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维戈塞尔塔vs皇家社会结果: 一種獸用乳酸環丙沙星注射液及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201210186098.5

申請日:

20120607

公開號:

CN102697725B

公開日:

20130612

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/107,A61K31/496,A61K47/44,A61P31/04 主分類號: A61K9/107,A61K31/496,A61K47/44,A61P31/04
申請人: 山東省健牧生物藥業有限公司
發明人: 黃迪海,秦卓明,張再輝,張華,劉霞,張偉,張從敬,楊波
地址: 250100 山東省濟南市歷城區桑園路4號
優先權: CN201210186098A
專利代理機構: 濟南泉城專利商標事務所 代理人: 李桂存
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210186098.5

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及獸類用藥技術領域,特別涉及一種獸用乳酸環丙沙星注射液,由以下重量百分比的組分組成:以環丙沙星計的乳酸環丙沙星4~10%,聚氧乙烯40氫化蓖麻油10~15%,卡波姆0.5~1.0%,亞硫酸氫鈉0.1%,乙二胺四乙酸二鈉0.01%,注射用水加至100%。本發明注射液使用方便,與常規注射劑相比,注射次數由2次/日減少至1次/日,既節約了治療費用,又減少了動物因多次注射引起的應激反應,細菌不容易產生耐藥性;低毒,療效可靠,作用持久,可有效治療仔豬白痢、雞白??;豬肌肉注射半衰期為22.96h,相當于普通注射液(4.6h)的5倍。

權利要求書

1.一種獸用乳酸環丙沙星注射液,其特征在于由以下重量百分比的組分組成:以環丙沙星計的乳酸環丙沙星?4%~10%,聚氧乙烯40氫化蓖麻油?10%~15%,卡波姆?0.1%~0.5%,亞硫酸氫鈉0.1%,乙二胺四乙酸二鈉0.01%,注射用水加至100%,卡波姆粘度為30000~40000?mPa·s。2.根據權利要求1所述的獸用乳酸環丙沙星注射液,其特征在于由以下重量百分比的組分組成:以環丙沙星計的乳酸環丙沙星8%,聚氧乙烯40氫化蓖麻油為12%,卡波姆0.25%,亞硫酸氫鈉0.1%,乙二胺四乙酸二鈉0.01%,注射用水加至100%。3.一種權利要求1或2所述的獸用乳酸環丙沙星注射液的制備方法,其特征是包括以下步驟:①乳酸環丙沙星加入一定量的注射用水,溶解,加入卡波姆,分散均勻,調節pH值至3.8~4.2,加入聚氧乙烯40氫化蓖麻油,混勻,得液體a;②亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉分別用一定量的注射用水溶解得液體b、液體c,③將液體a、液體b、液體c混合,加注射用水至全量,加入注射級活性炭,攪拌吸附10~15min;④0.45μm鈦棒過濾,即得。4.根據權利要求3所述的制備方法,其特征在于步驟①中溶解乳酸環丙沙星的注射用水量為總注射用水量的30-40%。5.根據權利要求3所述的制備方法,其特征在于步驟②中溶解亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉的注射用水量分別為總注射用水量的5-10%。6.根據權利要求3所述的制備方法,其特征在于步驟①中乳酸環丙沙星加入一定量的注射用水,加熱至40~50℃,攪拌溶解。7.根據權利要求3所述的制備方法,其特征在于步驟①中用氫氧化鈉調節pH值。

說明書

技術領域

本發明涉及獸類用藥技術領域,特別涉及一種獸用乳酸環丙沙星注射液,還涉及所述獸用乳酸環丙沙星注射液的制備方法。

背景技術???

隨著我國養殖業向集約化、規?;⒄?,畜禽疾病的發病率也逐年上升,新的疾病不斷增加,尤其是畜禽細菌性疾病、病毒性疾病等具有迅速蔓延的趨勢,成為困擾我國養殖業的重要疾病。細菌性疾病約占畜禽發病總數的40%,混合感染占畜禽發病總數的60%左右,細菌性疾病是當前畜禽疾病的主要傳染病。現代畜牧業的快速發展,對獸藥提出了安全、價廉、高效的要求。為適應這些要求,緩釋制劑得研究開發已成熱點。乳酸環丙沙星是第三代氟喹諾酮類抗菌藥,是氟喹諾酮類抗菌活性較高的一種,已廣泛用于畜禽敏感細菌及支原體所致的各種感染性疾病。市場上常規獸用乳酸環丙沙星注射液,使用過程中存在著使用次數多、產生應激反應大、容易使畜禽產生抗藥性、大型家畜不易注射、不適用于規?;車任侍?。因此,研究一種臨床使用方便、療效持久、減少畜禽應激反應、節約治療費、提高治愈率的獸藥緩釋長效乳酸環丙沙星注射液,是當前需要解決的技術問題。

