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皇马vs维戈塞尔塔回放: 一種布洛芬緩釋固體組合物及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201210180442.X

申請日:

20120601

公開號:

CN102697761A

公開日:

20121003

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/192,A61K47/32,A61K47/04,A61K9/00,A61P29/00 主分類號: A61K31/192,A61K47/32,A61K47/04,A61K9/00,A61P29/00
申請人: 北京大學
發明人: 張強,代文兵,李林青
地址: 100191 北京市海淀區學院路38號藥學院四樓408房間
優先權: CN201210180442A
專利代理機構: 北京華科聯合專利事務所 代理人: 王為
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210180442.X

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種布洛芬緩釋固體組合物及其制備方法,具體涉及利用藥用級多孔二氧化硅將布洛芬載入其孔道,并輔以丙烯酯樹脂進行包覆,本發明制備的布洛芬緩釋固體組合物,具有明顯的體內外緩釋效果,其制備方法簡單,產品收率高,重現性良好,易于工業化生產,具有良好的開發應用價值。

權利要求書

1.一種布洛芬緩釋固體藥物組合物,其特征在于,含有布洛芬、藥用級多孔二氧化硅和丙烯酸樹脂,其中布洛芬與藥用級多孔二氧化硅重量百分比為1:1~1:30,丙烯酸樹脂占固體組合物重量百分比為2-50%。2.權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,布洛芬與藥用級多孔二氧化硅重量百分比為1:2~1:15,丙烯酸樹脂占固體藥物組合物重量百分比為5-40%。3.權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,布洛芬與藥用級多孔二氧化硅重量百分比為1:3,丙烯酸樹脂占固體藥物組合物重量百分比為33%。4.權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,所述藥用級多孔二氧化硅選自系列多孔二氧化硅或系列多孔二氧化硅,所述丙烯酸樹脂材料為系列。5.權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,可加入醫藥學上可接受的常用藥用輔料,利用制劑學的常規技術,進一步加工制備成口服固體藥物制劑。6.權利要求5所述的藥物組合物,其特征在于,固體藥物制劑包括:片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、硬膠囊劑、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑和散劑。7.權利要求1所述的藥物組合物的制備方法,包括以下步驟:將藥物布洛芬溶于溶劑后,加入多孔二氧化硅,持續攪拌,待藥物進入二氧化硅孔道達到平衡后,除去溶劑;然后加入丙烯酸樹脂的溶液,攪拌后除去溶劑,制成一種藥物裝載于二氧化硅孔道,輔以丙烯酸樹酯材料包覆的緩釋固體組合物。8.權利要求7所述的制備方法,其特征在于,所述溶劑選自乙醇、甲醇、丙酮、正己烷、二氯甲烷或他們的混合物。9.權利要求7所述的制備方法,其特征在于,包括以下步驟:將布洛芬溶于無水乙醇中,超聲使之充分溶解,在磁力攪拌下加入藥用級多孔二氧化硅350,攪拌8-16h,除去溶劑;加入適量含有丙烯酸樹酯的無水乙醇溶液,攪拌20-40min,蒸發揮干溶劑,收集固體部分,減壓干燥后過60目篩,即得布洛芬緩釋固體組合物。10.權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,由以下方法加工制成:稱取600mg布洛芬加入到30ml無水乙醇中,超聲使之充分溶解,在磁力攪拌下加入1800mg藥用級多孔二氧化硅350,攪拌12h,除去溶劑;加入到20ml溶有1200mg的丙烯酸樹酯L100-55的無水乙醇溶液中,攪拌30min,隨后旋轉蒸發揮干溶劑,收集固體部分;減壓干燥后過60目篩,即得布洛芬緩釋固體組合物。

說明書

技術領域

本發明涉及一種布洛芬緩釋固體組合物及其制備方法,具體涉及利用藥用級多孔二氧化硅將布洛芬載入其孔道,并輔以丙烯酯樹脂進行包覆,屬于藥物制劑領域。

背景技術:

