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皇家马德里vs维戈塞尔塔在线直播: 閉花木酮的O1H四氮唑基乙基衍生物在制備防治肝臟損傷藥物中的應用.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201510179839.0

申請日:

20150415

公開號:

CN104814969A

公開日:

20150805

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/58,A61P1/16 主分類號: A61K31/58,A61P1/16
申請人: 南京大學
發明人: 吳俊華,王慧,黃蓉
地址: 210093 江蘇省南京市棲霞區仙林大學城仙林大道163號
優先權: CN201510179839A
專利代理機構: 江蘇銀創律師事務所 代理人: 何震花
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201510179839.0

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及有機合成和藥物化學領域,具體涉及閉花木酮Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物、制備方法及其在制備防治肝臟損傷藥物上的用途。本發明合成了一個新的閉花木酮Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物,并公開了其制備方法。藥理學實驗表明,本發明的閉花木酮Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物具有防治肝臟損傷的作用,具有開發防治肝臟損傷藥物的價值。

權利要求書

1.一種具有式III所示結構的閉花木酮Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物及其藥學上可接受的鹽在防治肝臟損傷藥物中的應用,2.如權利要求1所述的閉花木酮Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物及其藥學上可接受的鹽在防治肝臟損傷藥物中的應用,其特征為:所述肝臟損傷為化學物質誘導所致的肝臟損傷。3.如權利要求2所述的閉花木酮Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物及其藥學上可接受的鹽在治療肝臟損傷藥物中的應用,其特征為:所述化學物質為D-氨基半乳糖胺。4.如權利要求2所述的閉花木酮Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物及其藥學上可接受的鹽在治療肝臟損傷藥物中的應用,其特征為:所述化學物質為四氯化碳。

說明書

技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域,具體涉及閉花木酮Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物、制備方法及其用途。

背景技術

引起肝損傷的原因有多個:1、病毒感染:由多種肝炎病毒引起,具有傳染性強,傳播途徑復雜,流行面廣泛,發病率高等特點。2、藥物或化學毒物:許多藥物和化學毒物都可引起肝臟損傷,發生藥物性肝炎或中毒性肝炎。3、酗酒:酒精對肝臟的損害是很嚴重的,損害的后果包括酒精性肝炎、酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化,主要是由于酒精(乙醇)及其代謝產物乙醛的毒性對肝細胞直接損害造成的。4、其他原因:原發和繼發的肝臟腫瘤、心功能不全導致肝臟淤血、某些先天性肝臟疾病、靜脈高價營養等,都可以造成不同程度的肝損害,這些肝損害的早期表現往往是ALT(轉氨酶)或膽紅素的升高,不祛除病因,肝臟的損害會進一步加重。目前在我國由于上述原因每年發生肝損傷的人數眾多,形勢不容樂觀。急需研發高效低毒的防治肝臟損傷藥物。

肝臟損傷的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題,從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物,從而得到高效低毒的潛在藥物具有重要價值。

本發明涉及的化合物閉花木酮Cleistanone是一個2011年發表(Van?Trinh?Thi?Thanh?et?al.,2011.Cleistanone:A?Triterpenoid?from?Cleistanthus?indochinensis?with?a?New?Carbon?Skeleton.Volume?2011,Issue?22,pages?4108–4111,August?2011)的化合物,我們對化合物閉花木酮Cleistanone進行了結構修飾,獲得了一個新的閉花木酮Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物,并對其抗肝臟損傷活性進行了評價,其具有抗肝臟損傷活性。

發明內容

本發明公開了一個閉花木酮Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物,其結構為:

本發明閉花木酮Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物(III)可通過下面方法制備:

(1)閉花木酮Cleistanone(I)與1,2-二溴乙烷反應得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II);

(2)閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)與1H-四氮唑發生取代反應制得閉花木酮Cleistanone衍生物(III)。

進一步的閉花木酮Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物(III)的制備方法為:

(1)將440mg化合物閉花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯,向溶液中加入0.04g的四丁基溴化銨,3.760g的1,2-二溴乙烷和6mL的50%氫氧化鈉溶液;混合物在25攝氏度攪拌24h;24h之后將反應液倒入冰水中,立即用二氯甲烷萃取兩次,合并有機相溶液;然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次,再用無水硫酸鈉干燥,最后減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品;產物粗品用硅膠柱層析純化,流動相為:石油醚/丙酮=100:1,v/v,收集黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黃色固體。

