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西班牙人对维戈塞尔塔: 一種喹乙醇緩釋顆粒及其制備方法和應用.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201510178470.1

申請日:

20150414

公開號:

CN104814931A

公開日:

20150805

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/16,A61K31/498,A61P31/04,A23K1/00,A23K1/17 主分類號: A61K9/16,A61K31/498,A61P31/04,A23K1/00,A23K1/17
申請人: 華南農業大學
發明人: 黃顯會,許穎,劉雅紅
地址: 510642 廣東省廣州市天河區五山路483號
優先權: CN201510178470A
專利代理機構: 廣州粵高專利商標代理有限公司 代理人: 任重
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201510178470.1

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種喹乙醇緩釋顆粒及其制備方法和應用。所述喹乙醇緩釋顆粒由喹乙醇原料、分散劑和釋放阻滯劑制備得到。本發明按照配方比例稱取分散劑,加熱融化,混合均勻;再加入喹乙醇,攪拌均勻;再加入釋放阻滯劑,攪拌均勻;經科學工藝的流化床噴霧制粒球化,冷卻,過篩,收集即得。所得喹乙醇緩釋顆粒制劑可減少喹乙醇在靶動物腸道的吸收,降低喹乙醇的生物利用度約10%~50%,動物采食后,藥物可在腸道全過程釋放,延長喹乙醇在腸道的作用濃度和時間。本發明制備方法生產過程中不產生粉塵和靜電,有效避免飼料生產的交叉污染;緩釋顆粒流動性和分散性好,可方便地混飼給藥,用藥方便。

權利要求書

1.一種喹乙醇緩釋顆粒,其特征在于,由喹乙醇原料、分散劑和釋放阻滯劑制備得到,所述喹乙醇原料、分散劑和釋放阻滯劑的用量比例如下:按照質量百分比100%計,喹乙醇原料占5~50%,釋放阻滯劑占1~10%,余量為分散劑;所述分散劑為單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、石蠟、動物蠟、植物蠟或脂肪粉中的一種或幾種;所述釋放阻滯劑為乙基纖維素、纖維醋酸酯、羥丙基甲纖維素酞酸酯或醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯等中的一種或幾種。2.根據權利要求1所述喹乙醇緩釋顆粒,其特征在于,所述釋放阻滯劑所占質量百分比為2~8%。3.根據權利要求1所述喹乙醇緩釋顆粒,其特征在于,所述喹乙醇原料所占質量百分比為5%、10%、20%、30%或50%。4.根據權利要求1所述喹乙醇緩釋顆粒,其特征在于,所述動物蠟為蟲蠟、蜂蠟、鯨蠟或羊毛蠟;所述植物蠟為巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、米糠蠟、甘蔗蠟或月桂蠟。5.權利要求1至4任一項所述喹乙醇緩釋顆粒的制備方法,其特征在于,包括以下步驟:S1.按照比例稱取分散劑,加熱融化,混合均勻;S2.將喹乙醇原料加入到S1步驟混合均勻后的分散劑中,攪拌均勻,得到混勻物料;S3.將釋放阻滯劑加入到S2步驟所得混勻物料中,攪拌均勻,得到混勻物料;S4.將S3步驟所得混勻物料保溫,經流化床噴霧制粒球化;S5.冷卻,過篩,收集即得。6.根據權利要求5所述喹乙醇緩釋顆粒的制備方法,其特征在于,S1所述加熱融化的溫度為70~135℃;優選80~95℃。7.根據權利要求5所述喹乙醇緩釋顆粒的制備方法,其特征在于,S3所述流化床噴霧制粒球化的流化空氣溫度,溫暖的氣候條件下為20~30℃,寒冷的氣候條件下為0℃以下。8.根據權利要求5所述喹乙醇緩釋顆粒的制備方法,其特征在于,S3所述流化床噴霧液滴的線速度在15~150米/秒,優選為50~100米/秒。9.權利要求5至8任一項所述制備方法制備得到的喹乙醇緩釋顆粒。10.權利要求1、2、3、4或9任一項所述喹乙醇緩釋顆粒的應用,其特征在于,應用于制備獸用喹乙醇混飼或口服制劑方面。

