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巴萨2-0维戈塞尔塔视频: 一種酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201210218141.1

申請日:

20120629

公開號:

CN102697823A

公開日:

20121003

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K36/185,A61K47/44,A61K47/34,A61K47/26,A61K9/107,A61P9/12,A61K31/205,A61K31/138 主分類號: A61K36/185,A61K47/44,A61K47/34,A61K47/26,A61K9/107,A61P9/12,A61K31/205,A61K31/138
申請人: 西北農林科技大學
發明人: 歐陽五慶,孫江宏,杜娟
地址: 712100 陜西省西安市楊凌示范區邰城路3號
優先權: CN201210218141A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210218141.1

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種水包油型酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物,其特征在于該納米乳抗高血壓藥物的粒徑在30.1~71.8nm之間,其原料及各原料的質量百分比為:酒石酸美多洛爾1%~20%,表面活性劑15%~40%,助表面活性劑1~25%,沙棘油1%~25%,其余成分為蒸餾水,上述原料的質量百分比之和為100%。該納米乳劑型將水溶性藥物酒石酸美多洛爾和脂溶性的沙棘油有機的結合起來,提高了沙棘油的溶解及滲透能力,增加了酒石酸美多洛爾的穩定性和藥效。酒石酸美多洛爾和沙棘油制備成納米乳劑型后,結合了兩者的優點,明顯增加了抗高血壓的效果,延長其藥物的半衰期,減少了給藥次數。

權利要求書

1.一種水包型酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物,其特征在于,其原料及其質量百分比為:酒石酸美多洛爾?????????????????????1%~20%表面活性劑?????????????????????????15%~40%助表面活性劑???????????????????????1~25%沙棘油?????????????????????????????1%~25%其余成分為蒸餾水,上述原料的質量百分比之和為100%;所述的表面活性劑是聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物;所述的助表面活性劑是無水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。2.根據權利要求1所述的酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物,其特征在于,該藥物的粒徑介于30.1~71.8nm之間。

說明書

技術領域

本發明屬于醫藥領域,涉及一種抗高血壓藥物酒石酸美多洛爾和沙棘油的新劑型,特別涉及一種酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物。

背景技術

[0002]?酒石酸美多洛爾(?Metoprolol?Tartaric?Acid),全稱:1-異丙氨基-3-[對-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇L(+)-酒石酸鹽,分子式:(C15H25NO3)2·C4H6O6,分子量:684.8。本品為β受體阻滯劑,有較弱的膜穩定作用,無內源性擬交感活性。對心臟的β-受體有較大的選擇性作用。較大劑量時對血管及支氣管平滑肌的β2受體也有作用。具有減慢房室傳導,使竇性心率減慢的作用。并可減慢心率,減少心輸出量,降低收縮壓。本藥屬于2A類即無部分激動活性的β1-受體阻斷藥(心臟選擇性β-受體阻斷藥)。它對β1-受體有選擇性阻斷作用,無PAA(部分激動活性),無膜穩定作用。其阻斷β-受體的作用約與酒石酸美多洛爾(PP)相等,對β1-受體的選擇性稍遜于阿替洛爾。美托洛爾對心臟的作用如減慢心率、抑制心收縮力、降低自律性和延緩房室傳導時間等與酒石酸美多洛爾、阿替洛爾(AT)相似,其降低運動試驗時升高的血壓和心率的作用也與PP、AT相似。其對血管和支氣管平滑肌的收縮作用較PP為弱,因此對呼吸道的影響也較小,但仍強于AT。

現在心腦血管病發率高,死亡率高,已成為人類的第一號殺手,每年有1600多萬人被心腦血管病奪去生命。國際上將其列在頑癥系列中,尚未找到能夠根本治愈的藥物和方法。但多年的研究證實,心腦血管病的主要成因是動脈硬化(尤其是動脈粥樣硬化),而動脈粥樣硬化與高血脂癥有著密切的關系,積極治療高血脂癥對防治心腦血管病有著重要的意義。

