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巴萨维戈塞尔塔直播: 一種含有來司諾雷的復方組合物及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201510147546.4

申請日:

20150331

公開號:

CN104814957A

公開日:

20150805

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/426,A61K47/38,A61K9/14,A61P19/06,A61K31/4196 主分類號: A61K31/426,A61K47/38,A61K9/14,A61P19/06,A61K31/4196
申請人: 北京阜康仁生物制藥科技有限公司
發明人: 姜海濤,其他發明人請求不公開姓名
地址: 100070 北京市豐臺區科技園2號樓2層B216
優先權: CN201510147546A
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201510147546.4

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種包含來司諾雷的復方組合物,所述組合物中包含來司諾雷和非布司他二者混合物,同時還涉及制備所述組合物的方法,該制備方法包含以下步驟:①來司諾雷非布司他固體組合物制備步驟;②固體制劑的制備步驟;該發明還具有簡單快捷的特點適合工業化生產。

權利要求書

1.一種用于痛風的藥物組合物的制備方法,其中所述組合物由活性成分來司諾雷、非布司他或/和適宜輔料組成,該制備方法包含以下步驟:①來司諾雷非布司他固體組合物制備步驟;②固體制劑的制備步驟;其特征在于:在步驟①中,將來司諾雷非布司他與適宜的溶劑溶解混合5-30min,優選5-15min,更優選10min;將混合溶液在25-55攝氏度下蒸發5-30min,其中溫度優選30-50攝氏度,更優選40攝氏度,時間優選5-10min,更優選5min;其中溫度優選55-70攝氏度,更優選65攝氏度;將得到的固體過20-40目篩即得組合物,優選24-30目篩子,更優選30目。2.如權利要求1所述的制備方法,其特征在于:來司諾雷非布司他及溶劑的比例為1/2/5-1/2/10。3.如權利要求1-2所述的任一制備方法,在混合溶液中加入微晶纖維素,優選MCC?PH102,微晶纖維素與活性成分用量比為1/2-1/10,優選1/5,更優選1/3。4.如權利要求1所述的制備方法,所述固體制劑的制備步驟為:將固體組合物與相應輔料混合均勻,制成片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑。5.如權利要求1所述的制備方法,所述輔料包括粘合劑、崩解劑、賦形劑、阻流劑、著色劑、抗氧化劑、矯味劑及潤滑劑等其中的一種或者幾種結合干法制粒后進行壓片或者膠囊填充,其中潤滑劑優選硬脂酸鎂。

說明書

技術領域:

本發明涉及用于固體制劑來司諾雷非布司他的復方組合物,所述組合物中包含來司諾雷和非布司他二者混合物。本發明還涉及制備所述組合物的方法。同時該發明還具有簡單快捷的特點適合工業化生產。

背景技術

痛風是嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所引起的一種晶體性關節炎,是臨床常見病之一。高尿酸血癥是痛風發生的最重要的生化基礎.長期有效地控制血尿酸水平是痛風治療的主要目標。別嘌呤醇是目前臨床唯一用于抑制尿酸合成的藥物,其療效已得到肯定,但由于別嘌呤醇僅對還原性的黃嘌呤氧化酶(xo)有抑制作用,在別嘌呤醇與XO相互作用中。XO可由于酶中的鉬活性中心自發性還原而恢復活性,導致別嘌呤醇臨床療效下降。此外。由于別嘌呤醇為嘌呤類似物,不可避免地造成對嘌呤和嘧啶代謝的其他酶活性的影響,導致不良反應較多。因此。臨床迫切需要新的降尿酸藥物。

來司諾雷如下面的結構式所示:

來司諾雷是一種叫做選擇性尿酸再吸收抑制劑(SURIs)的新類型痛風治療藥物中的代表產品,SURIs類藥物通過促進尿酸從體內排泄并減少血清尿酸值(sUA)來治療痛風。

當前,市面上流行的痛風藥物主要是使用了長達50年之久的別嘌呤醇(allopurinol)和5年前上市的非不索坦(febuxostat),但這2種藥物并不適用于所有痛風患者。因此,市場急需新的痛風藥物。

有市場研究認識預測痛風藥物在美國、日本及歐盟市場(法國、德國、意大利、西班牙和英國)規模將會達到10億美元,Lesinurad及BioCryst公司的嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑Ulodesine預計會對該市場產生推動作用。據市場調研公司給出的信息,Lesinurad到2018年有望成為痛風藥物市場的主導者,因為與現有藥物相比,這款藥物有更好的安全性