說明書

技術領域

本發明屬于動物藥品的制備技術領域。更具體地,涉及一種喹乙醇緩釋顆粒及其制備方法和應用。

背景技術

喹乙醇(Olaquindox)是德國Bayer公司上世紀70年代開發的一種化學合成喹噁啉類抗菌藥物。

喹乙醇具有亞慢性毒性、急性毒性和遺傳毒性。將喹乙醇混于大鼠的標準飼料中,按不同劑量分組連續飼喂90天(d),結果表明喹乙醇的主要毒性靶器官為肝、腎,可造成肝、腎的實質性病變;用小鼠進行蓄積系數法及20d蓄積試驗法試驗,結果喹乙醇蓄積系數為3,表明其具有中等至明顯的蓄積毒性,20d蓄積試驗中1/20LD50組有動物死亡,其它組也有劑量反應關系;有研究表明,在65kg雛鴨飼料中添加喹乙醇125g,飼喂雛鴨1300羽,結果次日死亡300多羽,剖檢急性死亡雛鴨,見嗉囊內有黃色粘稠狀多量飼料及液體,肝臟腫脹,質脆變硬,血液凝固不良等病變;為小鼠腹腔注射喹乙醇100mg/kg即出現微核試驗陽性反應,進行喹乙醇誘發小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核試驗和喹乙醇誘發CHL細胞染色體畸變試驗均可證實喹乙醇的遺傳毒性。我國農業部早在2001年168號公告中就對喹乙醇的應用范圍和劑量作了嚴格規定:喹乙醇只能用于體重低于35kg的豬,禁用于家禽及水產養殖。

即使如此,由于喹乙醇具有抗菌和促生長雙重作用,具有廣譜的抑菌作用,對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有抑制作用,特別是對革蘭氏陰性菌引起的腸道感染具有優良的效果,對四環素、酰胺醇類等耐藥菌株仍然有效,其應用仍然得到重視。其對致病性和溶血性大腸桿菌具有選擇性作用且不影響動物體內必須的大腸桿菌和腸內有益的革蘭氏陽性菌,對密螺旋體引起的豬痢疾有較好的療效,為預防和治療豬痢疾的高效藥物。對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、綠膿桿菌、痢疾密螺旋體等也有抑制作用,且優于金霉素、四環素、氨芐青霉素。同時,喹乙醇還能影響代謝,促進合成,提高飼料能量的利用效果,提高氮的沉積,從而使蛋白質、細胞形成和組成增多,達到增加動物體重、促進生產的目的,因此喹乙醇有廣闊的市場應用前景。

傳統喹乙醇預混劑內服吸收迅速,豬內服的生物利用度高達100%,因而,德國拜耳將其開發成為促生長的飼料藥物添加劑,我國目前批準的喹乙醇預混劑也是用作35kg前的仔豬促生長。另一方面,按照傳統的喹乙醇預混劑生產工藝生產的粉粒型和顆粒性均易產生粉塵和靜電,極易使不同批次飼料生產過程產生交叉污染。普通喹乙醇預混劑在預防斷奶仔豬下痢或腹瀉時劑量需要推薦劑量的2~3倍,即每噸飼料添加200~300g才能有效,遠遠超過法定劑量50~100g/噸。

因此研究新的制劑,實現發揮喹乙醇在腸道抗菌作用、增強喹乙醇的腸道抗菌效果,使其在腸道全過程釋放、延長喹乙醇在腸道后端的作用濃度和時間、同時減少在飼料生產過程中交叉污染的目的,成為本領域亟待解決的技術問題。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服現有喹乙醇制劑的缺陷和技術不足,提供一種通過緩慢釋放、實現在腸道全過程釋放、延長喹乙醇在腸道后端的作用濃度和時間的喹乙醇緩釋顆粒制劑。

本發明要解決的另一技術問題是提供所述喹乙醇緩釋顆粒制劑的制備方法,生產工藝簡單。

本發明還有一個目的是提供所述喹乙醇緩釋顆粒制劑的應用。

本發明上述目的通過以下技術方案實現:

本發明提供一種喹乙醇緩釋顆粒,由喹乙醇原料、分散劑和釋放阻滯劑制備得到,所述喹乙醇原料、分散劑和釋放阻滯劑的用量比例如下:按照質量百分比100%計,喹乙醇原料占5~50%,釋放阻滯劑占1~10%,余量為分散劑;

