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皇家马德里vs维戈塞尔塔直播: 梔子提取物凍干粉針劑及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201510194279.6

申請日:

20150422

公開號:

CN104814933A

公開日:

20150805

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/19,A61K36/744,A61K31/7048,A61K31/7024,A61P9/00,A61P9/10,A61P9/14 主分類號: A61K9/19,A61K36/744,A61K31/7048,A61K31/7024,A61P9/00,A61P9/10,A61P9/14
申請人: 張永勝
發明人: 張永勝
地址: 650100 云南省昆明市盤龍區金色西路艾詩林根D棟1單元602號
優先權: CN201510194279A
專利代理機構: 云南派特律師事務所 代理人: 張怡
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201510194279.6

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及藥物制劑領域,具體涉及一種梔子提取物凍干粉針劑及其制備方法。它由以下重量份數的組分組成:梔子提取物1~9份,填充劑1~10份。本發明的優點是:所得粉針劑具有預防或治療心腦血管疾病的作用,且療效確切,可用于靜脈給藥。

權利要求書

1.一種梔子提取物凍干粉針劑,其特征在于:由以下重量份數的組分組成:梔子提取物1~9份,填充劑1~10份。2.根據權利要求1所述的一種梔子提取物凍干粉針劑,其特征在于:所述梔子提取物為梔子苷或西紅花苷中的一種,或它們的任意比例混合物。3.根據權利要求2所述的一種梔子提取物凍干粉針劑,其特征在于:所述梔子苷與西紅花苷的質量比為1:0.1~1。4.根據權利要求1所述的一種梔子提取物凍干粉針劑,其特征在于:所述填充劑選自甘露醇、乳糖、葡聚糖、肌醇、葡甲胺或葡萄糖中的一種,或它們的任意比例混合物。5.一種基于權利要求1-4任意一項所述梔子提取物凍干粉針劑的制備方法,其特征在于,包括以下步驟:濃配;粗濾;稀配;精濾;凍干。6.根據權利要求5所述梔子提取物凍干粉針劑的制備方法,其特征在于,所述濃配是將填充劑溶于注射用水中,再加入梔子苷和/或西紅花苷進行溶解,調節pH值至6~8,加入活性炭,加熱攪拌,即得濃配液。7.根據權利要求5所述梔子提取物凍干粉針劑的制備方法,其特征在于,所述粗濾是將所得濃配液先用孔徑為1.0μm的鈦棒過濾器脫碳過濾,再用孔徑為0.45μm的微孔濾膜加壓過濾,得粗濾液。8.根據權利要求5所述梔子提取物凍干粉針劑的制備方法,其特征在于,所述精濾是將所得稀配液用孔徑為0.22μm的微孔濾膜除菌過濾,得精濾液。9.根據權利要求5所述梔子提取物凍干粉針劑的制備方法,其特征在于,所述凍干是將所得精濾液在-42℃~-45℃條件下保溫0.5~1小時;再在2×10MPa以下的真空條件下,升溫至-10℃,在-10℃保溫1~3小時;繼續升溫至0℃,保溫2~3小時,然后升溫至3℃,保溫1~2小時;最后以每半小時3℃的速度使溫度升至42℃,保溫10~12小時。

說明書

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域,具體涉及一種梔子提取物凍干粉針劑及其制備方法。

背景技術

近年來隨著社會與經濟的進步和發展,人們的生活水平也顯著提高,但競爭壓力也越來越大,尤其是年青人生活不規律,飲食不科學,心腦血管疾病也隨之年輕化,不少年輕人也開始患上心腦血管疾病,如心律失常、高血壓等,老年人由于身體器官及各項生理機能開始下降,血管自行調節的能力大不如從前,極易造成血管堵塞,管壁脆性增加,從而導致血管破裂,引發各種心腦血管疾病,如腦溢血、中風等。