非布司他如下面的結構式所示:

非布司他是一種新型的非嘌呤類XO抑制劑,,能選擇性抑制XO,不受酶氧化還原狀態影響,不良反應較小,2009年2月獲得美國FDA批準,用于長期治療慢性痛風患者的高尿酸血癥,目前國內尚未在臨床廣泛使用。本研究通過不同劑量的非布司他治療與別嘌呤醇對照,評價其治療痛風伴高尿酸血癥的有效性及安全性。

有文獻表明以上兩種活性成分聯合使用可以更加有效的治療痛風,前期的研究發現簡單的將兩種活性成分混合制備復方制劑,物料的流動性很差,不易制備片劑或膠囊等固體制劑,且流化床制粒則需要大量的輔料,浪費時間與物料并且工藝復雜,鑒于此本發明通過一種簡單的融合技術制備了一種流動性好且需要較少輔料的組合物,該組合物可以直接壓片。

在研究經過大量的試驗發現,將兩種活性成分溶于乙醇中后,加入少量的MCC102,經過蒸發后,藥物會附著在MCC102上,過篩即得組合物。該工藝與一般的制備固體分散體的方法不同,其創新在于,首先要低溫揮發乙醇,待溶劑揮發為原來的1/3時,在高溫快速揮發乙醇,過30目篩后,組合物會成為粒徑均勻的顆粒,該發明的特點在于通過這種簡單的制備方法,得到的組合物顆粒不僅有著良好的流動性而且具有較高的可壓性,可以直接壓片或者膠囊填充。現將溫度控制點的關鍵分析如下:首先低溫揮發可以是活性成分分子先聚集在輔料上,開始溫度過高活性成分不會負載在輔料上析出,導致溶出結果的重現性很不理想。待部分活性成分附著在輔料上后,迅速升溫是活性成分在輔料表面快速析出,可是成功的關鍵,是的活性成分還沒有足夠的時間形成結晶已經析出,進而可以得到有著快速溶出行為的固體復合物。

發明內容

為了解決藥物有復方制劑工藝復雜且需要通過大量的輔料調節活性成分的可以行及流動性的問題。本發明人經過工藝及處方的篩選得到了一種具有良好穩定性的固體制劑組合物,該組合物具有良好的流動性,可以直接壓片,填充膠囊;或與其他不影響組合物的輔料組合進而制備片劑或膠囊劑等固體制劑。該技術極大低解決了這一類制劑的共同問題。

原料藥沒有特殊的限制,只要滿足與乙醇或者水相容性良好即可。本發明以來司諾雷非布司他復方制劑為模型。首先將來司諾雷及非布司他溶于溶液中。溶液無特殊的要求,只要能溶解活性成分即可,優選乙醇。來司諾雷非布司他及溶劑的比例為1/2/5-1/2/10。

然后將MCC?PH102加入到溶液中,MCC?PH102與活性成分用量比為1/2-1/10,優選1/5,更優選1/3。然后將溶液混合5-30min,優選5-15min,更優選10min。首先在25-55攝氏度下蒸發5-30min,其中溫度優選30-50攝氏度,更優選40攝氏度,時間優選5-10min,更優選5min。然后迅速加熱至50-80攝氏度蒸干乙醇,其中溫度優選55-70攝氏度,更優選65攝氏度。將得到的固體過20-40目篩即得組合物,優選24-30目篩子,更優選30目。

另外也可將組合物與粘合劑、崩解劑、賦形劑、阻流劑、著色劑、抗氧化劑、矯味劑及潤滑劑等其中的一種或者幾種結合干法制粒后進行壓片或者膠囊填充。另外,通過上述方法制備的片劑也可包薄膜衣或包糖衣或者添加不同的氧化鐵等著色劑包不同顏色的薄膜衣。

具體實施方式:

通過以下實例來進一步說明通過該工藝制備的藥物組合物溶出行為及可壓性,但并不僅限于以下實例。

實施例1?來司諾雷非布司他復方片

來司諾雷非布司他處方:

制備方法:

1.制備來司諾雷非布司他固體組合物

將來司諾雷非布司他分別溶于乙醇中,待活性成分完全溶解后,加入MCC?PH102邊加邊攪拌,混合均勻后,將溶液在40攝氏度下揮發10min,然后迅速升溫至65攝氏度,直至乙醇完全揮干,然后取出固體組合物。過28目篩制粒即得到固體組合物。

