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西班牙人vs维戈塞尔塔直播: 用于加寬齒齦縫的嵌入材料.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201180006196.X

申請日:

20110120

公開號:

CN102724950B

公開日:

20140326

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K6/00,A61K6/097 主分類號: A61K6/00,A61K6/097
申請人: 帕特里克·勒薩日
發明人: 帕特里克·勒薩日
地址: 法國圣馬洛
優先權: 1050395
專利代理機構: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 代理人: 梁興龍;武玉琴
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201180006196.X

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種用于加寬齒齦縫的新型嵌入材料。根據本發明,所述材料由親水性糊劑構成,所述親水性糊劑按相對于所述材料總重量的重量百分比表示含有:5~15%的收斂劑;25~50%的特別選擇的賦形劑;30~60%的水;和0~20%的保濕劑;相對于所述材料的總重量,水和保濕劑的總量為35~65重量%;所述嵌入材料具有以下的收斂劑釋放分布:在5min之后釋放小于20%的收斂劑;在10min之后釋放小于40%的收斂劑;在15min之后釋放小于50%的收斂劑;在30min之后釋放小于60%的收斂劑;在60min之后釋放小于80%的收斂劑。本發明可以用在牙科領域中。

權利要求書

1.一種用于加寬齒齦縫的嵌入材料,其特征在于,所述嵌入材料由親水性糊劑構成,所述親水性糊劑按相對于所述材料總重量的重量百分比表示含有:-5~15%的收斂劑,所述收斂劑選自:鐵或鋁的氯化物和硫酸鹽、硫酸鋁鉀及其混合物;-25~50%的賦形劑,所述賦形劑選自:-親水性生物聚合物;-與植物纖維組合的親水性生物聚合物;-與植物纖維和聚乙烯醇組合的親水性生物聚合物;-與聚乙烯醇組合的植物纖維;-30~60%的水;和-0~20%的保濕劑;相對于所述材料的總重量,水和保濕劑的總量為35~65重量%;所述親水性生物聚合物選自:果膠;瓜爾豆、槐豆或塔拉籽的半乳甘露聚糖;硬葡聚糖;黃原膠;卡拉膠;及其混合物;所述植物纖維選自豌豆纖維和燕麥纖維;根據歐洲藥典第六版(Ph.Eur.2.9.3(01/2008))描述的溶出方法,在37℃下,在700ml純水中以150rpm的轉速測量,所述嵌入材料具有以下的收斂劑釋放分布:-在5min之后釋放小于20%的收斂劑;-在10min之后釋放小于40%的收斂劑;-在15min之后釋放小于50%的收斂劑;-在30min之后釋放小于60%的收斂劑;-在60min之后釋放小于80%的收斂劑。2.如權利要求1所述的嵌入材料,其特征在于,所述親水性糊劑按相對于所述材料總重量的重量百分比表示含有:-6~12%的收斂劑;-30~45%的賦形劑;-30~55%的水;和-5~18%的保濕劑;相對于所述材料的總重量,水和保濕劑的總量為40~60重量%。3.如權利要求1所述的嵌入材料,其特征在于,所述嵌入材料具有以下的收斂劑釋放分布:-在5min之后釋放小于20%的收斂劑;-在10min之后釋放小于30%的收斂劑;-在15min之后釋放小于40%的收斂劑;-在30min之后釋放小于55%的收斂劑;-在60min之后釋放小于70%的收斂劑。4.如權利要求2所述的嵌入材料,其特征在于,所述嵌入材料具有以下的收斂劑釋放分布:-在5min之后釋放小于20%的收斂劑;-在10min之后釋放小于30%的收斂劑;-在15min之后釋放小于40%的收斂劑;-在30min之后釋放小于55%的收斂劑;-在60min之后釋放小于70%的收斂劑。5.如權利要求1~4中任一項所述的嵌入材料,其特征在于,所述親水性生物聚合物選自卡拉膠。6.如權利要求5所述的嵌入材料,其特征在于,所述親水性生物聚合物選自ι型卡拉膠。7.如權利要求1~4中任一項所述的嵌入材料,其特征在于,所述收斂劑是氯化鋁。8.如權利要求1~4中任一項所述的嵌入材料,其特征在于,所述保濕劑選自甘油、聚乙二醇和山梨糖醇及其混合物。9.如權利要求8所述的嵌入材料,其特征在于,所述保濕劑是甘油。10.如權利要求1~4中任一項所述的嵌入材料,其特征在于,所述嵌入材料還含有多達1重量%的選自染料和調味品的至少一種添加劑。11.如權利要求1~4中任一項所述的嵌入材料,其特征在于,所述嵌入材料還含有0.01~0.5重量%的選自染料和調味品的至少一種添加劑。12.如權利要求1或2所述的嵌入材料,其特征在于:-所述親水性生物聚合物選自卡拉膠;-所述保濕劑選自甘油、聚乙二醇和山梨糖醇及其混合物;所述嵌入材料還含有多達1重量%的選自染料和調味品的至少一種添加劑。13.如權利要求1~4中任一項所述的嵌入材料,其特征在于,所述嵌入材料還含有多達10重量%的選自局部麻醉劑的至少一種活性物質。14.如權利要求1~4中任一項所述的嵌入材料,其特征在于,所述嵌入材料還含有2~10重量%的選自局部麻醉劑的至少一種活性物質。15.如權利要求12所述的嵌入材料,其特征在于,所述嵌入材料還含有多達10重量%的選自局部麻醉劑的至少一種活性物質。16.如權利要求1~4中任一項所述的嵌入材料,其特征在于,所述嵌入材料具有以下特性中的至少一種:-塑性的流變行為;-具有10~60kPa的極限摩擦的滑動摩擦學行為;-30~350kPa的初始剪切閾值;-65~200kPa的楊氏模量。17.如權利要求12所述的嵌入材料,其特征在于,所述嵌入材料具有以下特性中的至少一種:-塑性的流變行為;-具有10~60kPa的極限摩擦的滑動摩擦學行為;-30~350kPa的初始剪切閾值;-65~200kPa的楊氏模量。