所述分散劑為單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、石蠟、動物蠟、植物蠟或脂肪粉中的一種或幾種;混合使用時,混合比例不做嚴格限定;

所述釋放阻滯劑為乙基纖維素、纖維醋酸酯、羥丙基甲纖維素酞酸酯或醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯等中的一種或幾種;混合使用時,混合比例不做嚴格限定。

優選地,所述釋放阻滯劑所占質量百分比為2~8%。

所述動物蠟為蟲蠟、蜂蠟、鯨蠟或羊毛蠟等。

所述植物蠟為巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、米糠蠟、甘蔗蠟或月桂蠟等。

本發明同時提供所述喹乙醇緩釋顆粒的一種優化的制備方法,采用流化噴霧工藝制備得到,包括離心噴霧流化或壓力流化噴霧工藝,包括以下步驟:

S1.按照比例稱取分散劑,加熱融化,混合均勻;

S2.將喹乙醇原料加入到S1步驟混合均勻后的分散劑中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S3.將釋放阻滯劑加入到S2步驟所得混勻物料中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S4.將S3步驟所得混勻物料保溫,經流化床噴霧制粒球化;

S5.冷卻,過篩,收集即得。

優選地,S1所述加熱融化的溫度為70~135℃,更為優選的溫度為80~95℃。

優選地,S3所述保溫范圍為70~90℃。

優選地,S3所述流化床噴霧制粒球化的流化空氣溫度越低越好,0℃以下更好。在溫暖的氣候條件下,綜合考慮制備成本和制備效果,本發明選用流化空氣溫度不高于40℃,優選為20~30℃,進一步優選地,所述流化空氣溫度為25℃。如果在寒冷的氣候條件下,例如寒冷的北方,可以采用0℃以下的溫度。

采用本發明方法制備喹乙醇緩釋顆粒,優選了科學適宜的線速度可保證最優的制備效果。優選地,S3所述流化床噴霧液滴的線速度在15~150米/秒,優選為50~100米/秒。在優選的線速度下,不僅可以保證成功制得喹乙醇緩釋顆粒,而且所得喹乙醇緩釋顆粒制劑的粒徑為150~850μm,保證良好的緩釋效果,而且喹乙醇緩釋顆粒為淡黃色或黃色球形顆?;蚍勰?,流動性和分散性好,適合應用時與飼料混合使用。

進一步優選地,所述喹乙醇原料所占質量百分比為5%、10%、20%、30%、50%,釋放阻滯劑所占質量百分比分別對應為1%、2%、3%、5%、8%,所述線速度采用50~100米/秒。

本發明提供所述喹乙醇緩釋顆粒的應用,具體是應用于制備獸用喹乙醇混飼或口服制劑方面。尤其是在養殖業中制備治療豬相關疾病藥物方面獲得很好的應用。

本發明具有以下有益效果:

本發明在兩個方面取得了顯著的進步:

一、針對喹乙醇提供了一種全新緩釋配方,填補了本領域技術空白?;詒痙⒚髖浞?,科學確定分散劑、釋放阻滯劑和喹乙醇原料的配伍比例,成功實現了喹乙醇在腸道全過程釋放,延長喹乙醇在腸道后端的作用濃度和時間,克服了現有喹乙醇的應用缺陷。腸道制劑的駐留時間與腸蠕動節律有關,也因飲食而異。胃、十二指腸、小腸及大腸等部位對藥物的吸收能力差異很大,在大腸以下的吸收程度很差。雖然可能有較長的駐留時間,但不同時間內未必有相同有效的吸收。所以研究開發緩釋制劑有必要充分研究藥物在各腸段的滲透特性、科學選擇配伍和載體材料和技術,才能實現乙醇在腸道全過程釋放,延長喹乙醇在腸道后端的作用濃度和時間。

二、提供了一種更加有利于與飼料混合使用的喹乙醇緩釋顆粒。在科學確定分散劑、釋放阻滯劑和喹乙醇原料配伍比例關系后,本發明進一步提供了優選的制備方法,科學設計制備步驟,精確提供關鍵的工藝條件,成功制備得到喹乙醇緩釋顆粒,所得喹乙醇緩釋顆粒制劑顯微鏡下觀察為半透明狀,其粒徑為150~850μm,可以保證良好的緩釋效果,而且喹乙醇緩釋顆粒為淡黃色或黃色球形顆?;蚍勰?,流動性和分散性好,適合應用時與飼料混合使用。