(2)將273mg的閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物溶于15mL乙腈當中,向其中加入345mg的無水碳酸鉀,84mg的碘化鉀和1401mg的1H-四氮唑,混合物加熱回流10h;反應結束后將反應液倒入冰水中,用等量二氯甲烷萃取三次,合并有機相;依次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相,再用無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品;因為互變異構作用,在反應條件下會生成1H-四氮唑基和2H-四氮唑基兩種取代產物;產物粗品用硅膠柱層析純化,流動相為:石油醚/丙酮=100:1,v/v,收集淡黃色集中洗脫帶;再將洗脫帶濃縮,用硅膠柱層析純化,流動相為:石油醚/丙酮=100:0.5,v/v,,濃縮前1個洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone衍生物(III)的淡黃色固體。

本發明公開的化合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。

藥效學實驗表明,本發明的閉花木酮Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物(III)具有較好的抗肝臟損傷作用。本發明的藥學上可接受的鹽與其化合物具有同樣的藥效。

以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明,但本發明的?;し段Р皇芫嚀迨凳├娜魏蝸拗?,而是由權利要求加以限定。

具體實施方式

實施例1?化合物閉花木酮Cleistanone的制備

化合物閉花木酮Cleistanone(I)的制備方法參照Van?Trinh?Thi?Thanh等人發表的文獻(Van?Trinh?Thi?Thanh?et?al.,2011.Cleistanone:A?Triterpenoid?from?Cleistanthus?indochinensis?with?a?New?Carbon?Skeleton.Volume?2011,Issue?22,pages?4108–4111,August?2011)的方法。

實施例2?閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的合成

將化合物I(440mg,1.00mmol)溶于10mL苯,向溶液中加入四丁基溴化銨(TBAB)(0.04g),1,2-二溴乙烷(3.760g,20.00mmol)和6mL的50%氫氧化鈉溶液?;旌銜鐫?5攝氏度攪拌24h。24h之后將反應液倒入冰水中,立即用二氯甲烷萃取兩次,合并有機相溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次,再用無水硫酸鈉干燥,最后減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮=100:1,v/v),收集黃色集中洗脫帶即得到化合物II的黃色固體(344mg,63%)。

1H?NMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.04(s,1H),4.82(s,1H),3.94(d,J=26.5Hz,1H),3.87(d,J=26.5Hz,2H),3.57(s,2H),2.40(d,J=14.0Hz,1H),2.39(d,J=14.0Hz,1H),2.27(s,1H),2.21(s,1H),2.15(s,1H),1.82(s,1H),1.62(s,2H),1.57(d,J=3.3Hz,1H),1.54(d,J=3.3Hz,1H),1.50(d,J=1.2Hz,1H),1.47(d,J=1.2Hz,1H),1.39(d,J=15.3Hz,2H),1.34(d,J=15.3Hz,1H),1.26(dd,J=32.6,13.7Hz,4H),1.13(d,J=18.0Hz,2H),1.05(s,6H),0.98(s,1H),0.88(s,12H),0.78(s,3H),0.74(s,1H)。

13C?NMR(125MHz,DMSO-d6)δ216.59(s),154.50(s),105.23(s),74.63(s),69.85(s),59.71(s),52.55(s),51.21(s),47.92(s),44.10(s),42.25(s),41.73(s),40.64(s),40.16(s),38.88(s),38.65(s),37.21(s),36.23(s),33.34(d,J=1.1Hz),32.96(s),29.91(s),27.18(s),26.03(s),24.23(s),23.96(s),20.77(s),18.48(s),17.98(s),16.93(s)。

HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd?for?C32H52BrO2:547.3151;found?547.3159.