說明書

技術領域

本發明涉及一種在基本上不出血的情況下用于加寬齒齦縫的新型嵌入材料。這種材料可以用在牙科領域中。

背景技術

齒齦縫是位于牙齒和牙齦之間的虛擬空間,為了進行各種牙科護理程序,例如在進行印模之前,需要加寬齒齦縫。

一般而言,加寬齒齦縫可以通過以下方式實現:

-切開,例如,利用電動細長刀或帶電的金剛石鉆頭;或

-收縮,通過將預制材料(例如,用意圖促進收縮的溶液任選地浸漬的棉紗繩)或者能夠經化學反應或物理膨脹而硬化的可注射的組合物插入齒齦縫內。

專利EP?0477244中描述了一種以生物相容和可注射的糊劑形式存在的原始設計的嵌入材料,其主要含有:

-意圖吸收流體的試劑,例如尤其是高嶺土(或瓷土)或海藻粉;

-水;

-收斂劑,優選氯化鋁,意圖通過其收縮作用而有助于停止出血,從而產生良好的表面止血作用。

該專利導致被稱作的產品的發展,然后市場化,從而開辟了針對臨時齦溝排開的所有適應癥的治療新路線。

事實上,這種產品由于使用簡單(無需預混合)和作用快速(無硬化時間),因而是特別有利的,尤其是與可以通過化學反應而硬化的材料相比。

此外,由于產品含有氯化鋁,因而該產品導致具有優異止血作用的齦溝排開。

然而,產品也具有某些缺點。

首先,因為高嶺土具有強烈的親水性和水溶性,所以為了避免其過早稀釋,這種產品必須遠離唾液,從而會對病人產生不舒服的情況,在該產品的使用期間病人必須避免閉上嘴。

基于相同原因,一旦放在適當位置,則該產品不能與噴水的器械一起使用。

無論怎樣采取預范措施,都已經注意到產品被唾液和齦溝流體稀釋,在大約兩分鐘之后失去其稠度和有效性,因此限制了牙醫的工作時間。

此外,在使用之后要花費相對較長時間并且需要大量的水來除去該產品,特別是為了避免在牙本質上留有可能干擾例如粘合的任何高嶺土沉淀,并且還為了除去可能干擾聚醚類印模材料的凝固的氯化物。

