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巴塞罗那对维戈塞尔塔: 低濃度尼日利亞菌素在胰島素增敏、預防和治療肥胖癥藥物中的應用.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201510175636.4

申請日:

20150413

公開號:

CN104814953A

公開日:

20150805

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/351,A61P5/50,A61P3/04 主分類號: A61K31/351,A61P5/50,A61P3/04
申請人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
發明人: 張星,徐杰,高峰,李嘉,秦興華
地址: 710032 陜西省西安市長樂西路169號
優先權: CN201510175636A
專利代理機構: 北京世譽鑫誠專利代理事務所(普通合伙) 代理人: 郭官厚
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201510175636.4

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了低濃度尼日利亞菌素在胰島素增敏、預防和治療肥胖癥藥物中的應用,所述的尼日利亞菌素≤10nM,可制備成含有低濃度尼日利亞菌素的注射劑或片劑。本應用主要作用于線粒體,從代謝終端直接增加線粒體代謝而解決代謝底物堆積的問題,可行性強,尼日利亞菌素(≤10nM)小分子化合物結構穩定,特異性作用在線粒體膜,對其他細胞結構無影響,毒副作用小,可以通過靜脈、皮下或者口服的方式給藥,既可以全身給藥,也可以局部給藥,安全性高。

權利要求書

1.低濃度尼日利亞菌素在胰島素增敏、預防和治療肥胖癥藥物中的應用。2.如權利要求1所述的應用,其特征在于,所述的尼日利亞菌素≤10nM。3.如權利要求1所述的應用,其特征在于,制備含有低濃度尼日利亞菌素的注射劑或片劑。

說明書

技術領域

本發明屬于醫藥應用領域,涉及一種低濃度尼日利亞菌素的醫藥新用途,尤其涉及低濃度尼日利亞菌素在胰島素增敏、預防和治療肥胖癥藥物中的應用。

背景技術

肥胖(obesity)是由多種因素引起的慢性代謝性疾病,以體內脂肪增加或局部脂肪異位堆積為特點。醫學界在2001年就提出肥胖是病的概念。WHO評價體重采用“體重指數”(body?mass?index,BMI),BMI=體重(公斤)/身高(米)的平方,BMI的正常值是18.5至24.9之間,超過25代表超重,超過30代表肥胖。肥胖者并發腦栓塞和心衰的機率是正常體重者的1倍,冠心病是正常的2倍,高血壓為正常的2-6倍,合并糖尿病者是正常體重者的4倍。肥胖癥嚴重危害人類的健康,是世界性的醫學和社會問題。

而現階段控制飲食和體育鍛煉是目前應對肥胖病的主要方法。但因耗時、煎熬而很難堅持。最近興起的多種減肥手術,包括吸脂手術、胃折疊手術、胃轉流手術等,效果顯著,但因有手術創傷而未被廣泛接受。因此,方便、無創的藥物治療成為人們的首要選擇。2000年國家藥監局批準的第一個減肥處方藥西布曲明,通過抑制去甲腎上腺素、5-羥色胺的再攝取而增加飽腹感,達到減肥目的。但此藥具有中樞依賴性。奧利特斯是新型的非中樞神經減肥藥物,選擇性作用于胃腸脂肪酶,使其活性降低而不能將食物中的脂肪酸消化吸收[3]。目前的藥物干預主要針對消化吸收環節,但對已經形成的脂肪堆積缺乏干預手段。

線粒體是機體的主要供能細胞器。糖、脂在線粒體三羧酸循環后,產生的FADH2和NADH經電子傳遞鏈(electron?transfer?chain,ETC)后形成質子梯度。而后,電子經ETC傳遞給氧生成水,質子內流驅動ATP合酶將ADP磷酸化為ATP,因此該過程又稱氧化磷酸化偶聯。理想條件下,氧化磷酸化完全用來合成ATP,但在實際過程中,線粒體電子傳遞鏈會“漏出”少量的電子與氧結合生成超氧自由基(superoxide?radical),這一現象稱為電子漏(electron?leak)。并且線粒體存在質子由胞外流入胞內卻不能產生ATP的現象,稱為質子漏(proton?leak)。因為線粒體雙層膜對H+的通透性很低,以此質子漏所產生的能量浪費在整個線粒體的能量合成中所占比例很少。氧化與磷酸化脫離的現象稱為解偶聯,解偶聯使得電子傳遞所產生的能量以熱的形式散發。線粒體解耦聯包括電子漏和質子漏兩種方式。質子漏以往被認為是一種能量的浪費,目前發現,質子漏在細胞的呼吸及產熱調節中發揮重要作用。電子漏由于產生活性氧而被認為是對細胞有損傷作用的。肥胖引起細胞內活性氧的產生增加,而活性氧產生增加引起的氧化應激被認為是肥胖引起機體或組織損傷的重要機制,通過降低肥胖引起的氧化應激對機體有?;ぷ饔?。

尼日利亞菌素是常用在研究線粒體功能的小分子化學物質。尼日利亞菌素的主要作用是進行H+和K+的交換,在線粒體研究中,通常使用高濃度的尼日利亞菌素(≥1μM),尼日利亞菌素可以通過將線粒體外的H+與線粒體內的K+進行互換,在不影響線粒體內外電勢差的前提下,增加質子漏,破壞線粒體的H+濃度梯度,抑制線粒體ATP的合成。

