將雄性小鼠處死并稱重脂肪組織和器官。

有趣的是,兩種飲食的小鼠在飲食干預期間都顯示出不同的生長模式。以平均窩重計和第21天后以平均體重計,在第2天和第31天之間實驗組顯示出與對照組相比更低的體重(但不顯著)。從第37天至第42天喂食實驗飲食的小動物的平均體重開始比對照組高。

表2:體重骨礦物質含量、骨質密度、脂肪量和相對脂肪量。

天 飲食1 飲食2 體重 42 23.8(0.55) 24.7(0.63) 70 26.8(0.72) 30.3(0.86)* 98 28.1(0.67) 31.8(1.49)* 98-42 4.3(0.27) 7.1(1.5) 瘦體重 42 18.0(0.81) 20.7(0.41) 70 20.0(0.33) 22.7(0.54)* 98 21.3 90.48) 22.9(0.77)* 98-42 3.4 90.53) 2.3(0.33) 骨礦物質含量 42 0.410(0.013) 0.411(0.010) 70 0.504(0.008) 0.535(0.014) 98 0.557(0.016) 0.583(0.18) 98-42 0.147 90.011) 0.178(0.012) 骨礦物質密度 42 0.045(0.001) 0.046(0.001) 70 0.053(0.001) 0.054(0.001) 98 0.053(0.001) 0.055(0.001) 98-42 0.008(0.000) 0.010(0.001) 脂肪量 42 3.7(0.22) 4.3(0.14) 70 5.1(0.22) 5.9(0.44) 98 5.1(0.23) 5.4(0.62) 98-42 1.4(0.25) 1.1(0.51) %脂肪量 42 17.0(0.39) 17.6(0.57) 70 20.3(0.57) 20.4(0.91) 98 19.2(0.78) 18.8(1.33) 98-42 2.3(0.57) 0.9(0.75)

結果在表2中示出。在第42天觀察到結構化的脂質的直接飲食效應,因為在消費本發明的脂質的小鼠中體重、瘦體重和脂肪量增加。

有趣的是,與對照小鼠相比,增加的體重和瘦體重在生命后期得以保持,甚至在飲食相似時也如此?;構鄄斕皆諫篤詮強笪鎦屎吭黽?。

意外地,與對照小鼠相比,脂肪量的增加和脂肪百分數要低很多,在第98天觀察了脂肪量百分數減少。在小鼠以西式飲食為食期間盡管有更高的體重,但積累的脂肪量更少。因此,當在嬰兒期末期通過事先改善生長(影響瘦體重和脂肪量),在相同飲食條件下,可實現生命后期更健康的身體組成,即在嬰兒期有益地對身體加印記,用于生命后期更健康的生長。在生命極早期的生長減少通常被視為是后期肥胖的危險因素,但令人驚奇的是,使用所述實驗飲食時這似乎并非如此。

表3:脂肪組織和器官重量

飲食1 飲食2 附睪脂肪g(均值s.e.) 0.561(0.036) 0.660(0.065) 皮下脂肪g(均值s.e.) 0.278(0.015) 0.356(0.039) 腎周脂肪g(均值s.e.) 0.031(0.004) 0.039(0.007) 腹內脂肪g(均值s.e.) 0.125(0.016) 0.182(0.025) 附睪脂肪+腎周脂肪+腹內脂肪/皮下脂肪 2.21 2.14 肝g(均值s.e.) 1.316(0.055) 1.348(0.178) 胰腺g(均值s.e.) 0.174(0.010) 0.203(0.019) 腦g(均值s.e.) 0.428(0.003) 0.434(0.005) 脛骨肌肉g(均值s.e.) 0.042(0.002) 0.050(0.002)*

*P<0.05

在第98天對PN進行最后DEXA測量后,立即進行解剖。將器官和白脂肪組織(附睪脂肪、腎周脂肪、腹股溝(皮下)脂肪和腹內脂肪)取出并稱重。結果在表3中示出。在嬰兒期喂食本發明的飲食的小鼠的肌肉組織顯著高于對照小鼠。