大量水的使用導致該產品的崩解和其構成成分的釋放,特別是氯化鋁。實際上,氯化鋁具有特別令人討厭且持久的味道,并可能導致刺激粘膜。

通過文獻WO?2007/128926還已知可以用于在口腔粘膜或皮膚上形成敷料的材料,其由生物相容性糊劑構成,作為主要成分,該糊劑含有:天然高嶺土、保濕劑和水凝膠形成試劑(優選硅膠)。該材料含有35~55質量%的高嶺土,并且在水的存在下非??燜俚乇瀾?。結果,其與產品具有相同的缺點。此外,該材料不允許齦溝排開。因此,該材料不能用在本發明預想的應用中。

發明內容

有鑒于此,本發明的目的在于解決上述技術問題,提供在沒有產品的相同缺點的情況下具有其優點的新型嵌入材料。

已經發現并且構成了本發明基礎的是,通過將收斂劑加到允許收斂劑緩慢釋放且在水介質中具有充分凝聚性的基質中,以避免在與任何類型的治療相容的時間內機械性能的損失,可以令人滿意和能夠在工業規模上容易實施的方式解決上述技術問題。

這樣,根據第一方面,本發明的主題是一種用于加寬齒齦縫的嵌入材料,其中,所述嵌入材料由親水性糊劑構成,所述親水性糊劑按相對于所述材料總重量的重量百分比表示含有:

-5~15%,優選6~12%的收斂劑,優選氯化鋁;

-25~50%,優選30~45%的賦形劑(texturizing?agent),所述賦形劑選自:

-親水性生物聚合物;

-與植物纖維組合的親水性生物聚合物;

-與植物纖維和聚乙烯醇組合的親水性生物聚合物;

-與聚乙烯醇組合的植物纖維;

-30~60%,優選30~55%的水;和

-0~20%,優選5~18%的保濕劑;

相對于所述材料的總重量,水和保濕劑的總量為35~65重量%,優選40~60重量%;

根據歐洲藥典第六版(Ph.Eur.2.9.3(01/2008))描述的溶出方法,在37°C下,在700ml純水中以150rpm的轉速測量,所述嵌入材料具有以下的收斂劑釋放分布:

-在5min之后釋放小于20%的收斂劑;

-在10min之后釋放小于40%的收斂劑;

-在15min之后釋放小于50%的收斂劑;

-在30min之后釋放小于60%的收斂劑;

-在60min之后釋放小于80%的收斂劑。

可以理解,根據本發明的材料的原創性首先在于構成所述材料的形成基質的賦形劑的性質。

所述賦形劑可以由以下中的任一種構成:

-一種或多種親水性生物聚合物;或

-與植物纖維組合的一種或多種親水性生物聚合物;或

-與植物纖維和聚乙烯醇組合的一種或多種親水性生物聚合物;或

-與聚乙烯醇組合的植物纖維。

在根據本發明的嵌入材料中,相對于所述材料的總重量,所述賦形劑占25~50重量%,優選30~45重量%。

可以在本發明中使用的親水性生物聚合物有利的是選自:具有膠凝化能力或增稠能力的天然來源的多糖,優選食用級的,尤其是選自:果膠;瓜爾豆、槐豆或塔拉籽(tara?seed)的半乳甘露聚糖;硬葡聚糖;黃原膠;卡拉膠;及其混合物。