沙棘油從兩個方面防治心腦血管疾?。閡皇腔檔脫?,二是滋養心腦血管、提高心腦血管的自身質量。

1、沙棘油含豐富的不飽和脂肪酸,其中油酸能降低血液中膽固醇含量;亞油酸能調節血壓,降低血清膽固醇,預防心率不齊:亞麻酸可降低血壓,溶解已沉積脂肪,促進代謝。這些不飽和脂肪酸還能抑制血小板聚集,防止血栓形成。

2、沙棘總黃酮等有效成分能直接清除氧自由基和羥自由基,能降低高血壓、降低高血脂、降低血液粘稠度、抑制血小板聚集、軟化血管、改善血液循環、防止動脈硬化、改善大腦供血供氧。

3、VE是一種強抗氧化劑,可促進新陳代謝,阻止血清中高密度脂蛋白膽固醇發生氧化反應,從而防止或減少膽固醇在心血管壁上的沉著,還能抑制不飽和脂肪酸氧化,并增強免疫功能。

4、磷脂、三萜類通過控制脂質合成酶,來抑制膽固醇合成,進而抑制脂質形成,并促進脂質轉運和清除,加強細胞代謝。

5、甾醇是構成細胞膜的成份之一,能夠促進細胞新陳代謝。其中,谷甾醇能把膽固醇和食物結合到一起,從而降低血清中膽固醇的含量。β-谷甾醇也是防止動脈粥樣硬化的有效物質。

因而沙棘油具有抗輻射、抗癌變、抗衰老功效,能調節人體免疫功能,防止心血管疾病。同時它能消炎、止痛、殺菌,促進細胞再生,對皮膚、粘膜具有特殊的修復作用。

現在市場上已有如酒石酸美多洛爾片劑的降壓藥物,也有沙棘油的使用,雖然口服后能從胃腸道吸收,但吸收不完全,另外藥物的溶出速率慢,生物利用度差,再加上酒石酸美多洛爾作用緩慢,使得酒石酸美多洛爾和沙棘油的藥效無法得到利用。

發明內容

針對現有技術中存在的缺陷與不足,本發明的目的在于提供一種能將高效降壓的水溶性藥物酒石酸美多洛爾和脂溶性沙棘油結合起來,并且藥物分布均勻、穩定性好、滲透性高、溶解度好、生物利用度高的酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物。

實現上述發明目的的技術方案是:一種酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物,其特征在于該藥的粒徑介于30.1~71.8nm之間,平均粒徑為53.3nm?,其原料及各原料質量百分比為:?

酒石酸美多洛爾?????????????????????1%~20%

表面活性劑?????????????????????????15%~40%

助表面活性劑???????????????????????1~25%

沙棘油?????????????????????????????1%~25%

其余成分為蒸餾水,上述原料的質量百分比之和為100%。

所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物,這些表面活性劑對人體低毒、安全、無刺激。

所述的助表面活性劑為無水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。

本發明在藥物中加入刺激性小的助表面活性劑如乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400,除了助溶作用外,助表面活性劑主要是為了調整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB),使得油水界面張力進一步降低,增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中,促進曲率半徑很小膜的形成,擴大納米乳的乳區面積。

本發明的一種酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳通過口服給藥,極大的提高了沙棘油的溶解度,減少藥物在體內的首過效應,促進沙棘油的的胃腸道吸收,并創新性的將水溶性藥物和脂溶性藥物有機的結合起來,提高了藥物的治療能力。沙棘油為脂溶性植物油,人體對藥物的轉運及吸收極其困難,納米乳基質為沙棘油提供良好的溶解環境,口服時可經淋巴吸收,克服首過效應和分子通過胃腸道時的屏障。通過加入沙棘油,另一方面還提高了酒石酸美多洛爾的降壓能力,使降壓更穩定、效果更好。

本發明的酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳與現有技術相比,具有以下優點:

1.本發明的酒石酸美多洛爾、沙棘油抗高血壓納米乳的藥物粒徑在30.1~71.8nm之間,平均粒徑為53.3nm,是將沙棘油中加入表面活性劑和助表面活性劑,用溶解有酒石酸美多洛爾的蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。形成的納米乳含酒石酸美多洛爾達7%以上,沙棘油達10%以上。