在上述有益效果基礎上,本發明制備方法工藝簡單,成本較低,易于實現產業規模生產,易于推廣應用。

總結來看,本發明的有益效果主要體現為:(1)所選載體輔料在動物體內易于分解,對動物毒副很小,而且載體輔料價廉、易得,適合產業化生產使用;(2)本發明制得的喹乙醇緩釋顆粒制劑減少了喹乙醇藥物在靶動物體內的吸收,降低喹乙醇的生物利用度10%~50%,在腸道全過程釋放,延長喹乙醇在腸道后端的作用濃度和時間,增強喹乙醇的腸道抗菌作用效果;(3)本發明顆粒流動性好,可混飼給藥,用藥方便;(4)相比于傳統預混劑生產工藝,本發明制備工藝避免產生粉塵和靜電,有效避免飼料生產的交叉污染。

具體實施方式

以下結合具體實施例來進一步說明本發明,但實施例并不對本發明做任何形式的限定。除非特別說明,本發明采用的試劑、方法和設備為本技術領域常規試劑、方法和設備。除非特別說明,本實施例所述百分比均為質量百分比。除非特別說明,本實施例所用喹乙醇、各載體輔料以及各實驗材料均為市購。

實施例1制備喹乙醇緩釋顆粒制劑

按照以下配方比例稱取各料(以總質量為100g計):

喹乙醇原料????????5%;

硬脂酸????????????94%;

乙基纖維素????????1%;

S1.將分散劑硬脂酸于80℃加熱融化,混合均勻;

S2.將喹乙醇原料加入到S1步驟所得混合均勻的分散劑中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S3.將釋放阻滯劑乙基纖維素加入S2步驟所得混勻物料中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S4.將S3步驟所得混勻物料冷卻至70~90℃,進行流化床噴霧制粒球化階段,所述制粒球化階段的流化空氣溫度為25℃;所述流化床噴霧液滴的線速度為50米/秒;

S5.冷卻,過篩,收集得到10%喹乙醇緩釋顆粒,顯微鏡下觀察為半透明狀,其粒徑為150~850μm,為淡黃色球形顆粒。

實施例2制備喹乙醇緩釋顆粒制劑

按照以下配方比例稱取各料(以總質量為100g計):

喹乙醇原料???????10%;

硬脂酸????????????88%;

乙基纖維素????????2%;

S1.將分散劑硬脂酸于80℃加熱融化,混合均勻;

S2.將喹乙醇原料加入到S1步驟所得混合均勻的分散劑中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S3.將釋放阻滯劑乙基纖維素加入S2步驟所得混勻物料中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S4.將S3步驟所得混勻物料冷卻至70~90℃,進行流化床噴霧制粒球化階段,所述制粒球化階段的流化空氣溫度為25℃;所述流化床噴霧液滴的線速度為50米/秒;

S5.冷卻,過篩,收集得到10%喹乙醇緩釋顆粒,顯微鏡下觀察為半透明狀,其粒徑為150~850μm,為淡黃色球形顆粒。

實施例3制備喹乙醇緩釋顆粒制劑

按照以下配方比例稱取各料(以總質量為100g計):

喹乙醇????????????????20%;

單硬脂酸甘油酯????????77%;

纖維醋酸酯????????????3%;

S1.將分散劑單硬脂酸甘油酯于80℃加熱融化,混合均勻;

S2.將喹乙醇原料加入到S1步驟所得混合均勻的分散劑中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S3.將釋放阻滯劑纖維醋酸酯加入S2步驟所得混勻物料中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S4.將S3步驟所得混勻物料冷卻至70~90℃,進行流化床噴霧制粒球化階段,所述制粒球化階段的流化空氣溫度為25℃;所述流化床噴霧液滴的線速度為60米/秒;

S5.冷卻,過篩,收集得到20%喹乙醇緩釋顆粒,顯微鏡下觀察為半透明狀,其粒徑為150~850μm,為黃色球形顆粒。

實施例4制備喹乙醇緩釋顆粒制劑

按照以下配方比例稱取各料(以總質量為100g計):

