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韦斯卡维戈塞尔塔: 青蒿素系列物與堿性環糊精的包合物及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201210223066.8

申請日:

20120702

公開號:

CN102716491B

公開日:

20131218

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K47/40,A61K31/366,A61P33/06,A61P35/00 主分類號: A61K47/40,A61K31/366,A61P33/06,A61P35/00
申請人: 昆明理工大學
發明人: 楊波,肖丹,廖霞俐,趙榆林,楊健
地址: 650093 云南省昆明市五華區學府路253號
優先權: CN201210223066A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210223066.8

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種青蒿素系列物(青蒿素、雙氫青蒿素及青蒿琥酯)與堿性環糊精的包合物及其制備方法,發明中堿性環糊精是胺基取代的環糊精,環糊精的胺基取代,除了環糊精空腔與青蒿素系列物的包合作用外,由于在水溶液中形成堿性環境,與青蒿素系列物上的羥基或羧基形成離子相互作用,從而使青蒿素系列物在很寬的濃度范圍于水中形成溶液,便于青蒿素系列物液體制劑的形成,本發明提供的包合物穩定性高,生物利用度高,制備方法簡單,易操作,條件溫和,適于工業化生產。

權利要求書

1.一種青蒿素系列物與堿性環糊精的包合物,其特征在于:其包括青蒿素系列物與堿性環糊精,其中青蒿素系列物與堿性環糊精的重量比為1:3~1:98。2.根據權利要求1所述青蒿素系列物與堿性環糊精的包合物,其特征在于:青蒿素系列物為青蒿素、雙氫青蒿素、青蒿琥酯中一種。3.根據權利要求1所述青蒿素系列物與堿性環糊精的包合物,其特征在于堿性環糊精具有式I所示結構:I其中m是0至7、n是1至8且m+n=6、7或8中的一個;R、R和R為-OH或-RNH且R、R和R中至少有一個為-RNH;R是(CH2)、NH(CH)、NH(CH)NH(CH)、CO(CH)或O(CH),x為大于等于0的整數。4.根據權利要求3所述青蒿素系列物與堿性環糊精的包合物,其特征在于堿性環糊精具有式Ⅱ所示結構:Ⅱ其中n是1且m+n=6、7或8中的一個;R、R或R為-RNH;R是(CH)、NH(CH)、NH(CH)NH(CH)、CO(CH)或O(CH),x為0、1、2、3或4。5.根據權利要求4所述青蒿素系列物與堿性環糊精的包合物,其特征在于:堿性環糊精為單-[6-(乙二胺基)-6-脫氧]-β-環糊精、單-[6-(二乙烯三胺基)-6-脫氧]-β-環糊精、單-[6-(氨基)-6-脫氧]-?β-環糊精、單-[6-(乙醇胺基)-6-脫氧]-?γ-環糊精中一種。6.權利要求1所述青蒿素系列物與堿性環糊精包合物的制備方法,其特征在于:將堿性環糊精按體積濃度為0.03~0.5g/mL的比例溶解于水中,制得堿性環糊精水溶液;按青蒿素系列物與有機溶劑的體積濃度為0.02~0.05g/mL的比例,將青蒿素系列物溶解于有機溶劑中;然后將青蒿素系列物有機溶劑溶液加入堿性環糊精水溶液中,在20~60℃條件下攪拌反應2~18h后,過濾,減壓濃縮,干燥后,即得青蒿素系列物與堿性環糊精包合物,其中堿性環糊精與青蒿素系列物的重量比為1:3~1:98。7.根據權利要求6所述青蒿素系列物與堿性環糊精包合物的制備方法,其特征在于:有機溶劑為乙醇、甲醇、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、異丙醇、氯仿或四氫呋喃中的一種。

說明書

技術領域

?發明涉及制藥技術領域,具體說是涉及青蒿素系列物與堿性環糊精物包合物及其制備方法。

背景技術

在全球熱帶地區,瘧疾對人類健康具有非常巨大的影響。每年,大約有3至5億臨床病例,往往導致一百五十萬到一百七十萬人死亡,幾乎所有的病例都是瘧原蟲所致。隨著藥物抗性品系的增加,許多傳統生物堿藥物,例如氯喹和奎寧現在很大程度已無效,致使瘧疾進一步擴散。由于寄生蟲令人恐懼的耐藥性擴散,世界衛生組織(WHO)預言,如果沒有新的抗瘧疾藥物的使用,到2013年瘧疾病例將會翻番。1979年,從中草藥青蒿中分離出來的一種內含過氧化基團的倍半萜內酯類的新一代抗瘧藥青蒿素,針對氯喹有抗藥性的瘧原蟲,是一種有效的抗瘧藥物。青蒿素系列物,如青蒿素、二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚及青蒿琥酯對氯喹抗藥品系和氯喹敏感品系的瘧原蟲以及腦內瘧疾都有效。由WHO推薦,對于瘧疾感染人群,快速和可靠的青蒿素組合治療方案(ACT)在瘧疾泛濫的大多數國家也被廣泛接受。