發明內容

本發明的目的是利用低濃度尼日利亞菌素藥物增加線粒體無意義能量消耗為手段,減少代謝底物在體內的堆積,從而實現胰島素增敏、預防和治療肥胖癥及代謝性疾病的效果。提供了低濃度尼日利亞菌素的新的藥物用途。

低濃度尼日利亞菌素在胰島素增敏、預防和治療肥胖癥藥物中的應用,所述的尼日利亞菌素≤10nM,可制備成含有低濃度尼日利亞菌素的注射劑或片劑。以下為尼日利亞菌素的結構圖:

低濃度尼日利亞菌素(≤10nM)能夠觸發mPTP(線粒體膜通透性轉運孔)打開而放大線粒體無意義的能量消耗,卻不影響線粒體的膜電位、質子梯度和ATP產生;能夠降低線粒體活性氧水平,增加線粒體無意義能量代謝的同時,改善線粒體及細胞內氧化還原水平,對肥胖條件下機體具有?;ぷ饔?。具有明顯的降低體重、控制血糖和提高胰島素敏感性的作用,適用于防治肥胖和其它代謝性相關疾病。

我們研究發現低濃度尼日利亞菌素(≤10nM)發揮降低體重、控制血糖和提高胰島素敏感性作用的機制主要有兩點:

(1)低濃度尼日利亞菌素(≤10nM)能夠觸發mPTP打開而放大線粒體無意義的能量消耗。低濃度尼日利亞菌素(≤10nM)在線粒體形成的人工質子漏可以觸發單個線粒體mPTP打開,在mPTP打開時線粒體通透性增加形成整個線粒體大的質子漏,mPTP隨后又自動關閉,持續時間約為20s,在這期間,線粒體膜電位降低、質子梯度降低和電子庫耗竭(FADH2和NADH),從而抑制ATP的產生。同時,線粒體電子傳遞鏈(ETC)運轉速度增加,以不產生ATP的方式代謝更多的底物,從而降低代謝底物在體內的堆積。

(2)低濃度尼日利亞菌素(≤10nM)可以顯著降低線粒體活性氧的水平。其主要機制是通過降低線粒體的膜電位實現的,而線粒體膜電位是線粒體活性氧形成的動力之一。

本發明的有益效果:在于通過增加機體本身的代謝水平來消耗過多攝入的能量。

(1)該技術直接利用機體本身存在的能量消耗方式,通過放大線粒體質子漏引起的無意義能量消耗增加線粒體代謝水平而減少能量物質堆積,同時該方法對線粒體狀態并無影響。而非像手術一樣外源性的干預,因此安全性得到保障。

(2)與以往藥物治療主要干預在食物的消化吸收環節不同的是,本應用方法主要作用于線粒體,從代謝終端直接增加線粒體代謝而解決代謝底物堆積的問題。

(3)可行性強,尼日利亞菌素(≤10nM)小分子化合物結構穩定,特異性作用在線粒體膜,對其他細胞結構無影響,毒副作用小??梢醞ü猜?、皮下或者口服的方式給藥,既可以全身給藥,也可以局部給藥,安全性高。

附圖說明

圖1為實施例體重對比圖;

圖2為實施例血糖對比圖;

圖3為實施例胰島素耐量對比圖。

具體實施方式

利用以下實驗作為實施例進一步對本發明進行闡述。

實施方案:(1)制備高脂喂養的肥胖小鼠模型:給予C57bl/6j雄性小鼠高脂(脂肪含量60%)飲食喂養12周,每三天檢測一次小鼠體重。(2)在體給予尼日利亞菌素(≤10nM):分別給予高脂飲食組和正常飲食組小鼠皮下注射尼日利亞菌素(≤10nM)或生理鹽水,5μg/kg,三天/次,持續注射12周。(3)尼日利亞菌素(≤10nM)處理過程中或處理12周后檢測相關指標。

實施結果:圖中,HFD表示為高脂飲食,ND表示為正常飲食,A表示為控制體重的作用;(1)如圖1所示,12周尼日利亞菌素(≤10nM)處理顯著改善高脂飼料喂養導致的小鼠肥胖;(2)如圖2所示,12周尼日利亞菌素(≤10nM)處理顯著改善高脂飼料喂養導致的小鼠血糖升高;(3)如圖3所示,12周尼日利亞菌素(≤10nM)處理顯著改善高脂飼料喂養導致的小鼠胰島素敏感性降低。(4)12周尼日利亞菌素(≤10nM)處理無明顯的毒副作用,不改變小鼠的進食量和飲水量,對小鼠的行為無顯著影響。總之,低濃度尼日利亞菌素(≤10nM)在肥胖小鼠上具有有效的降低體重、降低血糖和提高胰島素敏感性的作用。

以上所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例,而不是全部的實施例?;詒痙⒚髦械氖凳├?,本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例,都屬于本發明?;さ姆段?。

關 鍵 詞:
濃度 尼日利亞 菌素 胰島素 預防 治療 肥胖癥 藥物 中的 應用
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