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维戈塞尔塔VS莱万特: 用于加宽齿龈缝的嵌入材料.pdf

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用于 加宽 齿龈 嵌入 材料
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摘要
申请专利号:

CN201180006196.X

申请日:

20110120

公开号:

CN102724950A

公开日:

20121010

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K6/00,A61K6/097 主分类号: A61K6/00,A61K6/097
申请人: 帕特里克·勒萨日
发明人: 帕特里克·勒萨日
地址: 法国圣马洛
优先权: 1050395
专利代理机构: 北京信慧永光知识产权代理有限责任公司 代理人: 梁兴龙;武玉琴
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法律状态
申请(专利)号:

CN201180006196.X

授权公告号:

法律状态公告日:

法律状态类型:

摘要

本发明涉及一种用于加宽齿龈缝的新型嵌入材料。根据本发明,所述材料由亲水性糊剂构成,所述亲水性糊剂按相对于所述材料总重量的重量百分比表示含有:5~15%的收敛剂;25~50%的特别选择的赋形剂;30~60%的水;和0~20%的保湿剂;相对于所述材料的总重量,水和保湿剂的总量为35~65重量%;所述嵌入材料具有以下的收敛剂释放分布:在5min之后释放小于20%的收敛剂;在10min之后释放小于40%的收敛剂;在15min之后释放小于50%的收敛剂;在30min之后释放小于60%的收敛剂;在60min之后释放小于80%的收敛剂。本发明可以用在牙科领域中。

权利要求书

1.一种用于加宽齿龈缝的嵌入材料,其特征在于,所述嵌入材料由亲水性糊剂构成,所述亲水性糊剂按相对于所述材料总重量的重量百分比表示含有:-5~15%的收敛剂,优选氯化铝;-25~50%的赋形剂,所述赋形剂选自:-亲水性生物聚合物;-与植物纤维组合的亲水性生物聚合物;-与植物纤维和聚乙烯醇组合的亲水性生物聚合物;-与聚乙烯醇组合的植物纤维;-30~60%的水;和-0~20%的保湿剂;相对于所述材料的总重量,水和保湿剂的总量为35~65重量%;根据欧洲药典第六版(Ph.Eur.2.9.3(01/2008))描述的溶出方法,在37°C下,在700ml纯水中以150rpm的转速测量,所述嵌入材料具有以下的收敛剂释放分布:-在5min之后释放小于20%的收敛剂;-在10min之后释放小于40%的收敛剂;-在15min之后释放小于50%的收敛剂;-在30min之后释放小于60%的收敛剂;-在60min之后释放小于80%的收敛剂。2.如权利要求1所述的嵌入材料,其特征在于,所述亲水性糊剂按相对于所述材料总重量的重量百分比表示含有:-6~12%的收敛剂,优选氯化铝;-30~45%的赋形剂;-30~55%的水;和-5~18%的保湿剂;相对于所述材料的总重量,水和保湿剂的总量为40~60重量%。3.如权利要求1或2所述的嵌入材料,其特征在于,所述嵌入材料具有以下的收敛剂释放分布:-在5min之后释放小于20%的收敛剂;-在10min之后释放小于30%的收敛剂;-在15min之后释放小于40%的收敛剂;-在30min之后释放小于55%的收敛剂;-在60min之后释放小于70%的收敛剂。4.如权利要求1~3中任一项所述的嵌入材料,其特征在于,所述亲水性生物聚合物选自:具有胶凝化能力或增稠能力的天然来源的多糖,优选食用级的,尤其是选自:果胶;瓜尔豆、槐豆或塔拉籽的半乳甘露聚糖;硬葡聚糖;黄原胶;卡拉胶,优选ι型;及其混合物。5.如权利要求1~4中任一项所述的嵌入材料,其特征在于,所述植物纤维选自豌豆纤维和燕麦纤维。6.如权利要求1~5中任一项所述的嵌入材料,其特征在于,所述收敛剂选自:铁或铝的氯化物和硫酸盐、硫酸铝钾及其混合物。7.如权利要求6所述的嵌入材料,其特征在于,所述收敛剂是氯化铝。8.如权利要求1~7中任一项所述的嵌入材料,其特征在于,所述保湿剂选自甘油、聚乙二醇和山梨糖醇及其混合物。9.如权利要求7所述的嵌入材料,其特征在于,所述保湿剂是甘油。10.如权利要求1~9中任一项所述的嵌入材料,其特征在于,所述嵌入材料还含有多达1重量%、优选0.01~0.5重量%的选自染料和调味品的至少一种添加剂,优选食用级的。11.如权利要求1~10中任一项所述的嵌入材料,其特征在于,所述嵌入材料还含有多达10重量%、优选2~10重量%的选自局部麻醉剂的至少一种活性物质,优选利多卡因。12.如权利要求1~10中任一项所述的嵌入材料,其特征在于,所述嵌入材料具有以下特性中的至少一种:-基本上塑性的流变行为;-具有极限摩擦的滑动摩擦学行为,优选10~60kPa;-30~350kPa的初始剪切阈值;-65~200kPa的杨氏模量。