近年來,研究發現青蒿素系列物顯示了較好地殺死癌細胞的效果。其通過造成細胞凋亡而殺死癌細胞,同時青蒿素系列物對正常細胞無損傷。

但是,青蒿素系列物對高溫較為敏感,且其不溶于水,而對于大部分口服制劑,一般只能在胃液或者腸液中形成分子狀態才能通過胃腸粘膜壁并吸收,使其進血液循環發生療效。因此,該藥物溶出度差,導致其在人體內吸收效果不好,生物利用度低。

公開號為CN1554336的中國專利,采用羥丙基環糊精,二甲基環糊精,羥丙基環糊精作為增溶劑,制備青蒿素包合物;公開號為CN101125127的中國專利,涉及青蒿素類衍生物與環糊精及其甲基化,羥丙基化,硫醚基化,磺丁基化衍生物,制成凍干制劑;公開號為CN101954090A的中國專利,公開了雙氫青蒿素與β-環糊精包合物及其制備方法和含有該包合物的抗瘧疾藥物。

這些包合物在一定程度上,提高了青蒿素系列物的水溶性和穩定性,便于制備成為各種劑型。但是,這些包合物對青蒿素系列物的增溶程度有限,限制了該藥物制備成為液體制劑(例如口服液和注射劑);α-環糊精,β-環糊精,γ-環糊精,羥丙基β-環糊精,羥乙基β-環糊精,甲基β-環糊精和磺丁基醚-β-環糊精的青蒿素系列物包合物,25℃時水中的溶解度在6~20mg/mL(以青蒿素系列物的量計算)。

發明內容

本發明的目的在于提供一種溶解性好,穩定性高的青蒿素系列物與堿性環糊精物的包合物,該包含物含有青蒿素系列物和堿性環糊精,其中青蒿素系列物與堿性環糊精的重量比為1:3~98。

本發明中所述青蒿素系列物為青蒿素、雙氫青蒿素、青蒿琥酯中一種,具有如下所示結構:

??????

青蒿素????????????????????雙氫青蒿素????????????青蒿琥酯??

本發明中所述環糊精(Cyclodextrin,簡稱CD)是直鏈淀粉在由芽孢桿菌產生的環糊精葡萄糖基轉移酶作用下生成的一系列環狀低聚糖的總稱,其中研究得較多并且具有重要實際意義的是含有6、7、8個葡萄糖單元的分子,分別稱為α-、β-和γ-環糊精。根據X-線晶體衍射、紅外光譜和核磁共振波譜分析的結果,確定構成環糊精分子的每個D(+)-吡喃葡萄糖都是椅式構象,各葡萄糖單元均以1,4-糖苷鍵結合成環。由于連接葡萄糖單元的糖苷鍵不能自由旋轉,環糊精是兩端開口、一端大一端小、中空的圓筒立體環狀結構,在其空洞結構中,腔內部由于受到C-H鍵的屏蔽作用形成了疏水區,而所有羥基則在分子外部,大口端由C2和C3的仲羥基構成,小口端由C6的伯羥基構成,具有很強的親水性,其結構為:

???