2.來司諾雷非布司他片制備

取固體組合物加入潤滑劑硬脂酸鎂壓片即得司諾雷非布司他片

實施例2?來司諾雷非布司他膠囊

來司諾雷非布司他膠囊處方:

制備方法:

1.制備來司諾雷非布司他固體組合物

將來司諾雷非布司他分別溶于乙醇中,待活性成分完全溶解后,加入MCC?PH102邊加邊攪拌,混合均勻后,將溶液在40攝氏度下揮發10min,然后迅速升溫至65攝氏度,直至乙醇完全揮干,然后取出固體組合物。過28目篩制粒即得到固體組合物。

2.來司諾雷非布司他膠囊制備

將固體組合物與硬脂酸鎂混合填充膠囊。

實施例3:來司諾雷非布司他劑顆粒劑

來司諾雷非布司他膠囊處方:

1.制備來司諾雷非布司他固體組合物

將來司諾雷非布司他分別溶于乙醇中,待活性成分完全溶解后,加入MCC?PH102邊加邊攪拌,混合均勻后,將溶液在40攝氏度下揮發10min,然后迅速升溫至65攝氏度,直至乙醇完全揮干,然后取出固體組合物。過28目篩制粒即得到固體組合物。

2.來司諾雷非布司他顆粒劑的制備

將固體組合物分裝。

實施例4:來司諾雷非布司他薄膜衣片

來司諾雷非布司他處方:

包衣處方

1.制備來司諾雷非布司他固體組合物

將來司諾雷非布司他分別溶于乙醇中,待活性成分完全溶解后,加入MCC?PH102邊加邊攪拌,混合均勻后,將溶液在40攝氏度下揮發10min,然后迅速升溫至65攝氏度,直至乙醇完全揮干,然后取出固體組合物。過28目篩制粒即得到固體組合物。

2.來司諾雷非布司他片制備

取固體組合物加入潤滑劑硬脂酸鎂壓片即得來司諾雷非布司他片。

2.來司諾雷非布司他薄膜衣片制備

取03K19229型胃溶歐巴代包衣粉,加水攪拌均勻,制成10%濃度的混懸液,即得隔離衣液。取組合物顆粒于流化床中,調節霧化壓力和溶液噴速,控制溫度為30℃~45℃,進行流化床包隔離衣,增至一定量后(約3%),于30℃~45℃繼續干燥30分鐘。

實施例5:來司諾雷非布司他與微晶纖維素物理混合壓片

來司諾雷非布司他片處方:

制備方法:

稱取來司諾雷非布司他及MCC?PH102,混合將均勻后,加入硬脂酸鎂適當混合,直接壓片。

實施例6:來司諾雷非布司他濕法制粒壓片

來司諾雷非布司他片處方:

制備方法:

稱取來司諾雷,非布司他,MCC?PH102羧甲基淀粉鈉及羥丙甲纖維素,混合將均勻后,加入水濕法造粒,然后加入硬脂酸鎂適當混合,直接壓片。

實施例7:來司諾雷非布司他組合物顆粒與普通制劑相比的溶出行為及先關參數考察

按照以上實施例1-4所述,制備得到受試樣品。溶出試驗條件如下:籃法,100rpm,溶出介質:磷酸鹽(pH?6.8),溶出介質體積:900ml,取樣時間:至45分鐘。

根據所得溶出數據,分別繪制溶出曲線圖,予以比較。結果如下:

表一:來司諾雷溶出行為

表二:非布司他溶出行為

另:測定通過該發明制備顆粒的休止角為28度,單獨粉末混合的休止角為40度。

通過實施例五的分析結果可以看出,本發明制備的固體顆粒組合物具有良好的流動性,可以制備成常規的固體機制如片劑,顆粒劑,膠囊及薄膜衣片等,但是制劑的溶出行為不會因最終劑型的不同而發生明顯的改變,說明本發明的組合物為控制溶出速率的關鍵步驟,進一步說明該發明具有良好的穩定性。同時可以看出與常規制劑技術制備的制劑相比,本發明制備的固體組合物顆粒的溶出速率明顯提高。

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一種 含有 來司諾雷 復方 組合 及其 制備 方法
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