中藥梔子系茜草科植物山梔(Gardenia?jasminoides?Ellis)的干燥成熟果實。具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒之功效;外用消腫止痛。臨床用于熱病心煩、濕熱黃疸、淋證澀痛、血熱吐衄、目赤腫痛、火毒瘡癰等癥;外治扭挫傷痛。梔子含有環烯醚萜類(梔子苷類)、黃酮類(梔子素燈)、有機酸酯類(綠原酸、西紅花酸類)等化學成分。近年的研究發現,梔子提取物具有對肝臟、腦組織、胰腺細胞?;ぷ饔?,可以促進膽汁分泌、調節胃機能、增加內臟血流量、修復骨科軟組織損傷、?;ば腦?、調節降壓、解熱、抗菌、抗炎等作用,具有廣泛的藥用價值。現代藥理研究證明,梔子苷是梔子的主要藥效成份。梔子苷極性大,水溶性好,脂溶性差,口服給藥存在肝腸循環,生物利用度極低,不足10%。

由梔子等組成的中藥復方制劑在預防和治療心腦血管疾病、肝膽疾病方面發揮了重要作用,但口服給藥需經胃腸吸收后起效,起效時間長,吸收不完全,不能滿足危重急癥對速效的要求,而水針劑又因藥物的穩定性問題而影響了藥物的安全性。

發明內容

本發明的目的是提供一種用于預防或治療心腦血管疾病的梔子提取物凍干粉針劑。

本發明所采取的技術方案是一種梔子提取物凍干粉針劑,由以下重量份數的組分組成:梔子提取物1~9份,填充劑1~10份。

作為優選,所述梔子提取物為梔子苷或西紅花苷中的一種,或它們的任意比例混合物。

作為優選,所述梔子苷與西紅花苷的質量比為1:0.1~1。

作為優選,所述填充劑選自甘露醇、乳糖、葡聚糖、肌醇、葡甲胺或葡萄糖中的一種,或它們的任意比例混合物。

本發明還提供一種所述梔子提取物凍干粉針劑的制備方法,包括以下步驟:濃配;粗濾;稀配;精濾;凍干。

作為優選,所述濃配是將填充劑溶于注射用水中,再加入梔子苷和/或西紅花苷進行溶解,調節pH值至6~8,加入活性炭,加熱攪拌,即得濃配液。

作為優選,所述粗濾是將所得濃配液先用孔徑為1.0μm的鈦棒過濾器脫碳過濾,再用孔徑為0.45μm的微孔濾膜加壓過濾,得粗濾液。

作為優選,所述精濾是將所得稀配液用孔徑為0.22μm的微孔濾膜除菌過濾,得精濾液。

作為優選,所述凍干是將所得精濾液在-42℃~-45℃條件下保溫0.5~1小時;再在2×10-1MPa以下的真空條件下,升溫至-10℃,在-10℃保溫1~3小時;繼續升溫至0℃,保溫2~3小時,然后升溫至3℃,保溫1~2小時;最后以每半小時3℃的速度使溫度升至42℃,保溫10~12小時。

本發明的有益效果在于:(1)所得粉針劑療效確切,可用于調節血壓,心絞痛,冠心病的治療,對心腦血管損傷有?;ぷ饔?;所得藥物組合物還可用于靜脈給藥,起效快。(2)采用該制備方法所得制劑穩定性好,安全可控,起效快,便于保管、貯存和運輸。

具體實施方式

為使本領域技術人員詳細了解本發明的生產工藝和技術效果,下面以具體的生產實例來進一步介紹本發明的應用和技術效果。

實施例1

準確稱取甘露醇1500g置于濃配罐中,加注射用水9000ml,攪拌使完全溶?解,加入梔子苷1500g,攪拌使完全溶解,調pH至8,攪拌使混合均勻,加入針用活性炭50g,在80℃的溫度下邊加熱邊攪拌30分鐘,用孔徑為1.0μm的鈦棒過濾器脫碳過濾,再用孔徑為0.45μm的微孔濾膜加壓過濾,經管道導入稀配罐中,補注射用水10000ml,攪拌使混合均勻,再用孔徑為0.22μm的微孔濾膜除菌過濾,按每瓶2ml分裝于已經滅菌處理過的西林瓶中,半加已滅菌處理的膠塞,凍干,真空壓膠塞,軋蓋、包裝,制得成品4982瓶,每瓶含梔子苷300mg。經長期穩定性考察,36個月時產品的各項指標與0個月時相比,基本沒有發生變化。