说明书

技术领域

本发明涉及一种在基本上不出血的情况下用于加宽齿龈缝的新型嵌入材料。这种材料可以用在牙科领域中。

背景技术

齿龈缝是位于牙齿和牙龈之间的虚拟空间,为了进行各种牙科护理程序,例如在进行印模之前,需要加宽齿龈缝。

一般而言,加宽齿龈缝可以通过以下方式实现:

-切开,例如,利用电动细长刀或带电的金刚石钻头;或

-收缩,通过将预制材料(例如,用意图促进收缩的溶液任选地浸渍的棉纱绳)或者能够经化学反应或物理膨胀而硬化的可注射的组合物插入齿龈缝内。

专利EP?0477244中描述了一种以生物相容和可注射的糊剂形式存在的原始设计的嵌入材料,其主要含有:

-意图吸收流体的试剂,例如尤其是高岭土(或瓷土)或海藻粉;

-水;

-收敛剂,优选氯化铝,意图通过其收缩作用而有助于停止出血,从而产生良好的表面止血作用。

该专利导致被称作的产品的发展,然后市场化,从而开辟了针对临时龈沟排开的所有适应症的治疗新路线。

事实上,这种产品由于使用简单(无需预混合)和作用快速(无硬化时间),因而是特别有利的,尤其是与可以通过化学反应而硬化的材料相比。

此外,由于产品含有氯化铝,因而该产品导致具有优异止血作用的龈沟排开。

然而,产品也具有某些缺点。

首先,因为高岭土具有强烈的亲水性和水溶性,所以为了避免其过早稀释,这种产品必须远离唾液,从而会对病人产生不舒服的情况,在该产品的使用期间病人必须避免闭上嘴。

基于相同原因,一旦放在适当位置,则该产品不能与喷水的器械一起使用。

无论怎样采取预范措施,都已经注意到产品被唾液和龈沟流体稀释,在大约两分钟之后失去其稠度和有效性,因此限制了牙医的工作时间。

此外,在使用之后要花费相对较长时间并且需要大量的水来除去该产品,特别是为了避免在牙本质上留有可能干扰例如粘合的任何高岭土沉淀,并且还为了除去可能干扰聚醚类印模材料的凝固的氯化物。

大量水的使用导致该产品的崩解和其构成成分的释放,特别是氯化铝。实际上,氯化铝具有特别令人讨厌且持久的味道,并可能导致刺激粘膜。

通过文献WO?2007/128926还已知可以用于在口腔粘膜或皮肤上形成敷料的材料,其由生物相容性糊剂构成,作为主要成分,该糊剂含有:天然高岭土、保湿剂和水凝胶形成试剂(优选硅胶)。该材料含有35~55质量%的高岭土,并且在水的存在下非??焖俚乇澜?。结果,其与产品具有相同的缺点。此外,该材料不允许龈沟排开。因此,该材料不能用在本发明预想的应用中。

发明内容

有鉴于此,本发明的目的在于解决上述技术问题,提供在没有产品的相同缺点的情况下具有其优点的新型嵌入材料。

已经发现并且构成了本发明基础的是,通过将收敛剂加到允许收敛剂缓慢释放且在水介质中具有充分凝聚性的基质中,以避免在与任何类型的治疗相容的时间内机械性能的损失,可以令人满意和能够在工业规模上容易实施的方式解决上述技术问题。

这样,根据第一方面,本发明的主题是一种用于加宽齿龈缝的嵌入材料,其中,所述嵌入材料由亲水性糊剂构成,所述亲水性糊剂按相对于所述材料总重量的重量百分比表示含有:

-5~15%,优选6~12%的收敛剂,优选氯化铝;

-25~50%,优选30~45%的赋形剂(texturizing?agent),所述赋形剂选自:

-亲水性生物聚合物;

-与植物纤维组合的亲水性生物聚合物;

-与植物纤维和聚乙烯醇组合的亲水性生物聚合物;

-与聚乙烯醇组合的植物纤维;

-30~60%,优选30~55%的水;和

-0~20%,优选5~18%的保湿剂;