喹乙醇????????????????????????30%;

石蠟??????????????????????????65%;

羥丙基甲纖維素酞酸酯??????????5%;

S1.將分散劑石蠟于100℃加熱融化,混合均勻;

S2.將喹乙醇原料加入到S1步驟所得混合均勻的分散劑中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S3.將釋放阻滯劑羥丙基甲纖維素酞酸酯加入S2步驟所得混勻物料中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S4.將S3步驟所得混勻物料冷卻至70~90℃,進行流化床噴霧制粒球化階段,所述制粒球化階段的流化空氣溫度為25℃;所述流化床噴霧液滴的線速度為100米/秒;

S5.冷卻,過篩,收集得到30%喹乙醇緩釋顆粒,顯微鏡下觀察為半透明狀,其粒徑為150~850μm,為黃色球形顆粒。

實施例5制備喹乙醇緩釋顆粒制劑

按照以下配方比例稱取各料(以總質量為100g計):

喹乙醇???????????????????????50%;

單硬脂酸甘油酯???????????????42%

乙基纖維素???????????????????8%;

S1.將分散劑單硬脂酸甘油酯于90℃加熱融化,混合均勻;

S2.將喹乙醇原料加入到S1步驟所得混合均勻的分散劑中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S3.將釋放阻滯劑乙基纖維素加入S2步驟所得混勻物料中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S4.將S3步驟所得混勻物料冷卻至70~90℃,進行流化床噴霧制粒球化階段,所述制粒球化階段的流化空氣溫度為25℃;所述流化床噴霧液滴的線速度為150米/秒;

S5.冷卻,過篩,收集得到50%喹乙醇緩釋顆粒,顯微鏡下觀察為半透明狀,其粒徑為150~850μm,為黃色球形顆粒。

實施例6制備喹乙醇緩釋顆粒制劑

按照以下配方比例稱取各料(以總質量為100g計):

????????????

S1.將分散劑脂肪粉于90℃加熱融化,再加入單硬脂酸甘油酯融化,混合均勻;

S2.將喹乙醇原料加入到S1步驟所得混合均勻的分散劑中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S3.將釋放阻滯劑醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯加入S2步驟所得混勻物料中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S4.將S3步驟所得混勻物料冷卻至70~90℃,進行流化床噴霧制粒球化階段,所述制粒球化階段的流化空氣溫度為25℃;所述流化床噴霧液滴的線速度為150米/秒;

S5.冷卻,過篩,收集得到50%喹乙醇緩釋顆粒,顯微鏡下觀察為半透明狀,其粒徑為150~850μm,為黃色球形顆粒。

實施例7制備喹乙醇緩釋顆粒制劑

按照以下配方比例稱取各料(以總質量為100g計):

????????????

S1.將分散劑甘油單脂于100℃加熱融化,再加入石蠟融化,混合均勻;

S2.將喹乙醇原料加入到S1步驟所得混合均勻的分散劑中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S3.將釋放阻滯劑羥丙基甲纖維素酞酸酯加入S2步驟所得混勻物料中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S4.將S3步驟所得混勻物料冷卻至70~90℃,進行流化床噴霧制粒球化階段,所述制粒球化階段的流化空氣溫度為25℃;所述流化床噴霧液滴的線速度為140米/秒;

S5.冷卻,過篩,收集得到50%喹乙醇緩釋顆粒,顯微鏡下觀察為半透明狀,其粒徑為150~850μm,為黃色球形顆粒。

實施例8制備喹乙醇緩釋顆粒制劑

按照以下配方比例稱取各料(以總質量為100g計):

喹乙醇???????????????????40%;

飽和甘油三脂?????????????55%;

乙基纖維素???????????????5%;

S1.將分散劑飽和甘油三脂于90℃加熱融化,混合均勻;

S2.將喹乙醇原料加入到S1步驟所得混合均勻的分散劑中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S3.將釋放阻滯劑乙基纖維素加入S2步驟所得混勻物料中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S4.將S3步驟所得混勻物料冷卻至70~90℃,進行流化床噴霧制粒球化階段,所述制粒球化階段的流化空氣溫度為25℃;所述流化床噴霧液滴的線速度為130米/秒;