實施例2

準確稱取葡萄糖1000g置于濃配罐中,加注射用水9000ml,攪拌使完全溶解,加入梔子苷150g,攪拌使完全溶解,調pH至7.8,攪拌使混合均勻,加入針用活性炭60g,在90℃的溫度下邊加熱邊攪拌25分鐘,用孔徑為1.0μm的鈦棒過濾器脫碳過濾,再用孔徑為0.45μm的微孔濾膜加壓過濾,經管道導入稀配罐中,補注射用水10000ml,攪拌使混合均勻,再用孔徑為0.22μm的微孔濾膜除菌過濾,按每瓶2ml分裝于已經滅菌處理過的西林瓶中,半加已滅菌處理的膠塞,凍干,真空壓膠塞,軋蓋、包裝,制得成品4918瓶,每瓶含梔子苷30mg。經長期穩定性考察,36個月時產品的各項指標與0個月時相比,基本沒有發生變化。

實施例3

準確稱取葡聚糖1000g置于濃配罐中,加注射用水9000ml,攪拌使完全溶解,加入西紅花苷1500g,攪拌使完全溶解,調pH至8,攪拌使混合均勻,加入針用活性炭50g,在80℃的溫度下邊加熱邊攪拌35分鐘,用孔徑為1.0μm的鈦棒過濾器脫碳過濾,再用孔徑為0.45μm的微孔濾膜加壓過濾,經管道導入稀配罐中,補注射用水10000ml,攪拌使混合均勻,再用孔徑為0.22μm的微孔濾膜除菌過濾,按每瓶2ml分裝于已經滅菌處理過的西林瓶中,半加已滅菌處理的膠塞,凍干,真空壓膠塞,軋蓋、包裝,制得成品4916瓶,每瓶含西紅花苷300mg。經長期穩定性考察,36個月時產品的各項指標與0個月時相比,基本沒有發生變化。

實施例4

準確稱取乳糖1500g置于濃配罐中,加注射用水9000ml,攪拌使完全溶解,加入西紅花苷150g,攪拌使完全溶解,調pH至7.5,攪拌使混合均勻,加入針用活性炭40g,在93℃的溫度下邊加熱邊攪拌30分鐘,用孔徑為1.0μm的鈦棒過濾器脫碳過濾,再用孔徑為0.45μm的微孔濾膜加壓過濾,經管道導入稀配罐中,補注射用水10000ml,攪拌使混合均勻,再用孔徑為0.22μm的微孔濾膜除菌過濾,按每瓶2ml分裝于已經滅菌處理過的西林瓶中,半加已滅菌處理的膠塞,凍干,真空壓膠塞,軋蓋、包裝,制得成品4966瓶,每瓶含西紅花苷30mg。經長期穩定性考察,36個月時產品的各項指標與0個月時相比,基本沒有發生變化。

實施例5

準確稱取甘露醇700g、葡聚糖800g置于濃配罐中,加注射用水9000ml,攪拌使完全溶解,加入梔子苷1500g、西紅花苷750g,攪拌使完全溶解,調pH至6,攪拌使混合均勻,加入針用活性炭50g,在80℃的溫度下邊加熱邊攪拌30分鐘,用孔徑為1.0μm的鈦棒過濾器脫碳過濾,再用孔徑為0.45μm的微孔濾膜加壓過濾,經管道導入稀配罐中,補注射用水10000ml,攪拌使混合均勻,再用孔徑為0.22μm的微孔濾膜除菌過濾,按每瓶2ml分裝于已經滅菌處理過的西林瓶中,半加已滅菌處理的膠塞,凍干,真空壓膠塞,軋蓋、包裝,制得成品4982瓶,每瓶含梔子苷300mg、西紅花苷150mg。經長期穩定性考察,36個月時產品的各項指標與0個月時相比,基本沒有發生變化。