相对于所述材料的总重量,水和保湿剂的总量为35~65重量%,优选40~60重量%;

根据欧洲药典第六版(Ph.Eur.2.9.3(01/2008))描述的溶出方法,在37°C下,在700ml纯水中以150rpm的转速测量,所述嵌入材料具有以下的收敛剂释放分布:

-在5min之后释放小于20%的收敛剂;

-在10min之后释放小于40%的收敛剂;

-在15min之后释放小于50%的收敛剂;

-在30min之后释放小于60%的收敛剂;

-在60min之后释放小于80%的收敛剂。

可以理解,根据本发明的材料的原创性首先在于构成所述材料的形成基质的赋形剂的性质。

所述赋形剂可以由以下中的任一种构成:

-一种或多种亲水性生物聚合物;或

-与植物纤维组合的一种或多种亲水性生物聚合物;或

-与植物纤维和聚乙烯醇组合的一种或多种亲水性生物聚合物;或

-与聚乙烯醇组合的植物纤维。

在根据本发明的嵌入材料中,相对于所述材料的总重量,所述赋形剂占25~50重量%,优选30~45重量%。

可以在本发明中使用的亲水性生物聚合物有利的是选自:具有胶凝化能力或增稠能力的天然来源的多糖,优选食用级的,尤其是选自:果胶;瓜尔豆、槐豆或塔拉籽(tara?seed)的半乳甘露聚糖;硬葡聚糖;黄原胶;卡拉胶;及其混合物。

有利的是选择这种生物聚合物,从而获得流变性能随着时间推移稳定的基质。为此,根据本发明的赋形剂不含有或仅含有相对于所述赋形剂的重量小于10重量%的少量海藻酸盐。

这是因为,已经观察到,可以从海藻酸盐形成的凝胶剂是不可逆的,并且随着与其在本发明中的用途相容的时间推移没有表现出稳定的稠度。

优选地,所述亲水性生物聚合物选自卡拉胶。

卡拉胶一般通过热萃取红藻科的红藻而得到,特别是角叉菜属和麒麟菜属。

其是D-半乳糖醚硫酸酯和3,6-脱水-D-半乳糖的共聚物,可以是盐的形式,特别是钾盐或钙盐。

有利的是,在本发明中使用的卡拉胶是ι(iota)型的,例如,尤其是由FMC?Biopolymere公司以名称或出售的产品。

在本发明中利用PC?389产品已经得到了优异结果。

当所述赋形剂仅由一种或多种亲水性生物聚合物构成时,相对于所述嵌入材料的总重量,有利的是其占40~50重量%,更优选大约45重量%。

可以在本发明中使用的植物纤维有利的是选自豌豆纤维和燕麦纤维。

这类产品在化妆品领域中是公知的,例如,由Beacon?CMP公司以名称出售。

在本发明中,所述植物纤维与一种或多种亲水性聚合物组合使用、或者与聚乙烯醇组合使用、或者与一种或多种亲水性生物聚合物和聚乙烯醇组合使用。

一般而言,所述植物纤维与所述亲水性生物聚合物的重量比为1:1~1.5:1,优选约1.25,而所述植物纤维与聚乙烯醇的重量比一般为12:1~20:1,优选约15:1。

可以在本发明中使用的聚乙烯醇优选是化妆品级或医药级的。

有利的是,这种产品应当具有相对较高的粘度,例如,在4%的水溶液中的粘度为约至少20mPa.s。

在可以在本发明中使用的聚乙烯醇中,可以提到的有以名称EG出售的产品,例如,尤其是EG-25、EG-30和EG-40产品。

聚乙烯醇的一般用量:

-相对于当其与植物纤维组合时材料的总重量,为1~3重量%,优选1.5~3重量%,更优选大约2重量%;和

-相对于当其与植物纤维及一种或多种亲水性生物聚合物组合时材料的总重量,为0.5~2重量%,优选约1重量%。

可以在本发明中使用的收敛剂一般选自:铁或铝的氯化物和硫酸盐、硫酸铝钾及其混合物。

在本发明的当前优选的实施方案中,所述收敛剂是氯化铝,并且相对于所述嵌入材料的总重量,有利的是其用量可以为7~10重量%。

根据本发明的嵌入材料中含有的水量可以改变,特别是根据所述赋形剂的性质以及根据是否与保湿剂组合而改变。

水,优选纯水,其用量足以获得具有后面详细说明的理化特性的凝聚性糊剂。

一般而言,相对于所述材料的总重量,水在所述嵌入材料中的存在量为30~60重量%,优选30~55重量%。

可以在本发明中使用的保湿剂一般选自:甘油、聚乙二醇和山梨糖醇及其混合物。优选的是甘油(或甘氨酸)。

保湿剂不构成根据本发明的嵌入材料的基本成分。其有利的是用于改善所述嵌入材料的稳定性,特别是防止所述材料在储存期间变干。

当使用保湿剂时,相对于所述材料的总重量,保湿剂在所述材料中的存在量一般为5~18重量%,优选8~16重量%。

根据本发明的嵌入材料不含有高岭土,至少不含有任何相当大比例的高岭土,例如相对于所述材料的总重量大于10重量%。

根据本发明的嵌入材料还可以含有多达1重量%、优选0.01~0.5重量%的选自染料和调味品的至少一种添加剂,优选食用级的。

任何类型的染料都可以用在本发明中。

关于牙科应用,优选使用具有相对于牙齿和牙龈十分显眼的颜色的染料,例如蓝色、黄色或绿色。

相对于所述材料的总重量,染料的用量一般可以为0.005%~0.05重量%,优选大约0.01重量%。

对于可以在本发明中使用的调味品的性质也没有限制。例如,其可以是杏仁、薄荷或柠檬调味品。

相对于所述材料的总重量,调味品的用量一般可以为0.1~1重量%,优选大约0.5重量%。

根据本发明的嵌入材料还可以含有多达10重量%、优选2~10重量%的选自局部麻醉剂的至少一种活性物质。

在可以在本发明中使用的局部麻醉剂中,可以提到的有利多卡因、丙胺卡因、布比卡因、安息香、丁卡因、甲哌卡因和罗哌卡因。

有利的是,所述局部麻醉剂是利多卡因,并且相对于所述材料的总重量,其用量为大约2~7重量%。

根据本发明的嵌入材料具有允许其满足在牙科领域中的用途需要的原创理化性能,特别是用于加宽齿龈缝。

因此,首先并且构成了本发明的原创技术特征的是,所述材料具有可以通过收敛剂的特定释放而测量的在水介质中的特定溶出分布。

更具体地,根据欧洲药典第六版(Ph.Eur.2.9.3(01/2008))描述的溶出方法,在37°C下,在700ml纯水中以150rpm的转速测量,收敛剂的释放量为:

-在5min之后小于20%;

-在10min之后小于40%,优选小于30%;

-在15min之后小于50%,优选小于40%;

-在30min之后小于60%,优选小于55%;

-在60min之后小于80%,优选小于70%。

收敛剂的释放量可以通过本领域技术人员公知的测定方法来确定。

在氯化铝(其构成当前优选的收敛剂)的情况下,这种测定可以通过配位滴定法来进行,例如根据欧洲药典第六版(01/2008)第2.5.11章描述的方法。

已经表明,根据本发明的嵌入材料释放收敛剂的速度远远慢于产品,因而允许在嘴里长期使用。

举例来说,利用产品在10min之后收敛剂的释放量为约55%,然而,利用根据本发明的材料,收敛剂的释放量小于40%,或甚至小于30%。

此外,根据本发明的嵌入材料随着时间的推移表现出优异的凝聚性。因此,根据欧洲药典第六版(01/2008)第2.9.1章描述的片剂和胶囊的崩解方法,对于在37°C下直径为10mm和厚度为4mm的样品并且由纯水构成的崩解介质而言,所述材料在5h之后未表现出可见的崩解。

在相同的试验中注意到材料在15min之后完全崩解。

最后,挤出、压缩和剪切试验表明,根据本发明的嵌入材料具有下列机械性能中的至少一种:

-基本上塑性的流变行为;

-具有极限摩擦的滑动摩擦学行为,优选10~60kPa;

-30~350kPa的初始剪切阈值;

-65~200kPa的杨氏模量。

根据本发明的嵌入材料可以通过简单混合其成分而容易地生产。

一般而言,根据本发明的嵌入材料可以通过混合以下物质得到:

首先,含有纯水和收敛剂以及任选的诸如甘油等保湿剂和诸如专利蓝等染料的混合物;和

其次,含有诸如多糖(优选ι-卡拉胶型)等赋形剂的混合物,任选地与植物纤维和/或聚乙烯醇组合。

具体实施方式

通过阅读以下非限制性实施例可以更清楚地理解本发明。

实施例1

步骤1:在由低密度聚乙烯制成的40升烧杯中,混合16.758升根据欧洲药典6.3标准(01/2009:0008)纯化的水以及9.027kg六水合氯化铝(Panreac),并利用可伸缩-叶片气动搅拌器搅拌10分钟。由于水和氯化铝之间的反应的放热性,必须利用本领域技术人员已知的所有必要的预防措施。