有利的是選擇這種生物聚合物,從而獲得流變性能隨著時間推移穩定的基質。為此,根據本發明的賦形劑不含有或僅含有相對于所述賦形劑的重量小于10重量%的少量海藻酸鹽。

這是因為,已經觀察到,可以從海藻酸鹽形成的凝膠劑是不可逆的,并且隨著與其在本發明中的用途相容的時間推移沒有表現出穩定的稠度。

優選地,所述親水性生物聚合物選自卡拉膠。

卡拉膠一般通過熱萃取紅藻科的紅藻而得到,特別是角叉菜屬和麒麟菜屬。

其是D-半乳糖醚硫酸酯和3,6-脫水-D-半乳糖的共聚物,可以是鹽的形式,特別是鉀鹽或鈣鹽。

有利的是,在本發明中使用的卡拉膠是ι(iota)型的,例如,尤其是由FMC?Biopolymere公司以名稱或出售的產品。

在本發明中利用PC?389產品已經得到了優異結果。

當所述賦形劑僅由一種或多種親水性生物聚合物構成時,相對于所述嵌入材料的總重量,有利的是其占40~50重量%,更優選大約45重量%。

可以在本發明中使用的植物纖維有利的是選自豌豆纖維和燕麥纖維。

這類產品在化妝品領域中是公知的,例如,由Beacon?CMP公司以名稱出售。

在本發明中,所述植物纖維與一種或多種親水性聚合物組合使用、或者與聚乙烯醇組合使用、或者與一種或多種親水性生物聚合物和聚乙烯醇組合使用。

一般而言,所述植物纖維與所述親水性生物聚合物的重量比為1:1~1.5:1,優選約1.25,而所述植物纖維與聚乙烯醇的重量比一般為12:1~20:1,優選約15:1。

可以在本發明中使用的聚乙烯醇優選是化妝品級或醫藥級的。

有利的是,這種產品應當具有相對較高的粘度,例如,在4%的水溶液中的粘度為約至少20mPa.s。

在可以在本發明中使用的聚乙烯醇中,可以提到的有以名稱EG出售的產品,例如,尤其是EG-25、EG-30和EG-40產品。

聚乙烯醇的一般用量:

-相對于當其與植物纖維組合時材料的總重量,為1~3重量%,優選1.5~3重量%,更優選大約2重量%;和

-相對于當其與植物纖維及一種或多種親水性生物聚合物組合時材料的總重量,為0.5~2重量%,優選約1重量%。

可以在本發明中使用的收斂劑一般選自:鐵或鋁的氯化物和硫酸鹽、硫酸鋁鉀及其混合物。

在本發明的當前優選的實施方案中,所述收斂劑是氯化鋁,并且相對于所述嵌入材料的總重量,有利的是其用量可以為7~10重量%。

根據本發明的嵌入材料中含有的水量可以改變,特別是根據所述賦形劑的性質以及根據是否與保濕劑組合而改變。

水,優選純水,其用量足以獲得具有后面詳細說明的理化特性的凝聚性糊劑。

一般而言,相對于所述材料的總重量,水在所述嵌入材料中的存在量為30~60重量%,優選30~55重量%。

可以在本發明中使用的保濕劑一般選自:甘油、聚乙二醇和山梨糖醇及其混合物。優選的是甘油(或甘氨酸)。

保濕劑不構成根據本發明的嵌入材料的基本成分。其有利的是用于改善所述嵌入材料的穩定性,特別是防止所述材料在儲存期間變干。

當使用保濕劑時,相對于所述材料的總重量,保濕劑在所述材料中的存在量一般為5~18重量%,優選8~16重量%。

根據本發明的嵌入材料不含有高嶺土,至少不含有任何相當大比例的高嶺土,例如相對于所述材料的總重量大于10重量%。

根據本發明的嵌入材料還可以含有多達1重量%、優選0.01~0.5重量%的選自染料和調味品的至少一種添加劑,優選食用級的。

任何類型的染料都可以用在本發明中。

關于牙科應用,優選使用具有相對于牙齒和牙齦十分顯眼的顏色的染料,例如藍色、黃色或綠色。

相對于所述材料的總重量,染料的用量一般可以為0.005%~0.05重量%,優選大約0.01重量%。

對于可以在本發明中使用的調味品的性質也沒有限制。例如,其可以是杏仁、薄荷或檸檬調味品。

相對于所述材料的總重量,調味品的用量一般可以為0.1~1重量%,優選大約0.5重量%。

根據本發明的嵌入材料還可以含有多達10重量%、優選2~10重量%的選自局部麻醉劑的至少一種活性物質。

在可以在本發明中使用的局部麻醉劑中,可以提到的有利多卡因、丙胺卡因、布比卡因、安息香、丁卡因、甲哌卡因和羅哌卡因。

有利的是,所述局部麻醉劑是利多卡因,并且相對于所述材料的總重量,其用量為大約2~7重量%。

根據本發明的嵌入材料具有允許其滿足在牙科領域中的用途需要的原創理化性能,特別是用于加寬齒齦縫。

因此,首先并且構成了本發明的原創技術特征的是,所述材料具有可以通過收斂劑的特定釋放而測量的在水介質中的特定溶出分布。

更具體地,根據歐洲藥典第六版(Ph.Eur.2.9.3(01/2008))描述的溶出方法,在37°C下,在700ml純水中以150rpm的轉速測量,收斂劑的釋放量為:

-在5min之后小于20%;

-在10min之后小于40%,優選小于30%;

-在15min之后小于50%,優選小于40%;

-在30min之后小于60%,優選小于55%;

-在60min之后小于80%,優選小于70%。

收斂劑的釋放量可以通過本領域技術人員公知的測定方法來確定。

在氯化鋁(其構成當前優選的收斂劑)的情況下,這種測定可以通過配位滴定法來進行,例如根據歐洲藥典第六版(01/2008)第2.5.11章描述的方法。

已經表明,根據本發明的嵌入材料釋放收斂劑的速度遠遠慢于產品,因而允許在嘴里長期使用。

舉例來說,利用產品在10min之后收斂劑的釋放量為約55%,然而,利用根據本發明的材料,收斂劑的釋放量小于40%,或甚至小于30%。

此外,根據本發明的嵌入材料隨著時間的推移表現出優異的凝聚性。因此,根據歐洲藥典第六版(01/2008)第2.9.1章描述的片劑和膠囊的崩解方法,對于在37°C下直徑為10mm和厚度為4mm的樣品并且由純水構成的崩解介質而言,所述材料在5h之后未表現出可見的崩解。

在相同的試驗中注意到材料在15min之后完全崩解。

最后,擠出、壓縮和剪切試驗表明,根據本發明的嵌入材料具有下列機械性能中的至少一種:

-基本上塑性的流變行為;

-具有極限摩擦的滑動摩擦學行為,優選10~60kPa;

-30~350kPa的初始剪切閾值;

-65~200kPa的楊氏模量。

根據本發明的嵌入材料可以通過簡單混合其成分而容易地生產。

一般而言,根據本發明的嵌入材料可以通過混合以下物質得到:

首先,含有純水和收斂劑以及任選的諸如甘油等保濕劑和諸如專利藍等染料的混合物;和

其次,含有諸如多糖(優選ι-卡拉膠型)等賦形劑的混合物,任選地與植物纖維和/或聚乙烯醇組合。

具體實施方式

通過閱讀以下非限制性實施例可以更清楚地理解本發明。

實施例1

步驟1:在由低密度聚乙烯制成的40升燒杯中,混合16.758升根據歐洲藥典6.3標準(01/2009:0008)純化的水以及9.027kg六水合氯化鋁(Panreac),并利用可伸縮-葉片氣動攪拌器攪拌10分鐘。由于水和氯化鋁之間的反應的放熱性,必須利用本領域技術人員已知的所有必要的預防措施。

然后,攪拌下將15g專利藍(Spectracol)逐漸加到上述混合物的渦流內,并且利用氣動攪拌器將得到的混合物攪拌10分鐘,直至溶液均勻。

然后,仍然在攪拌下,將8.4kg甘油(La?Cooper)加到混合物的渦流內,并且利用氣動攪拌器使攪拌再持續10分鐘。

步驟2:將在步驟1中制備的全部混合物、14.4kg燕麥纖維和11.4kgPC?389型卡拉膠引入配備有冷卻系統(在雙重夾套中使冷水循環)的Z-臂混合器的儲槽中,然后以19rpm的轉速預混合20分鐘。