實施例3?閉花木酮Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物(III)的合成

將化合物II(273mg,0.5mmol)溶于15mL乙腈當中,向其中加入無水碳酸鉀(345mg,2.5mmol),碘化鉀(84mg,0.5mmol)和1H-四氮唑(1401mg,20mmol),混合物加熱回流10h。反應結束后將反應液倒入冰水中,用等量二氯甲烷萃取三次,合并有機相。依次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相,再用無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品。因為互變異構作用,在反應條件下會生成1H-四氮唑基和2H-四氮唑基兩種取代產物。產物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮=100:1,v/v),收集黃色集中洗脫帶,再將洗脫帶濃縮,用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮=100:0.5,v/v),依次收集兩個淡黃色的洗脫帶,濃縮前1個洗脫帶即得到化合物III的淡黃色固體(56.5mg,21%)。

1H?NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),4.63(s,1H),4.53(s,1H),4.33(d,J=4.7Hz,2H),4.26(s,1H),3.88(s,2H),2.37(d,J=3.0Hz,2H),2.26(d,J=13.0Hz,2H),2.20(s,1H),1.89(s,2H),1.81(s,1H),1.65(d,J=15.0Hz,3H),1.56(s,2H),1.54–1.47(m,3H),1.42(s,1H),1.30(dd,J=26.0,22.6Hz,3H),1.22(s,1H),1.04(s,6H),0.96(s,12H),0.87(d,J=5.4Hz,4H),0.63(s,1H).

13C?NMR(125MHz,DMSO-d6)δ216.58(s),154.48(s),145.25(s),105.20(s),74.64(s),65.63(s),59.74(s),52.54(s),51.19(s),47.89(s),47.02(s),44.11(s),42.27(s),41.76(s),40.63(s),40.14(s),38.85(s),38.66(s),37.23(s),36.26(s),33.33(s),32.94(s),29.88(s),27.19(s),26.05(s),24.26(s),23.95(s),20.75(s),18.45(s),17.99(s),16.95(s).

HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd?for?C33H53N4O2:537.4169;found:537.4161。

實施例4?Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物防治肝損傷的作用

(一)Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物對D-氨基半乳糖胺(D-galactosamine,D-GalN)誘導的小鼠急性肝損傷的防護作用

小鼠分3組。對照組以生理鹽水灌胃(0.3mL·d-1),連續7d;且于第7d還要腹腔注射生理鹽水(0.15mL·10g-1),腹腔注射16h后取血,測AST及ALT活力。D-GalN組、Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物3.0mg·kg-1組分別以生理鹽水、Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物灌胃(0.3mL·d-1),連續7d;且于第7d還要腹腔注射D-GalN(800mg·kg-1,0.15mL·10g-1),腹腔注射16h后取血,測AST及ALT活力。

表1?Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物對D-GalN誘導的急性肝損傷的防護作用

注:1)p<0.01vs對照組,2)p<0.01vs?D-GalN組

由表1可知,Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物能有效抑制D-GalN引起的小鼠AST及ALT活性的顯著上升。

(二)Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物對CCl4誘導的小鼠急性肝損傷的防護作用

小鼠分3組,對照組以生理鹽水灌胃(0.3mL·d-1),連續5d,第6d腹腔注射植物油每只0.1mL·10g-1;CCl4組及Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物給藥組(3.0mg·kg-1)分別以生理鹽水及不同濃度的Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物灌胃(0.3mL·d-1),連續5d,于第6d腹腔注射0.1%CCl40.1mL·10g-1。24h后處死動物,取血清測AST及ALT活力。

表2?Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物對CCl4誘導的急性肝損傷的防護作用

注:1)p<0.01vs對照組,2)p<0.01vs?CCl4組

由表2可知,Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物能抑制CCl4引起的小鼠AST及ALT活性的顯著上升。

結論:Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物能有效?;-GalN引起的小鼠肝損傷,Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物能有效?;Cl4引起的小鼠肝損傷,可以用來制備抗肝損傷藥物。

實施例5?本發明所涉及Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物片劑的制備

取20克Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物或者其藥學上可接受的鹽當中的一種,加入制備片劑的常規輔料180克,混勻,常規壓片機制成1000片。

實施例6?本發明所涉及Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物膠囊的制備

取20克Cleistanone的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物或者其藥學上可接受的鹽當中的一種,加入制備膠囊劑的常規輔料如淀粉180克,混勻,裝膠囊制成1000粒。

關 鍵 詞:
花木 O1H 四氮唑基 乙基 衍生物 制備 防治 肝臟 損傷 藥物 中的 應用
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