然后,搅拌下将15g专利蓝(Spectracol)逐渐加到上述混合物的涡流内,并且利用气动搅拌器将得到的混合物搅拌10分钟,直至溶液均匀。

然后,仍然在搅拌下,将8.4kg甘油(La?Cooper)加到混合物的涡流内,并且利用气动搅拌器使搅拌再持续10分钟。

步骤2:将在步骤1中制备的全部混合物、14.4kg燕麦纤维和11.4kgPC?389型卡拉胶引入配备有冷却系统(在双重夹套中使冷水循环)的Z-臂混合器的储槽中,然后以19rpm的转速预混合20分钟。

混合器可以任选地停止,以便从混合器的壁上分离糊剂。

然后,将得到的混合物以19rpm的转速再搅拌40分钟,从而制得根据本发明的嵌入材料。

实施例2~5

通过按照类似于实施例1中描述的方法制备根据本发明的各种材料。在下表I中给出了相对于材料的总重量,各种制得的材料的组成的重量百分比。

表I

?实施例2 ?实施例3 ?实施例4 ?实施例5 ??水 ?46.56 ?37 ?36.35 ?41 ??聚乙烯醇 ?2 ?1 ??AlCl3 ?9.44 ?9 ?9.06 ?9 ??甘油 ?10 ?10 ?15.71 ?15 ??卡拉胶(1) ?44 ?17.27 ?8 ??燕麦纤维 ?21.58 ?11 ??豌豆纤维 ?32 ?15 ??染料 ?0.03 ??总计 ?100 ?100 ?100 ?100

(1)由FMC?Biopolymere公司出售的PC?389。

实施例6

根据本发明的材料的理化性能的证实

·溶出试验

-使用的方案:

o遵循的方案:欧洲药典2.9.3“固体剂型用的溶出试验”

o使用的设备类型:Sotax桨式装置

o桨的转速:150rpm

o恒温浴温度:37°C

o储槽容积=700ml

o溶出介质的采样模式:

-时间:t=5min、10min、15min、30min、60min

-方法:利用A+级精确度的带刻度玻璃吸液管采集的样品

-样品体积=50ml

o分析方法:配位滴定法(根据欧洲药典2.5.11)

-得到的结果:

将利用实施例1的材料得到的溶出结果与利用产品得到的溶出结果相比较。在表II和图1中报告的这些结果非常清楚地表明,根据本发明的材料其溶出速率的特征在于,与在的情况下相比,收敛剂的显著更慢的释放。

表II

?时间(min) ??5 ??10 ??15 ??30 ??60 ?Expasyl ??22.72 ??55.18 ??74.65 ??84.27 ??95.50 ?实施例1 ??15.80 ??23.13 ??31.60 ??47.11 ??58.40

·崩解试验

-根据欧洲药典2.9.1(片剂和胶囊的崩解)进行的试验;试验A-使用圆柱形圆盘的正常尺寸的片剂和胶囊

-浸渍温度:37°C

-浸渍介质:根据欧洲药典6.3标准(01/2009:0008)纯化的水

-样品直径:10mm

-样品厚度:4mm

-耐崩解性:5小时

·挤出和剪切试验

利用圆柱形状的30mm长和4.5mm直径的药筒进行挤出试验,模头的端部具有锥形收敛形状,表现出接近0.5的缩小比和45°的角度。利用质构仪分别以1和3mm/s的两个应用活塞速度进行挤出试验。

对于根据本发明制备的样品确定摩擦应力和剪切阈值(kPa)以及内摩擦系数(kPa/mm)的值,并且报告在下表III中:

表III

?实施例2 ?实施例3 ?实施例4 ??在1mm/s时的摩擦应力 ?15.6 ?16.7 ?12.0 ??在3mm/s时的摩擦应力 ?18.3 ?25.9 ?10.9 ??在1mm/s时的剪切阈值 ?97.6 ?78.3 ?63.2 ??在3mm/s时的剪切阈值 ?118.5 ?99.5 ?80.2 ??内摩擦系数 ?10.4 ?10.6 ?10.6

利用配备有直径为5mm和高度为10mm的四叶叶片几何结构的Brookfield软固体试验流变仪进行直接-剪切试验。因此,研究了装置的转速对静态阈值(或流动点)和动态阈值的影响。

这些试验可以强调:

首先,本发明的材料在大约90%的药筒管长度上具有均匀摩擦;和

其次,这些材料表现出基本上塑性的流变行为和具有极限摩擦的滑动摩擦学行为。塑性和摩擦阈值似乎受到速度的影响,而这种效果没有被粘度抵消。

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