布洛芬是臨床上使用多年的非甾體抗炎藥,同時也具有抗風濕和解熱鎮痛的作用,其療效和副作用等方面優于阿司匹林和對乙酰氨基酚。臨床上用于風濕性、尖風濕性關節炎的長期治療,還可廣泛用于治療各種中度疼痛及炎癥、發熱等疾病。布洛芬的生物半衰期短(1.8-2h),目前國內上市的其普通制劑等,需要頻繁給藥。然而,長期用藥可導致消化不良、惡心等副作用,因此,目前臨床上多用于其緩釋制劑如布洛芬緩釋膠囊,其與普通片相比,不僅能夠持久發揮療效,而且副作用低,同時使用方便,病人順應性高。

目前,達到緩釋的主要方法是通過骨架擴散、包衣膜擴散或二者的聯合應用控制藥物的擴散速率,從而達到緩效效果。臨床上應用廣泛的布洛芬緩釋膠囊,其主要是布洛芬緩釋微丸填充于膠囊殼內,其緩釋釋放機制主要還是傳統的骨架型釋藥或膜控型釋藥。另外,微丸的制備技術主要擠出滾圓成丸法、離心制粒層積上藥法和流化床噴霧上藥法,這些方法的制備工藝相對復雜,同時存在重現性差、收率低和微丸圓整度等問題,直接影響到產品的質量和用藥安全性。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有穩定性好且具有良好緩釋效果的布洛芬緩釋固體藥物組合物。

布洛芬緩釋固體藥物組合物具有明顯的體內外緩釋性能,而且工藝簡單、重現性好,穩定性好,克服現有技術中制備工藝復雜、重現性差等問題,本發明的緩釋固體組合物適合工業化生產和臨床使用。

本發明通過以下技術方案實現上述目的:

本發明提供的布洛芬緩釋固體藥物組合物,含有:布洛芬、藥用級多孔二氧化硅和丙烯酸樹脂。

本發明提供的布洛芬緩釋固體組合物,其中布洛芬、與藥用級多孔二氧化硅重量百分比為1:1~1:30,丙烯酸樹脂占固體組合物重量百分比為2-50%。

優選的,本發明提供的布洛芬緩釋固體組合物,其中布洛芬、與藥用級多孔二氧化硅重量百分比為1:2~1:15,丙烯酸樹脂占固體組合物重量百分比為5-40%。

布洛芬與藥用級多孔二氧化硅重量百分比可以為1:3,丙烯酸樹脂占固體藥物組合物重量百分比為33%。

本發明提供的布洛芬緩釋固體組合物,其中藥用級多孔二氧化硅選自系列多孔二氧化硅和系列多孔二氧化硅,丙烯酸樹脂材料為系列。

本發明的另一個目的在于提供該緩釋固體組合物的制備方法。

本發明提供的布洛芬緩釋固體組合物通過以下方法制備:

將藥物布洛芬溶于溶劑后,加入多孔二氧化硅,持續攪拌,待藥物進入二氧化硅孔道達到平衡后,除去溶劑;然后加入丙烯酸樹脂的溶液,攪拌后除去溶劑,制成一種藥物裝載于二氧化硅孔道,輔以丙烯酸樹酯材料包覆的緩釋固體組合物。

本發明提供的布洛芬緩釋固體組合物,其制備方法中所用的溶劑選自:乙醇、甲醇、丙酮、正己烷、二氯甲烷或他們的混合物。

優選的,本發明的制備方法包括以下步驟:

將布洛芬溶于無水乙醇中,超聲使之充分溶解,在磁力攪拌下加入藥用級多孔二氧化硅350,攪拌8-16h,除去溶劑;加入適量含有丙烯酸樹酯的無水乙醇溶液,攪拌20-40min,蒸發揮干溶劑,收集固體部分,減壓干燥后過60目篩,即得布洛芬緩釋固體組合物。