其中q=6,7,8時分別為α-,β-,γ-環糊精。

堿性環糊精為構成環糊精分子的D(+)-吡喃葡萄糖C2、C3和/或C6的羥基被胺基取代生成堿性環糊精,對含有酸性基團的化合物具有較好的增溶效果。

堿性環糊精的合成參照已有文獻進行?;泛扔牖酋;約練從ι苫酋;泛玔R.C.?Petter,?J.S.?Salek,?C.T.?Sikorski,?G.?Kumaravel,?and?F.-T.?Lin:?J.?Am.?Chem.?Soc.?112,?3860–3868?(1990)],環糊精可以在D(+)-吡喃葡萄糖2位、3位和/或6位上發生磺?;?。常用的磺?;約潦潛交酋B群投約諄交酋B?。然后在胺代試劑的親核進攻下,磺?;泛系幕酋;牙?,被胺基反應,生成堿性環糊精[B.L.?May,?S.D.?Kean,?C.J.?Easton,?and?S.F.?Lincoln:?J.?Chem.?Soc.,?Perkin?Trans.?13157–3160?(1997)]。其中,所述胺代試劑可以為各類含胺基的有機基團,包括氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、乙酰胺和二乙烯三胺等。如,對甲苯磺酰氯與β-環糊精反應生成單6-對甲苯磺酰-β-環糊精(6-OTs-β-CD),6-OTs-β-CD加入乙二胺或二乙烯三胺溶液中,反應得到堿性環糊精,反應式如下:

其中,作為優選,所述堿性環糊精為具有式所示結構,?

其中m是0至7、n是1至8且m+n=6、7或8中的一個;

R1、R2和R3為-OH或-RNH2且R1、R2和R3中至少有一個為-RNH2;

R是(CH2)x、NH(CH2)x?、NH(CH2)xNH(CH2)x、CO(CH2)x或O(CH2)x,x為大于等于0的整數。

式中m+n=6、7或8中的一個,表示本發明所述環糊精可以為α-、β-或γ-環糊精,其中,n至少為1表示所述堿性環糊精分子中至少有一個D(+)-吡喃葡萄糖母體羥基被胺基修飾,此時m為5、6或7;而m是0表示所述堿性環糊精構成環糊精分子的每個D(+)-吡喃葡萄糖均被胺基修飾。

式中R1、R2和R3中至少有一個為-RNH2表示所述堿性環糊精被胺基修飾D(+)-吡喃葡萄糖分子至少為單胺基修飾,可以在2位、3位或6位,也可以為雙胺基修飾或R1、R2和R3均被修飾。

式中還定義了修飾環糊精的胺基-RNH2中的R,R是(CH2)x、NH(CH2)x?、NH(CH2)xNH(CH2)x、CO(CH2)x或O(CH2)x表示修飾環糊精的胺基可以為氨、甲胺、乙胺、乙二胺、乙醇胺、乙酰胺和二乙烯三胺等有機胺基,其中,x為大于等于0的整數,優選為0至10,更優選為0、1、2、3或4。

優選的,所述堿性環糊精具有式II所示結構,

II

其中n是1且m+n=6、7或8中的一個;

R1、R2或R3為-RNH2;

R是(CH2)x、NH(CH2)x、NH(CH2)xNH(CH2)x、CO(CH2)x或O(CH2)x,x為0、1、2、3或4。

更優選地是,所述堿性環糊精為單-[6-(乙二胺基)-6-脫氧]-β-環糊精、單-[6-(二乙三胺基)-6-脫氧]-β-環糊精、單-[3-(氨基)-6-脫氧]-?β-環糊精、單-[6-(乙醇胺基)-6-脫氧]-?γ-環糊精中一種。

本發明另一個目的提供一種青蒿素系列物與堿性環糊精包合物的制備方法,該方法將堿性環糊精按體積濃度為0.02~0.05g/mL的比例溶解于水中,制得堿性環糊精水溶液;按青蒿素系列物與有機溶劑的體積濃度為0.03~0.5g/mL的比例,將青蒿素系列物溶解于有機溶劑中;然后將青蒿素系列物有機溶劑溶液加入堿性環糊精水溶液中,在20~60℃條件下攪拌反應2~18h后,過濾,40℃下減壓濃縮,干燥后,即得青蒿素系列物與堿性環糊精包合物,其中堿性環糊精與青蒿素系列物的重量比為1:3~1:98。

本發明所述制備方法中所采用的有機溶劑為乙醇、甲醇、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、異丙醇、氯仿或四氫呋喃中的一種。采用乙醇、甲醇、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、異丙醇、氯仿或四氫呋喃中的一種,對青蒿素系列物都有較好的溶解性,可以使青蒿素系列物在包合反應溶劑體系中較好的分散,提高包合效率,縮短包合反應時間。

本發明方法相對于現有技術的優點和技術效果:?