實施例2:sn2棕櫚酸和脂質小球設計對生命后期生長和身體組成的改善效應

進行了與實施例1的實驗相似的實驗,其中具有相似量的脂肪、但具有不同的脂肪組分(就甘油三酯分子sn-2位上的棕櫚酸的量而言)和脂質小球設計的飲食的效應。

從第二天起喂食C57/BL6母鼠及其幼仔所述實驗飲食。所述幼仔從第15天開始自己食用所述飲食。它們從第21天起完全以所述飲食為食。實驗性飲食持續至第42天。從第42天至笫98天給所有小動物喂食含有調整的脂質級分(包含20wt.%的脂質(17wt%的豬油、3wt%的豆油、0.1wt%的膽固醇))的基于AIN-93G飲食的相同飲食。所述飲食代表西式飲食。

所述實驗性飲食包含282g的實驗性嬰兒乳配方物(IMF)。所述飲食的其余部分為AIN-93G蛋白質、碳水化合物和纖維。所述飲食中存在的全部脂質來源于所述IMF。以所述動物飲食的干重計,脂質的總量為7wt%。不同飲食中存在的實驗性IMF以類似于WO 2010/0027259實施例1B中所描述的方式制備。飲食2用高壓勻漿制備。

不同動物飲食使用的不同實驗性IMF的脂肪組分的詳細特征示于表4。PA代表棕櫚酸。

在所有6種實驗飲食中DHA的量為0.2wt.%,ARA的量為0.36wt.%。在西式飲食中,以總脂肪酸計LA的量為11.9wt.%,ALA的量為1.3wt.%,LA/ALA比率為9.15。

對于飲食1,使用了棕櫚油、低芥酸菜籽油、椰子油、高油酸葵花籽油、葵花籽油(含少量的大豆卵磷脂)和LC-PUFA預混合料的混合物,另外包含作為乳源磷脂來源的酪乳粉。在最終的實驗IMF中植物性脂肪的量以總脂肪計為約95wt%。

對于飲食2,使用無水乳脂肪、椰子油、低芥酸菜籽油、葵花籽油、高油酸葵花籽油(含少量的大豆卵磷脂)和LC-PUFA預混合料的混合物。以總脂肪計植物性脂肪的量為約52wt%

飲食3類似于飲食2,但另外包含作為乳源磷脂來源的酪乳粉。加入少一點的無水乳脂肪以補充存在于酪乳粉末中的乳脂肪。植物性脂肪的量以總脂肪計為約51wt%。

表4:實驗飲食的脂肪組分的特征

*:以總脂肪酸計的wt%

**:以總脂肪計的wt%

***”以μm表示的體積眾數直徑。

#直徑為2-12μm的脂質小球的基于體積的百分數

每周兩次稱重小鼠。在整個實驗期間每周一次確定食物攝入量。為了確定身體組成(即骨量含量(BMC)、骨礦物質密度(BMD)、脂肪量(FM)和無脂肪體重/瘦體重(LBW)),通過使用PIXImus顯像儀(GE Lunar,Madison,WI,USA)的光密度測定法,分別在出生后第42天和第70天在全身麻醉下進行DEXA掃描(雙能X-射線吸收儀)。

結果示于表5

表5:生命早期飲食對體重和身體組成形成的效應

天 飲食1 飲食2 飲食3 BWg(s.e.) 42 24.11(0.36) 24.55(0.52) 24.56(0.21) 70 29.81(0.94) 30.68(0.90) 30.24(0.66) LBM(g(s.e.) 42 19.47(0.42) 20.07(0.56) 20.02(0.34) 70 21.61(0.51) 22.73(0.57) 22.73(0.39) 脂肪g.(s.e) 42 3.72(0.12) 3.72(0.14) 3.44(0.12) 70 7.25(0.53) 7.38(0.66) 7.04(0.50) 體重的脂肪% 42 15.99(0.32) 15.62(0.40) 14.70(0.57) 70 24.83(1.13) 24.11(1.25) 23.59(1.21) BMC g(s.e.) 42 0.38(0.01) 0.39(0.01) 0.38(0.01) 70 0.44(0.01) 0.46(0.01) 0.47 0.01) BMD g/cm2(s.e.) 42 0.0465(0.0004) 0.0469(0.0007) 0.0473(0.0006) 70 0.052(0.0008) 0.053(0.0008) 0.055(0.0008)