申請號為200610048419.X,?名稱為“一種新型乳酸環丙沙星注射液的制備工藝”的中國發明專利公開了一種使用高分子物質如聚乙二醇/羧甲基纖維素/丙二醇/聚維酮(PVP)+亞硫酸氫鈉+EDTA-2Na等制成的乳酸環丙沙星膠體溶液,也是一種長效制劑。聚乙二醇/羧甲基纖維素/丙二醇/聚維酮在制藥領域主要用作粘合劑,說明粘合劑用在乳酸環丙沙星注射液中能夠起到使藥物釋放速度更加平穩的作用。但除了粘合劑之外的物質,現在仍然沒有相關的記載可以使乳酸環丙沙星注射液中藥物釋放速度更加平穩。

發明內容???

為了解決以上使乳酸環丙沙星注射液中藥物釋放速度更加平穩的助劑種類匱乏的問題,本發明提供了一種使用增溶劑與增稠劑使乳酸環丙沙星注射液中藥物釋放速度更加平穩的獸用乳酸環丙沙星注射液。

本發明還提供了一種所述獸用乳酸環丙沙星注射液的制備方法。

本發明是通過以下措施實現的:

一種獸用乳酸環丙沙星注射液,由以下重量百分比的組分組成:

以環丙沙星計的乳酸環丙沙星?4~10%,

聚氧乙烯40氫化蓖麻油?10~15%,

卡波姆?0.1%~0.5%,

亞硫酸氫鈉0.1%,

乙二胺四乙酸二鈉0.01%,

注射用水加至100%,

卡波姆粘度為30000~40000?mPa·s。

所述的獸用乳酸環丙沙星注射液,由以下重量百分比的組分組成:

以環丙沙星計的乳酸環丙沙星8%,

聚氧乙烯40氫化蓖麻油為12%,

卡波姆0.25%,

亞硫酸氫鈉0.1%,

乙二胺四乙酸二鈉0.01%,

注射用水加至100%。

所述的獸用乳酸環丙沙星注射液的制備方法,包括以下步驟:

①乳酸環丙沙星加入一定量的注射用水,溶解,加入卡波姆,分散均勻,調節pH值至3.8~4.2,加入聚氧乙烯40氫化蓖麻油,混勻,得液體a;

②亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉分別用一定量的注射用水溶解得液體b、液體c,

③將液體a、液體b、液體c混合,加注射用水至全量,加入注射級活性炭,攪拌吸附10~15min;④0.45μm鈦棒過濾,即得。

步驟(1)中溶解乳酸環丙沙星的注射用水量為總注射用水量的30-40%。

步驟(2)中溶解亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉的注射用水量分別為總注射用水量的5-10%。

步驟(1)中乳酸環丙沙星加入一定量的注射用水,加熱至40~50℃,攪拌溶解。

步驟(1)中用氫氧化鈉調節pH值。

聚氧乙烯40氫化蓖麻油在注射劑中通常被用作不易溶于水的藥物成分在注射劑中的增溶劑,但本發明的乳酸環丙沙星易溶于水,因此,其在本發明的注射劑中的作用與它的常用作用是不同的。這在現有技術中也沒用相關的技術啟示。

使用方法:肌肉注射或皮下注射,以環丙沙星計,一次量,每1kg體重,家畜5mg,禽10mg,一日1次,連用2-3日。

本發明的有益效果:

1、本發明注射液使用方便,與常規注射劑相比,注射次數由2次/日減少至1次/日,既節約了治療費用,又減少了動物因多次注射引起的應激反應,細菌不容易產生耐藥性;

2、本發明注射液適合畜禽使用,低毒,療效可靠,作用持久,可有效治療仔豬白痢、雞白??;

3、本發明注射液為長效制劑,豬肌肉注射半衰期為22.96h,相當于普通注射液(4.6h)的5倍。

具體實施方式

為了更好的理解本發明,下面結合具體實施例來進一步說明。如無特別說明,以下所用百分比皆為重量百分比。

實施例1

獸用乳酸環丙沙星注射液,由以下組分組成:

以環丙沙星計的乳酸環丙沙星?4%,

聚氧乙烯40氫化蓖麻油?10%,

卡波姆?0.5%,

亞硫酸氫鈉0.1%,

乙二胺四乙酸二鈉0.01%,

注射用水加至100%,

卡波姆粘度為30000~40000?mPa·s。

制備方法:

①乳酸環丙沙星加入一定量的注射用水,溶解,加入卡波姆,分散均勻,調節pH值至3.8~4.2,加入聚氧乙烯40氫化蓖麻油,混勻,得液體a;

②亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉分別用一定量的注射用水溶解得液體b、液體c,

③將液體a、液體b、液體c混合,加注射用水至全量,加入注射級活性炭,攪拌吸附10~15min;④0.45μm鈦棒過濾,即得。

步驟①中溶解乳酸環丙沙星的注射用水量本領域的普通技術人員可以根據常識自行選擇,一般為為總注射用水量的30-40%。

步驟②中溶解亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉的注射用水量也是本領域的技術人員可以自行選擇的,一般為總注射用水量的5-10%。

步驟①中乳酸環丙沙星加入一定量的注射用水,溶解時可以采用加熱至40~50℃,攪拌溶解的方式,但不僅僅限于此溶解方式。

步驟①中調節pH值時可以使用氫氧化鈉,也可以使用其它常用的調節pH值的堿。

實施例2

獸用乳酸環丙沙星注射液,由以下組分組成:

以環丙沙星計的乳酸環丙沙星10%,

聚氧乙烯40氫化蓖麻油15%,

卡波姆0.1%,

亞硫酸氫鈉0.1%,

乙二胺四乙酸二鈉0.01%,

注射用水加至100%,

卡波姆粘度為30000~40000?mPa·s。

制備方法:

①乳酸環丙沙星加入一定量的注射用水,溶解,加入卡波姆,分散均勻,調節pH值至3.8~4.2,加入聚氧乙烯40氫化蓖麻油,混勻,得液體a;

②亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉分別用一定量的注射用水溶解得液體b、液體c,

③將液體a、液體b、液體c混合,加注射用水至全量,加入注射級活性炭,攪拌吸附10~15min;④0.45μm鈦棒過濾,即得。

實施例3

獸用乳酸環丙沙星注射液,由以下組分組成:

以環丙沙星計的乳酸環丙沙星?8%,

聚氧乙烯40氫化蓖麻油?12%,

卡波姆0.25%,

亞硫酸氫鈉0.1%,

乙二胺四乙酸二鈉0.01%,

注射用水加至100%,

卡波姆粘度為30000~40000?mPa·s。

制備方法:

①乳酸環丙沙星加入一定量的注射用水,溶解,加入卡波姆,分散均勻,調節pH值至3.8~4.2,加入聚氧乙烯40氫化蓖麻油,混勻,得液體a;

②亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉分別用一定量的注射用水溶解得液體b、液體c,

③將液體a、液體b、液體c混合,加注射用水至全量,加入注射級活性炭,攪拌吸附10~15min;④0.45μm鈦棒過濾,即得。

對比實施例1

獸用乳酸環丙沙星注射液,由以下組分組成:

以環丙沙星計的乳酸環丙沙星?8%,

聚乙二醇?12%,

羧甲基纖維素鈉0.25%,

亞硫酸氫鈉0.1%,

乙二胺四乙酸二鈉0.01%,

注射用水加至100%。

制備方法:

①乳酸環丙沙星加入一定量的注射用水,溶解,加入卡波姆,分散均勻,調節pH值至3.8~4.2,加入聚氧乙烯40氫化蓖麻油,混勻,得液體a;

②亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉分別用一定量的注射用水溶解得液體b、液體c,

③將液體a、液體b、液體c混合,加注射用水至全量,加入注射級活性炭,攪拌吸附10~15min;④0.45μm鈦棒過濾,即得。

對比實施例2

獸用乳酸環丙沙星注射液,由以下組分組成:

以環丙沙星計的乳酸環丙沙星?8%,

甘油?12%,

聚維酮10%

亞硫酸氫鈉0.1%,

乙二胺四乙酸二鈉0.01%,

注射用水加至100%。

制備方法:

①乳酸環丙沙星加入一定量的注射用水,溶解,加入卡波姆,分散均勻,調節pH值至3.8~4.2,加入聚氧乙烯40氫化蓖麻油,混勻,得液體a;

②亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉分別用一定量的注射用水溶解得液體b、液體c,

③將液體a、液體b、液體c混合,加注射用水至全量,加入注射級活性炭,攪拌吸附10~15min;④0.45μm鈦棒過濾,即得。

半衰期測定試驗:

試驗單位:山東省農科院畜牧獸醫研究所:

試驗動物:15頭健康長白×大約克×杜洛克雜交豬,8周齡,公母兼有(公豬已去勢):