S5.冷卻,過篩,收集得到40%喹乙醇緩釋顆粒,顯微鏡下觀察為半透明狀,其粒徑為150~850μm,為黃色球形顆粒。

實施例9制備喹乙醇緩釋顆粒制劑

按照以下配方比例稱取各料(以總質量為100g計):

喹乙醇?????????????????35%;

動物蠟?????????????????60%;

乙基纖維素????????????5%;

S1.將分散劑動物蠟于80℃加熱融化,混合均勻;

S2.將喹乙醇原料加入到S1步驟所得混合均勻的分散劑中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S3.將釋放阻滯劑乙基纖維素加入S2步驟所得混勻物料中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S4.將S3步驟所得混勻物料冷卻至70~90℃,進行流化床噴霧制粒球化階段,所述制粒球化階段的流化空氣溫度為25℃;所述流化床噴霧液滴的線速度為100米/秒;

S5.冷卻,過篩,收集得到35%喹乙醇緩釋顆粒,顯微鏡下觀察為半透明狀,其粒徑為150~850μm,為黃色球形顆粒。

實施例10制備喹乙醇緩釋顆粒制劑

按照以下配方比例稱取各料(以總質量為100g計):

????????????

S1.將分散劑甘油單脂于100℃加熱融化,再加入硬脂酸融化,混合均勻;

S2.將喹乙醇原料加入到S1步驟所得混合均勻的分散劑中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S3.將釋放阻滯劑纖維醋酸酯加入S2步驟所得混勻物料中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S4.將S3步驟所得混勻物料冷卻至70~90℃,進行流化床噴霧制粒球化階段,所述制粒球化階段的流化空氣溫度為25℃;所述流化床噴霧液滴的線速度在40米/秒;

S5.冷卻,過篩,收集得到15%喹乙醇緩釋顆粒,顯微鏡下觀察為半透明狀,其粒徑為150~850μm,為淡黃色球形顆粒。

實施例11制備喹乙醇緩釋顆粒制劑

按照以下配方比例稱取各料(以總質量為100g計):

????????????

S1.將分散劑單硬脂酸甘油酯于90℃加熱融化,再加入硬脂酸融化,混合均勻;

S2.將喹乙醇原料加入到S1步驟所得混合均勻的分散劑中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S3.將釋放阻滯劑乙基纖維素、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯先后加入S2步驟所得混勻物料中,攪拌均勻,得到混勻物料;

S4.將S3步驟所得混勻物料冷卻至70~90℃,進行流化床噴霧制粒球化階段,所述制粒球化階段的流化空氣溫度為25℃;所述流化床噴霧液滴的線速度在150米/秒;

S5.冷卻,過篩,收集得到50%喹乙醇緩釋顆粒,顯微鏡下觀察為半透明狀,其粒徑為150~850μm,為黃色球形顆粒。

實施例12喹乙醇緩釋顆粒制劑在豬體內的藥代動力學試驗

未免贅述,本實施例參照現有常規50%喹乙醇預混劑選擇本發明50%喹乙醇緩釋顆粒制劑的藥代動力學試驗結果進行說明,并不因此限定本發明緩釋顆粒范圍。

1、供試藥品:50%喹乙醇緩釋顆粒制劑(以實施例5所制得產品為例),50%喹乙醇預混劑和喹乙醇對照品、原粉均為市售產品。

2、實驗豬及分組:選9頭健康三元雜交豬,體重19.4kg+2.1kg,采用自身對照隨機三藥劑、三周期、三交叉試驗設計方法,將9頭斷奶仔豬隨機編號,其中3頭灌胃口服50%喹乙醇預混劑(藥劑1),3頭灌胃口服50%喹乙醇緩釋顆粒(藥劑2),3頭靜脈注射1%喹乙醇注射液(藥劑3)。在給藥0.5h前正常飼喂,一個藥動采血周期結束,經過7天的空白期后,給藥制劑互換,給藥后不同時間點采集血液,檢測藥物濃度。