1、本發明針對青蒿素系列物水溶性偏低的現狀,合成的堿性環糊精是胺基取代的環糊精,環糊精的胺基取代,除了環糊精空腔與青蒿素系列物分子的包合作用外,由于在水溶液中形成堿性環境,與青蒿素系列物上的羥基或羧基形成離子相互作用,從而使青蒿素系列物在很寬的濃度范圍于水中形成溶液,便于青蒿素系列物液體制劑的形成;

2、本發明提供的青蒿素系列物與堿性環糊精包合物在25℃時水中的溶解度在20-240

mg/mL之間(以青蒿素系列物的量計算),尤其是青蒿琥酯與堿性環糊精包合物,在25℃時水中的溶解度在60-240mg/mL之間(以青蒿琥酯的量計算),因此,本發明公開的包合物,能在很寬的濃度范圍于水中形成溶液,便于青蒿素系列物液體制劑的形成;

3、本發明包合物制備方法簡單、易操作,反應條件溫和,適于工業化生產;

4、本發明制得的包合物對直盲腸靶點具有良好的給藥性,且安全性高,穩定性好,溶解性好,使用方便,避免燈盞花乙素在消化道被釋放和破壞,提高藥物的生物利用度增加藥物的溶解度,改善藥物的溶出。

具體實施方式

下面通過實施例對本發明作進一步詳細說明,但本發明?;し段Р瘓窒抻謁瞿諶?,實施例中堿性環糊精的制備方法參照R.C.?Petter,?J.S.?Salek,?C.T.?Sikorski,?G.?Kumaravel,?and?F.-T.?Lin:?J.?Am.?Chem.?Soc.?112,?3860–3868?(1990)和B.L.?May,?S.D.?Kean,?C.J.?Easton,?and?S.F.?Lincoln:?J.?Chem.?Soc.,?Perkin?Trans.?13157–3160?(1997)中公開的方法進行。

實施例1:本青蒿素系列物與堿性環糊精的包合物,包括青蒿素和單-[6-(乙二胺基)-6-脫氧]-β-環糊精,青蒿素與單-[6-(乙二胺基)-6-脫氧]-β-環糊精的重量比為1:3。

?制備時,按如下步驟進行:

1、磺?;泛鬧票?/p>

取重結晶后的β-環糊精210g,溶解于1300mL蒸餾水中,充分攪拌后溶液變成白色乳狀液,加入氫氧化鈉溶液?(17.2g,?50mL),攪拌1.5h。稱量對甲苯磺酰氯26.0g,溶解于80mL乙腈溶液中,將該溶液緩慢滴加到β-環糊精堿液中,室溫攪拌2h,抽濾除去少量不溶物,用2M鹽酸調節濾液pH值至7.5,此時有大量沉淀產生,抽濾除去濾液。在加熱下將沉淀溶解于450mL水中,趁熱濾掉不溶物,濾液在0℃重結晶12h,過濾后得到的沉淀再用熱水重結晶多次,60℃真空干燥12?h即得到純單6-對甲苯磺酰-β-環糊精約18g,產率8%。

2、單-[6-(乙二胺基)-6-脫氧]-β-環糊精的制備

取單6-對甲苯磺酰-β-環糊精(3g)加入20mL乙二胺溶液中,在80℃反應8h,冷卻后將反應液滴入丙酮中,收集沉淀即可得到單-[6-(乙二胺基)-6-脫氧]-β-環糊精(2.3g),產率84%。

3、青蒿素與單-[6-(乙二胺基)-6-脫氧]-β-環糊精包合物的制備

將1g青蒿素溶解于40mL乙醇中,形成溶液,將3g單-[6-(乙二胺基)-6-脫氧]-β-環糊精溶于100mL水中,配制成為溶液。在攪拌條件下將上述兩種溶液混合,在60℃下攪拌2h,所得溶液過濾,40℃下減壓濃縮,干燥后,得到青蒿素包合物,包合物在25℃時水中的溶解度為20mg/mL(以青蒿素的量計算)。

實施例2:本青蒿素系列物與堿性環糊精的包合物,包括青蒿素和單-[6-(二乙烯三胺基)-6-脫氧]-β-環糊精,青蒿素與單-[6-(二乙烯三胺基)-6-脫氧]-β-環糊精的重量比為1:98。

制備時:將1g青蒿素溶解于30mL甲醇中,形成溶液;將98g單-[6-(二乙烯三胺基)-6-脫氧]-β-環糊精溶于500mL水中,配制成為溶液;在攪拌條件下將上述兩種溶液混合,在40℃下攪拌9h,所得溶液過濾,40℃下減壓濃縮,干燥后,得到青蒿素包合物,包合物在25℃時水中的溶解度為38mg/mL(以青蒿素的量計算)。