2.本發明的酒石酸美多洛爾、沙棘油抗高血壓納米乳分布均勻,體系透明、穩定性好,有較低的表面張力,具有良好的流動性,服用方便。

3.本發明的酒石酸美多洛爾、沙棘油抗高血壓納米乳給藥后迅速被網狀內皮細胞吞噬,使藥物迅速起效,并維持恒定的血藥濃度及藥理效應,提高藥物的生物利用度,增強藥效、減少藥物的用量和使用次數。

4.本發明的酒石酸美多洛爾、沙棘油抗高血壓納米乳藥效穩定,耗能低。

5.本發明制成納米乳后可制成口服液直接服用、也可經膠囊包封或經凍干粉技術等處理。

具體實施方式

以下是發明人給出的本發明藥物的使用藥效試驗例和具體制備方法實施例及來進一步說明本發明藥物的效果。

試驗例1?本發明酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物粒徑大小分析

本發明經透射電子顯微鏡檢測,液滴呈類球形,分散性好,無粘連。經馬爾文粒度分析儀檢測其直徑分布在30.1~71.8nm之間,平均粒徑為53.3nm。

試驗例2本發明酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物穩定性分析

通過以下離心試驗、光穩定性試驗、溫度穩定性試驗等觀察本發明酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物的穩定性,觀察本發明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩定現象。

1.?高速離心試驗

取適量制備好的本發明酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物于離心管中,以15?000r/min的轉速離心10?min,離心試驗后,本發明酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明,未見分層、渾濁或晶體析出等不穩定現象。

2.?光穩定性試驗

將適量制備好的酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無色、透明小玻璃瓶中,密封,放置于正常光照條件下10d,分別于1d、2d、4d、6d、8d、10d取樣觀察。結果表明酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明,未見分層、渾濁或晶體析出等不穩定現象。

3.?溫度穩定性試驗

將適量制備好的酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物裝入透明度好的無色玻璃瓶中,密封,放置于4℃、室溫(25℃)和40℃三中溫度條件下留樣考察各30d,每隔5d取樣觀察。結果表明,酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明,未見分層、渾濁或晶體析出等不穩定現象。

4.?長期穩定性試驗

將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶內,置于(25±2)℃、相對濕度(60±5)%條件下12個月,分別于?0、3、6、9和12個月時取樣,考察納米乳的性狀及含量變化,并參考文獻統計分析方法,計算酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗結果表明在長期試驗條件下,酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物的外觀一直保持澄明、均一,未見分層、色變、絮凝和破乳等現象;體系中的酒石酸美多洛爾和沙棘油含量隨時間延長而逐漸降低,其含量—時間變化曲線提供的線性回歸方程,計算出酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物的有效期為35.12個月(以時間短者為標準)。

試驗例3?大鼠尾部測壓法測定本發明的酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物(實施例1)的藥效(與沙棘油和市售酒石酸美多洛爾片對比)

SHR大鼠40只隨機分為4組,每組10只,分別設為酒石酸美多洛爾片,沙棘油組,酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳組和陽性空白組,前三組分別給予酒石酸美多洛爾片混懸液、沙棘油和酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳各15mg/kg·d,溶于飲水中給藥,1次/d,連續12周。WKY大鼠10只為正常對照組,SHR大鼠10只陽性對照組不給藥物,正常飲水。

測量各組大鼠尾動脈血壓。鼠齡為6周時(即用藥前)?測壓1次,鼠齡7周(用藥后1?周)測壓1次,以后每隔一周測1次血壓,直到實驗結束。結果見表1。

表1?各組大鼠SBP的比較?(x±s,n=10)

組別 收縮壓(mmHg) 陽性對照 202.3±10.4 酒石酸美多洛爾片 138.5±13.1 沙棘油 177.8±12.6 酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳 126.4±8.1 WKY正常對照組 127.1±9.2

結果顯示,酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳與陽性對照組、酒石酸美多洛爾片和沙棘油組比較,差異均極顯著,表明酒石酸美多洛爾不但能顯著降低陽性大鼠的血壓,而且降壓效果與市售酒石酸美多洛爾片和沙棘油相比效果更為顯著。

試驗例4?毒性試驗

1.毒理研究項目及結論:

本發明的藥物嚴格按照新藥非臨床安全性評價方法與市售酒石酸美多洛爾片劑對比進行了急性毒性試驗,重復給藥毒性試驗、遺傳毒性試驗(包括Ames?試驗、小鼠骨髓微核試驗、體外培養哺乳動物細胞染色體突變試驗)、生殖毒性試驗(一般生殖毒性試驗、致畸敏感期毒性試驗、圍產期毒性試驗)、致癌試驗、免疫毒性試驗和局部刺激性試驗,試驗結果如下。

本發明的藥物對小鼠急性毒性實驗結論:與市售酒石酸美多洛爾片劑對比,酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳未出現計量內不良反應及死亡。

本發明產品的Ames試驗、小鼠精子畸形試驗和睪丸染色體畸變試驗等遺傳毒性試驗的結果均為陰性。

大鼠30d?喂養本發明產品的結果表明:與市售酒石酸美多洛爾片劑對比,在試驗期內,酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳計量內各實驗組動物生長發育良好,體重、攝食量、血常規、血生化、臟器系數等指標均在正常范圍內,病理組織學檢查亦未見異常。

本發明的藥物長期毒性實驗結論:與市售酒石酸美多洛爾片劑對比,在試驗期內,酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳計量內,本藥品在連續灌胃給藥三個月未見大鼠不良反應,各項檢查指標均在正常范圍內,病理檢查其主要臟器及靶器官均未見該藥引起的中毒性病理改變。

試驗例5?藥物動力學

本發明的酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳藥物(實施例1)口服吸收迅速、完全??詵?小時血濃度達峰值,由于肝代謝的關系,其血濃度的個體差異較大。在血漿中約42%與血漿蛋白結合。能通過血腦屏障,腦脊液中的濃度約為血漿濃度的89%。本品主要以代謝物自尿排泄,t1/2為5小時。服用后血壓的降低與其血濃度不呈線性關系,而心率的減少則與血濃度呈線性關系??詵笤?5min生效,作用持續6小時??捎肜蛞┖脫芾┱偶梁嫌???詵脹耆?,tmax約1.5h,血壓的降低與血藥濃度不平行,而心率的減慢則與血藥濃度呈直線關系。

實施例1

精確稱取沙棘油10g、EL40?28g和乙醇4g在室溫(25℃)條件下攪拌均勻,然后向其中緩慢滴入溶解有酒石酸美多洛爾的蒸餾水。隨著蒸餾水量的增加,體系黏稠度增大,當加入蒸餾水的量使體系由油包水變為水包油型納米乳時,體系粘稠度從最粘稠的狀態變稀,此時產生的即是無色透明的酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳,此時加入蒸餾水的量為51g、酒石酸美多洛爾為7g。此比例即為酒石酸美多洛爾、沙棘油抗高血壓納米乳的最優配比。

以下實施例步驟同實施例1

實施例2

沙棘油5.5g,EL40?22g,1,2-丙二醇20g,蒸餾水46.5g,酒石酸美多洛爾6g。

實施例3

沙棘油8g,RH40?40g,丙三醇5g,蒸餾水42g、酒石酸美多洛爾5g。

實施例4

沙棘油4g,RH40?15g,乙醇10g,蒸餾水59g,酒石酸美多洛爾12g。

實施例5

沙棘油4.5g,吐溫80?15g,丙三醇20g,蒸餾水54g,酒石酸美多洛爾6.5g。

實施例6

沙棘油9g,吐溫80?35g,PEG400?5g,水49g,酒石酸美多洛爾6g。

實施例7

沙棘油25g,EL40?20g,span80?10g,無水乙醇4g,蒸餾水40g,酒石酸美多洛爾1g。

實施例8

沙棘油20g,RH40?25g,span80?5g,蒸餾水40g,1,2-丙二醇5g,酒石酸美多洛爾5g。

實施例9

沙棘油15g,吐溫80?20g,span80?10g,蒸餾水40g,聚乙二醇400?5g,酒石酸美多洛爾10g。

實施例10

沙棘油1g,泊洛沙姆188?20g,span80?5g,丙三醇5g,蒸餾水54g,酒石酸美多洛爾15g。

實施例11

沙棘油10g,EL40?25g,蒸餾水41g,聚乙二醇400?2g,丙三醇?2g,酒石酸美多洛爾20g。

關 鍵 詞:
一種 酒石酸 美多洛爾 沙棘 納米 高血壓 藥物
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