如表5所示,當與sn-2位上的棕櫚酸量不增加的飲食(飲食1)或與小的脂質小球未用磷脂包被的飲食(飲食2)相比時,具有sn-2位棕櫚酸量增加的脂質和尺寸增大和以磷脂包被且同時具有低LA/ALA配給量的脂質小球的結合物(飲食3),顯示出對生命后期身體組成的改善效應,涉及瘦體重增加、脂肪量減少、體重的脂肪百分比減少、骨礦物質含量增加和骨礦物質密度增加。該效應在笫42天就已經某一程度地存在,即在消費過所述生命早期飲食之后直接存在。但驚人的是,當已經喂食所述動物相同的西式飲食一段時間時,該效應在第70天甚至更顯著。

這表明當消費含如下脂質的飲食時對身體組成和預防病癥的改善效應,特別是在生命后期,例如肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病和骨質減少,所述脂質含有2-10的LA/ALA、以總脂肪酸計至少10wt.%的棕櫚酸——至少15%的棕櫚酸殘基位于sn-2位,脂質小球體積眾數直徑大于1μm,還通過存在以總脂肪計0.5wt.%-20wt.%的包被脂質小球的磷脂而進一步改善,。

實施例3:含結構化的脂質的IMF。

用于0-6個月嬰兒的嬰兒配方物,其包含每100ml 66kcal、1.3g蛋白質(牛乳蛋白,乳清蛋白和酪蛋白的重量比為6∶4)、7.3g可消化碳水化合物(主要是乳糖)、3.5g脂質(主要是植物性脂質)、0.54g不可消化寡糖(反式低聚半乳糖和長鏈低聚果糖)、本領域已知的礦物質、微量元素、維生素、肉堿、膽堿、肌醇和?;撬?。

脂肪酸組成與實施例1的飲食2類似,不同是由于微生物油的存在而存在0.2wt.%的n3 LC-PUFA(主要是DHA)和0.35wt%的AA。

此外,存在以總脂質計0.6wt.%的來源于酪乳清粉(比利時Corman的源SM2)的磷脂。方法與WO 2010/0027258實施例1飲食4一樣進行,且所述脂質小球具有大于1.0μm的體積眾數直徑并具有包被磷脂的表面層。

實施例4:嬰兒配方物。

嬰兒配方物每100ml包含66kcal、1.3g的蛋白質(牛乳來源的蛋白質,乳清蛋白和酪蛋白重量比為6∶4)、7.3g可消化碳水化合物(主要是乳糖)、3.4g脂質(其中51wt%為植物性脂肪(低芥酸菜籽油、葵花籽油、椰子油、高油酸葵花籽油、大豆卵磷脂)、48wt.%為乳脂肪(主要是無水乳脂肪和酪乳粉),其余的是作為LC-PUFA來源的魚油微生物油)、0.8g不可消化寡糖(反式低聚半乳糖和長鏈低聚果糖)??笪鎦?、微量元素、維生素、肉堿、膽堿、肌醇和?;撬崛綾玖煊蛞閻?。

酪乳粉的以這樣的量存在:以總脂質計存在1.5wt.%的磷脂(來源于酪乳粉)。此外,存在以總脂肪計0.1wt%的大豆來源的磷脂。所述脂質小球具有約5μm的體積平均直徑。

以總脂肪酸計所述脂肪酸譜包含17.70wt.%的PA(以總PA計其中的36%位于sn-2位)、13.96wt.%的LA、2.59wt.%的ALA、0.36wt.%的ARA、0.2wt.%的DHA、0.06wt.%的EPA和0.03wt%的DPA。

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