3、50%喹乙醇緩釋顆粒、50%喹乙醇預混劑和喹乙醇注射液在豬體內的藥動學參數分別如表1、表2和表3所示。

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以上試驗數據表明,豬灌服本發明喹乙醇緩釋顆粒和現有常規喹乙醇預混劑后峰濃度分別為1.774μg/mL和2.882μg/mL,與喹乙醇顆粒組相比預混劑組的峰濃度顯著降低且喹乙醇顆粒達峰時間比喹乙醇預混劑明顯延遲,分別為6.444h和2h,說明本發明制備的喹乙醇緩釋顆?;菏托Ч饗?。此外,豬灌服喹乙醇緩釋顆粒后藥-時曲線下面積(AUC)為16.495h·μg/mL,灌服喹乙醇預混劑后AUC為19.942h·μg/mL,絕對生物利用度(F)分別為77.5%和94.1%,與喹乙醇預混劑相比絕對生物利用度降低了16.6%,說明本發明制備的喹乙醇緩釋顆粒減少了靶動物的吸收。

實施例13喹乙醇緩釋顆粒制劑體外釋放度試驗

未免贅述,本實施例參照現有常規50%喹乙醇預混劑選擇本發明50%喹乙醇緩釋顆粒制劑的藥代動力學試驗結果進行說明,并不因此限定本發明緩釋顆粒范圍。

1、供試藥品:50%喹乙醇緩釋顆粒制劑(以實施例5制得顆粒的試驗結果為例進行說明)、50%喹乙醇預混劑(市售)。

2、試驗方法:按照《中華人民共和國獸藥典》(2010年版)溶出度測定法第一法(藍法)精密稱取50%喹乙醇預混劑和50%喹乙醇緩釋顆粒各100mg(喹乙醇溶解度為0.5%),分別置于透析袋中,再將裝有藥物的透析袋放入溶出儀轉藍內,在37℃±0.5℃900mL,不同釋放介質條件(0.1M?HCl、0.01M?HCl、pH5.5醋酸緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、pH8.0磷酸鹽緩沖液、0.005%Tween80+pH6.8磷酸鹽緩沖、0.01%Tween80+pH6.8磷酸鹽緩沖液和0.05%Tween80+pH6.8磷酸鹽緩沖液)下,以100r/min攪拌。喹乙醇50%預混劑組在15min、30min、45min、1h喹乙醇50%緩釋顆粒組在1h、2h、4h、6h、8h、12h、16h、20h、24h、分別取樣5mL(同時向溶出儀中補加同溫度釋放介質5mL)。用0.22μm微孔濾膜過濾,濾液用紫外分光光計測其吸光值并根據回歸方程計算累積釋藥百分率,繪制曲線圖。

50%喹乙醇預混劑在不同釋放介質下溶出度為99.194%~104.844%,本發明50%喹乙醇緩釋顆粒的體外釋放百分率見表4所示。用Origin?Pro9.0對不同pH條件下體外釋放百分率進行釋放方程擬合,擬合方程及其相關系數見表5所示。用WinNonlin5.2.1反卷積法計算健康豬對50%喹乙醇緩釋顆粒的體內吸收百分率,結果見表6所示。本發明50%喹乙醇緩釋顆粒體外釋放百分比與體內吸收百分比兩者的線性回歸方程和相關系數分別見表7所示。

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表5?50%喹乙醇緩釋顆粒體外釋放方程擬合

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表7?50%喹乙醇緩釋顆粒體外釋放百分率與豬體內吸收百分率線性回歸方程及相關系數(r)

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以上數據試驗數據表明,現有常規50%喹乙醇預混劑15min可溶出99%以上,本發明50%喹乙醇緩釋顆粒體外釋放明顯比預混劑緩慢。50%喹乙醇緩釋顆粒在0.1M?HCl、0.01M?HCl、pH5.5醋酸緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液和水中的釋放符合Higuchi方程,在pH8.0磷酸鹽緩沖液、0.005%Tween80+pH6.8磷酸鹽緩沖、0.01%Tween80+pH6.8磷酸鹽緩沖液和0.05%Tween80+pH6.8磷酸鹽緩沖液中的釋放符合First-order釋放方程。50%喹乙醇緩釋顆粒在不同釋放介質下的釋放百分比與在豬體內的吸收百分比用最小二乘法進行線性回歸得到的相關系數(r)均大于其臨界相關系數,表明該喹乙醇緩釋顆粒具有較好的體內外相關性。

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一種 乙醇 顆粒 及其 制備 方法 應用
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