試驗藥品:上述實施例1-3及對比實施例1-3制備得到的注射劑:

試驗方法:按隨機拉丁方設計進行藥動學試驗,按每1kg體重5mg乳酸環丙沙星的劑量肌肉注射量。分別于6min、15min、30min、45min及1h、2h、4h、6h、9h、12h、16h、24h、36h、48h采血,每次采血量3ml,置于含肝素的離心管中,混勻,4000r/min離心10min,分離血漿。血漿中加入甲醇、高速離心處理后,用反相高效液相色譜法測定環丙沙星含量,采用PK?Solver藥物動力學參數計算程序,處理實測血漿環丙沙星濃度-時間數據。

試驗結果:實施例1-3的半衰期(t1/2β)分別為16.69h?、17.59h、22.96h,分別相當于普通注射液半衰期(4.6h)的3.6倍、3.8倍及5倍;對比實施例1、2的半衰期分別為11.80h、11.52h,小于實施例1-3。

表1??肌肉注射緩釋長效乳酸環丙沙星注射液的時間-血藥濃度值

?小鼠急性毒性試驗

試驗單位:山東省健牧生物藥業有限公司。

試驗動物:SPF級健康昆明種小白鼠,18~22g。

試驗藥品:本發明實施例2制備的注射液。

試驗方法:在預試驗的基礎上,隨機選取小白鼠100只,雌雄各半,分10組,前5組皮下注射、后5組肌肉注射給藥,進行正式試驗。皮下注射劑量分別為:4800.00、3408.00、2419.68、1717.97、1219.76mg/kg,肌肉注射劑量分別為:1200.00、1020.00、867.00、736.95、626.41mg/kg。給藥后觀察小鼠毒性反應和死亡分布情況,每日做好記錄,7天后處死全部小鼠。

試驗結果:主要毒性反應為聳毛、扎堆、嗜睡、呼吸淺表,小鼠死亡時間集中于用藥后4~12h,死亡前抽搐;1-10組小鼠的死亡數分別為10、7、5、2、0、10、8、6、3、0只;按改良寇氏法進行計算,本發明肌肉注射和皮下注射的LD50分別為839.27mg/kg、2504.38mg/kg?(以環丙沙星計),95%的可信限分別為750.76mg/kg~938.21mg/kg、1976.97mg/kg~3172.49mg/kg,符合低毒標準,說明該藥臨床皮下注射和肌肉注射使用安全。

治療雞白痢臨床試驗

試驗單位:山東省健牧生物藥業有限公司。

試驗動物:7日齡健康AA雛雞。

試驗藥物:本發明實施例3制備的注射液。

對照藥物:恩諾沙星注射液。

試驗方法:試驗分7組,每組50只雞,第一組為高劑量組,20mg/kg體重皮下注射;第二組為中劑量組,10mg/kg體重皮下注射;第三組為低劑量組,5mg/kg體重皮下注射,第四組為恩諾沙星注射液對照組,10mg/kg體重皮下注射;第五組為空白對照組,不攻毒,不用藥;第六組為攻毒對照組,只攻毒,不用藥;第七組為安全劑量組,100mg/kg體重皮下注射。

給雞攻毒白痢沙門氏菌,并確診為雞白痢,按試驗分組用藥3天。

試驗結果:第一至四組,4小時后癥狀明顯減輕,第2天停止死亡,3天后痊愈。安全劑量試驗雞只生長良好,無異常。第四組恩諾沙星注射液對照組的治愈率80%,有效率86%;第三組本發明低劑量組治愈率82%、有效率92%,第一組和第二組高、中劑量組治愈率均為96%、有效率均為100%,成活率提高12%。

治療仔豬白痢

濟南章丘某養豬場,養殖大約克肉仔豬200頭,14日齡,其中51頭出現食欲下降,拉灰白色稀便的癥狀,確診為大腸桿菌引起的仔豬白痢。

試驗藥品:本發明實施例3制備的注射液。

對照藥品:氯霉素注射液。

治療方法:豬只分三組,每組17只,第一組用本發明按10mg/kg體重肌肉注射使用,一日1次;第二組用本發明按5mg/kg體重肌肉注射使用,一日1次;第二組用對照藥品20mg/kg體重肌肉注射,一日2次。

結果,第一組和第二組于第二日糞便開始改善,第3日全部治愈;第三組第2日糞便改善,第3日全部治愈。本發明與對照藥物治療效果無明顯差異,但本品使用次數減少一半,節約了治療成本,同時減輕了多次注射導致的應激反應。

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一種 乳酸 環丙沙星 注射液 及其 制備 方法
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