實施例6

準確稱取甘露醇700g、葡聚糖800g置于濃配罐中,加注射用水9000ml,攪拌使完全溶解,加入梔子苷1500g、西紅花苷1500g,攪拌使完全溶解,調pH至6,攪拌使混合均勻,加入針用活性炭50g,在80℃的溫度下邊加熱邊攪拌30分鐘,用孔徑為1.0μm的鈦棒過濾器脫碳過濾,再用孔徑為0.45μm的微孔濾膜加壓過濾,經管道導入稀配罐中,補注射用水10000ml,攪拌使混合均勻,再用孔徑為0.22μm的微孔濾膜除菌過濾,按每瓶2ml分裝于已經滅菌處理過的西林瓶中,半加已滅菌處理的膠塞,凍干,真空壓膠塞,軋蓋、包裝,制得成品4982瓶,每瓶含梔子苷300mg、西紅花苷300mg。經長期穩定性考察,36個月時產品的各項指標與0個月時相比,基本沒有發生變化。

實施例7

準確稱取甘露醇700g、葡聚糖800g置于濃配罐中,加注射用水9000ml,攪拌使完全溶解,加入梔子苷1500g、西紅花苷150g,攪拌使完全溶解,調pH至6,攪拌使混合均勻,加入針用活性炭50g,在80℃的溫度下邊加熱邊攪拌30分鐘,用孔徑為1.0μm的鈦棒過濾器脫碳過濾,再用孔徑為0.45μm的微孔濾膜加壓過濾,經管道導入稀配罐中,補注射用水10000ml,攪拌使混合均勻,再用孔徑為0.22μm的微孔濾膜除菌過濾,按每瓶2ml分裝于已經滅菌處理過的西林瓶中,半加已滅菌處理的膠塞,凍干,真空壓膠塞,軋蓋、包裝,制得成品4982瓶,每瓶含梔子苷300mg、西紅花苷30mg。經長期穩定性考察,36個月時產品的各項指標與0個月時相比,基本沒有發生變化。

上述實施例中的各項指標均指梔子苷和/或西紅花苷的含量等。

上述實施例中的凍干是經孔徑為0.22μm的微孔濾膜過濾所得精濾液在-42℃~-45℃條件下保溫0.5~1小時;再在2×10-1MPa以下的真空條件下,升溫至-10℃,在-10℃保溫1~3小時;繼續升溫至0℃,保溫2~3小時,然后升溫至3℃,保溫1~2小時;最后以每半小時3℃的速度使溫度升至42℃,保溫10~12小時。

為驗證本發明的安全性和有效性,特作以下試驗:

1、急毒研究?

試驗方法:20只家兔,10只雌性,隨機分為4個小組,每組5只,將藥物用適量水溶后灌胃,每天一次觀察7天,主要指標:動物的活動,進食,排便,毛皮、心率、血壓、呼吸等有無異常等。

末次給藥后放血處死家兔。解剖,觀察肝、腎、心臟的變化。

受試樣品:實施例1所得產品。以是人用量5倍、10倍、20倍的劑量分別給藥。

陰性對照組:同體積的生理鹽水。

結果:

(1)全身反應:給藥和觀察期間,受試組和陰性對照組動物活動、進食、排便、皮毛等均無異常,體重、呼吸、心率無明顯異常。

(2)給藥期間,受試藥物血壓略有下降,陰性對照組無明顯的變化。

(3)解剖觀察,受試組和陰性對照組的肝、腎、心臟一切正常,不存在異?;蛩鶘?。

2、治療高血壓的臨床效果研究

對120例原發性高血壓患者,采用實施例1-3和生理鹽水靜注,每組各30例,進行為期2周的觀察。

血壓達標指治療后血壓降低至≤135/85mmHg;降壓有效指治療后收縮壓比治療前降低≥20mmHg或/及舒張壓≥10mmHg;或收縮壓≥10mmHg同時舒張壓降低≥5mmHg。