本發明提供的布洛芬緩釋固體組合物,根據需要可加入醫藥學上可接受的常用藥用輔料,利用制劑學的常規技術,進一步加工制備成口服固體藥物制劑。

本發明的緩釋固體組合物可加入的常用藥用輔料包括填充劑、黏合劑、濕潤劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑和調味劑。

本發明的緩釋固體組合物可加入的常用藥用輔料具體包括乳糖、淀粉、微晶纖維素和甘露醇等作為填充劑,聚維酮、淀粉漿等作為黏合劑,蒸餾水和乙醇作為濕潤劑,交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉等作為崩解劑,微粉硅膠和滑石粉作為潤滑劑。

本發明的布洛芬緩釋固體組合物進一步加工制備成的口服固體藥物制劑包括:片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、硬膠囊劑、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑。優選的口服劑型為:硬膠囊劑和片劑。

本發明的布洛芬緩釋固體組合物的優點和積極效果在于采用不同于傳統膜控型或骨架型等緩釋技術的新技術來實現緩釋效果,而且,所用組份均為國內外已經廣泛使用的藥用級輔料,在降低成本的同時有效的保證了產品的療效。另外,本發明的布洛芬緩釋固體組合物制備方法操作簡單,產品收率高,重現性良好,穩定性好,易于工業化生產,具有良好的開發應用價值。

附圖說明:

圖1布洛芬緩釋固體組合物的體外釋放曲線

圖2自制布洛芬緩釋片的制備(T)與市售芬必得緩釋膠囊(R)的體外釋放曲線

圖3自制布洛芬緩釋片(Test)與市售芬必得緩釋膠囊(Reference)在Beagle犬體內的藥時曲線

具體實施方式

以下通過實施例進一步說明和解釋本發明,但不作為本發明進行的限制。

實施例1、布洛芬緩釋固體組合物的制備

稱取600mg布洛芬加入到30ml無水乙醇中,超聲使之充分溶解,在磁力攪拌下加入1800mg藥用級多孔二氧化硅350,攪拌12h,除去溶劑;加入到20ml溶有1200mg的丙烯酸樹酯L100-55的無水乙醇溶液中,攪拌30min,隨后旋轉蒸發揮干溶劑,收集固體部分;減壓干燥后過60目篩,即得布洛芬緩釋固體組合物。

實施例2、布洛芬緩釋固體組合物的制備

稱取150mg布洛芬加入到30ml無水乙醇中,超聲使之充分溶解,在磁力攪拌下加入1800mg藥用級多孔二氧化硅350,攪拌12h,除去溶劑;加入溶有200mg的丙烯酸樹酯L100-55的無水乙醇溶液20ml,攪拌30min,隨后旋轉蒸發揮干溶劑,收集固體部分;減壓干燥后過60目篩,即得布洛芬緩釋固體組合物。

實施例3、布洛芬緩釋固體組合物的制備

稱取600mg布洛芬加入到30ml無水乙醇中,超聲使之充分溶解,在磁力攪拌下加入1800mg藥用級多孔二氧化硅550,攪拌12h,除去溶劑;加入溶有1800mg的丙烯酸樹酯L100的無水乙醇溶液20ml,攪拌30min,隨后旋轉蒸發揮干溶劑,收集固體部分;減壓干燥后過60目篩,即得布洛芬緩釋固體組合物。

實施例4、布洛芬緩釋固體組合物的體外釋放研究

稱取實施例1中制備的緩釋固體組合物200mg于250ml溶出杯中,分別加入200ml?pH?6.0PBS,在37℃條件下,30rpm小槳攪拌,于加入固體組合物后1、2、4、7h取樣3ml,并補充3ml空白溶出介質,樣品過0.2μm濾膜,進行HPLC分析,計算累積釋放量。釋放結果見圖1:

由圖可知,固體組合物在1、2、4與7h時的累積釋放量分別約為標示量的23%、35%、64%和95%,具有一定的緩釋效果。

實施例5、自制布洛芬緩釋片的制備與市售芬必得緩釋膠囊的體外釋放研究

稱取實施例1中制備的緩釋固體組合物適量,加入5%的羧甲纖維素鈉,混合均勻后,直接壓片,得到自制布洛芬緩釋片,并分別與市售布洛芬緩釋膠囊(芬必得,中美天津史克制藥有限公司,批號:11080907)進行釋放度比較研究,其釋放曲線見圖2。

經計算兩種制劑釋放度曲線相似性因子f2=66,大于50,表明利用固體組合物制備的布洛芬緩釋片與市售芬必得緩釋膠囊具有相似的緩釋效果。

實施例6自制布洛芬緩釋片與市售芬必得緩釋膠囊的體內藥代動力學研究

本實驗采用雙周期雙交叉試驗設計,兩周期間隔7d。6只比格犬(雄性,體重9.5kg左右,)隨機分為2組,禁食12h后分別通過口服給予自制布洛芬緩釋片和市售芬必得緩釋膠囊。分別于給藥前(0h)和給藥后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、16.0及24.0h由前腿小隱靜脈采血1.5ml。血樣取出后立即置于肝素化的EP管,4000r·min-1離心10min,分離血漿,冷凍保存于-20℃冰箱待測。

取待測血漿,依次加入50μl甲醇或者標準溶液,內標溶液(60μg·ml-1格列喹酮甲醇溶液)50μl,混勻,加入乙腈200μl,渦旋1min,使混合均勻,12000r·min-1離心10min,取上清液20μl進行HPLC測定,藥時曲線見圖3。

結果表明,自制布洛芬緩釋片與市售芬必得緩釋膠囊體內藥時曲線相似,其相對生物利用度研究為102.08,說明利用本發明的布洛芬固體組合物制備成布洛芬緩釋片在Beagle犬體內也具有緩釋效果,與市售制劑芬必得緩釋膠囊具有生物等效性。

實施例7、布洛芬緩釋片劑的制備

稱取600mg布洛芬加入到30ml無水乙醇中,超聲使之充分溶解,在磁力攪拌下加入1800mg藥用級多孔二氧化硅350,攪拌12h,除去溶劑;加入溶有1200mg的丙烯酸樹酯L100-55的無水乙醇溶液20ml,攪拌30min,隨后旋轉蒸發揮干溶劑,收集固體部分;減壓干燥后過60目篩,即得布洛芬緩釋固體組合物。

加入重量為5%固體組合物的羧甲纖維素鈉,混合均勻后,直接壓片,得到自制布洛芬緩釋片。

實施例8、布洛芬緩釋固體組合物的制備

稱取600mg布洛芬加入到30ml無水乙醇中,超聲使之充分溶解,在磁力攪拌下加入1200mg藥用級多孔二氧化硅350,攪拌12h,除去溶劑;加入溶有1200mg的丙烯酸樹酯L100-55的無水乙醇溶液20ml,攪拌30min,隨后旋轉蒸發揮干溶劑,收集固體部分;減壓干燥后過60目篩,即得布洛芬緩釋固體組合物。

實施例9、布洛芬緩釋固體組合物的制備

稱取600mg布洛芬加入到30ml無水乙醇中,超聲使之充分溶解,在磁力攪拌下加入9000mg藥用級多孔二氧化硅350,攪拌12h,除去溶劑;加入溶有1200mg的丙烯酸樹酯L100-55的無水乙醇溶液20ml,攪拌30min,隨后旋轉蒸發揮干溶劑,收集固體部分;減壓干燥后過60目篩,即得布洛芬緩釋固體組合物。

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一種 布洛芬緩釋 固體 組合 及其 制備 方法
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