混合器可以任選地停止,以便從混合器的壁上分離糊劑。

然后,將得到的混合物以19rpm的轉速再攪拌40分鐘,從而制得根據本發明的嵌入材料。

實施例2~5

通過按照類似于實施例1中描述的方法制備根據本發明的各種材料。在下表I中給出了相對于材料的總重量,各種制得的材料的組成的重量百分比。

表I

?實施例2 ?實施例3 ?實施例4 ?實施例5 ??水 ?46.56 ?37 ?36.35 ?41 ??聚乙烯醇 ?2 ?1 ??AlCl3 ?9.44 ?9 ?9.06 ?9 ??甘油 ?10 ?10 ?15.71 ?15 ??卡拉膠(1) ?44 ?17.27 ?8 ??燕麥纖維 ?21.58 ?11 ??豌豆纖維 ?32 ?15 ??染料 ?0.03 ??總計 ?100 ?100 ?100 ?100

(1)由FMC?Biopolymere公司出售的PC?389。

實施例6

根據本發明的材料的理化性能的證實

·溶出試驗

-使用的方案:

o遵循的方案:歐洲藥典2.9.3“固體劑型用的溶出試驗”

o使用的設備類型:Sotax槳式裝置

o槳的轉速:150rpm

o恒溫浴溫度:37°C

o儲槽容積=700ml

o溶出介質的采樣模式:

-時間:t=5min、10min、15min、30min、60min

-方法:利用A+級精確度的帶刻度玻璃吸液管采集的樣品

-樣品體積=50ml

o分析方法:配位滴定法(根據歐洲藥典2.5.11)

-得到的結果:

將利用實施例1的材料得到的溶出結果與利用產品得到的溶出結果相比較。在表II和圖1中報告的這些結果非常清楚地表明,根據本發明的材料其溶出速率的特征在于,與在的情況下相比,收斂劑的顯著更慢的釋放。

表II

?時間(min) ??5 ??10 ??15 ??30 ??60 ?Expasyl ??22.72 ??55.18 ??74.65 ??84.27 ??95.50 ?實施例1 ??15.80 ??23.13 ??31.60 ??47.11 ??58.40

·崩解試驗

-根據歐洲藥典2.9.1(片劑和膠囊的崩解)進行的試驗;試驗A-使用圓柱形圓盤的正常尺寸的片劑和膠囊

-浸漬溫度:37°C

-浸漬介質:根據歐洲藥典6.3標準(01/2009:0008)純化的水

-樣品直徑:10mm

-樣品厚度:4mm

-耐崩解性:5小時

·擠出和剪切試驗

利用圓柱形狀的30mm長和4.5mm直徑的藥筒進行擠出試驗,模頭的端部具有錐形收斂形狀,表現出接近0.5的縮小比和45°的角度。利用質構儀分別以1和3mm/s的兩個應用活塞速度進行擠出試驗。

對于根據本發明制備的樣品確定摩擦應力和剪切閾值(kPa)以及內摩擦系數(kPa/mm)的值,并且報告在下表III中:

表III

?實施例2 ?實施例3 ?實施例4 ??在1mm/s時的摩擦應力 ?15.6 ?16.7 ?12.0 ??在3mm/s時的摩擦應力 ?18.3 ?25.9 ?10.9 ??在1mm/s時的剪切閾值 ?97.6 ?78.3 ?63.2 ??在3mm/s時的剪切閾值 ?118.5 ?99.5 ?80.2 ??內摩擦系數 ?10.4 ?10.6 ?10.6

利用配備有直徑為5mm和高度為10mm的四葉葉片幾何結構的Brookfield軟固體試驗流變儀進行直接-剪切試驗。因此,研究了裝置的轉速對靜態閾值(或流動點)和動態閾值的影響。

這些試驗可以強調:

首先,本發明的材料在大約90%的藥筒管長度上具有均勻摩擦;和

其次,這些材料表現出基本上塑性的流變行為和具有極限摩擦的滑動摩擦學行為。塑性和摩擦閾值似乎受到速度的影響,而這種效果沒有被粘度抵消。

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