結果:本發明各實施例的有效率平均為88%,達標率平均為76%,無效率平均為12%。生理鹽水組無明顯變化。

3、治療冠心病的臨床效果研究

為了研究本發明藥物組合物的臨床效果,按照實施例4制備了凍干粉針劑。

選擇90例病例,其中男45例,女45例,年齡在30-65歲之間,診斷符合WHO命名的缺血性心臟病診斷標準,其中心絞痛患者30例,心力衰竭冠心病患者30例,伴有心肌梗塞冠心病30例。

統計學方法:采用t檢驗

治療心絞痛患者的試驗

將30例病患隨機分為2組,每組各15例,兩組在年齡、心疼次數、心電圖上無統計學差異,對照組為生理鹽水,受試組為實施例4所得產品。均為靜脈注射給藥。根據下列標準判定療效:

顯效:心絞痛消失,心電圖恢復正?;騍T段恢復上升0.05mv以上,T波由倒置、低平轉為直立。

有效:心絞痛減輕或發作次數疼痛次數減少,心電圖下移ST段治療后回升0.05mv,但未達到正常水平。

無效:心絞痛未緩解,心電圖無改變。

結果:

本發明實施例4的顯效9例,有效4例,無效2例。對照組無明顯變化。

治療心力衰竭冠心病患者的試驗

將30例病患隨機分為2組,每組各15例,兩組在年齡、心疼次數、心電?圖上無統計學差異,對照組為生理鹽水,受試組為實施例4所得產品。均為靜脈注射給藥。觀察如下指標:

(1)測定治療前后左室舒張末期內徑、左室收縮末期內徑、左室射血分數,作為觀察患者心功能的指標。

(2)觀察平均心率及24小時心律失常數。給藥3天后,比較治療前后的變化。

結果:

經本發明實施例4靜脈注射3天后,相比注射前,左室舒張末期內徑、左室收縮末期內徑、左室射血分數、平均心率及24小時心律失常數均有顯著的改善。對照組無明顯變化。

治療心肌梗塞冠心病的試驗

將30例病患隨機分為2組,每組各15例,兩組在年齡、心疼次數、心電圖上無統計學差異,對照組為生理鹽水,受試組為實施例5所得產品。均為靜脈注射給藥。根據下列標準判定療效:

顯效:疼痛消失,心電圖恢復正?;騍T段恢復上升0.05mv以上,T波由倒置、低平轉為直立,心肌梗塞癥狀消失。

有效:疼痛減輕或發作次數疼痛次數減少,心電圖下移ST段治療后回升0.05mv,但未達到正常水平,心肌梗塞癥狀為消失。

無效:疼痛未緩解,心電圖無改變,心肌梗塞癥狀無變化。

結果:

本發明實施例5的顯效10例,有效5例,無效0例。對照組無明顯變化。

在治療心絞痛、冠心病的過程中發現,本發明可以減少體內血栓數量,使形成的血栓部分或全部溶解,降低全血和血漿黏度。說明,本發明有明顯的抗血栓形成作用。

綜上,本發明凍干粉針劑在治療心腦血管疾病方面具有突出的效果,藥物經靜脈注射后,安全可靠,還未發現毒副作用。

最后應說明的是,以上實施例僅用以說明而非限制本發明的技術方案,盡管參照上述實施例對本發明進行了詳細說明,本領域技術人員應當理解,依然可以對本發明進行修改或者等同替換,而不脫離本發明的精神和范圍的任何修?改或局部替換,其均應涵蓋在本發明的權利要求范圍中。

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梔子 提取物 干粉 針劑 及其 制備 方法
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