實施例3:本青蒿素系列物與堿性環糊精的包合物,青蒿素與單-[6-(氨基)-6-脫氧]-β-環糊精的重量比為1:50。

將1g青蒿素溶解于20mL二甲基亞砜中,形成溶液;將50g單-[6-(氨基)-6-脫氧]-β-環糊精溶于200mL水中,配制成為溶液;在攪拌條件下將上述兩種溶液混合,在20℃下攪拌18h,所得溶液過濾,40℃下減壓濃縮,干燥后,得到青蒿素包合物,包合物在25℃時水中的溶解度為22mg/mL(以青蒿素的量計算)。

實施例4:本青蒿素系列物與堿性環糊精的包合物,雙氫青蒿素與單-[6-(二乙烯三胺基)-6-脫氧]-β-環糊精的重量比為1:3。

將1g雙氫青蒿素溶解于20mLN,N-二甲基甲酰胺中,形成溶液;將3g單-[6-(二乙烯三胺基)-6-脫氧]-β-環糊精溶于100mL水中,配制成為溶液;在攪拌條件下將上述兩種溶液混合,在60℃下攪拌2h,所得溶液過濾,40℃下減壓濃縮,干燥后,得到雙氫青蒿素包合物,包合物在25℃時水中的溶解度為28mg/mL(以雙氫青蒿素的量計算)。

實施例5:本青蒿素系列物與堿性環糊精的包合物,雙氫青蒿素與單-[6-(氨基)-6-脫氧]-β-環糊精的重量比為1:98。

將1g雙氫青蒿素溶解于30mL丙酮中,形成溶液;將98g單-[6-(氨基)-6-脫氧]-β-環糊精溶于500mL水中,配制成為溶液;在攪拌條件下將上述兩種溶液混合,在50℃下攪拌8h,所得溶液過濾,40℃下減壓濃縮,干燥后,得到雙氫青蒿素包合物,包合物在25℃時水中的溶解度為35mg/mL(以雙氫青蒿素的量計算)。

實施例6:本青蒿素系列物與堿性環糊精的包合物,雙氫青蒿素與單-[6-(乙二胺基)-6-脫氧]-β-環糊精的重量比為1:50。

將1g雙氫青蒿素溶解于40mL異丙醇中,形成溶液;將50g單-[6-(乙二胺基)-6-脫氧]-β-環糊精溶于100mL水中,配制成為溶液;在攪拌條件下將上述兩種溶液混合,在20℃下攪拌18h,所得溶液過濾,40℃下減壓濃縮,干燥后,得到雙氫青蒿素包合物,包合物在25℃時水中的溶解度為32mg/mL(以雙氫青蒿素的量計算)。

實施例7:本青蒿素系列物與堿性環糊精的包合物,青蒿琥酯與單-[6-(二乙烯三胺基)-6-脫氧]-β-環糊精的重量比為1:50。

將1g青蒿琥酯溶解于40mL氯仿中,形成溶液;將50g單-[6-(二乙烯三胺基)-6-脫氧]-β-環糊精溶于200mL水中,配制成為溶液;在攪拌條件下將上述兩種溶液混合,在60℃下攪拌2h,所得溶液過濾,40℃下減壓濃縮,干燥后,得到青蒿琥酯包合物,包合物在25℃時水中的溶解度為150mg/mL(以青蒿琥酯的量計算)。

實施例8:本青蒿素系列物與堿性環糊精的包合物,青蒿琥酯與單-[6-(氨基)-6-脫氧]-β-環糊精的重量比為1:3。

將1g青蒿琥酯溶解于30mL四氫呋喃中,形成溶液;將3g單-[6-(氨基)-6-脫氧]-β-環糊精溶于100mL水中,配制成為溶液;在攪拌條件下將上述兩種溶液混合,在30℃下攪拌4h,所得溶液過濾,40℃下減壓濃縮,干燥后,得到青蒿琥酯包合物,包合物在25℃時水中的溶解度為60mg/mL(以青蒿琥酯的量計算)。

實施例9:本青蒿素系列物與堿性環糊精的包合物,青蒿琥酯與單-[6-(乙醇胺基)-6-脫氧]-?γ-環糊精的重量比為1:98。

將1g青蒿琥酯溶解于20mL乙醇中,形成溶液;將98g單-[6-(乙二胺基)-6-脫氧]-β-環糊精溶于500mL水中,配制成為溶液;在攪拌條件下將上述兩種溶液混合,在20℃下攪拌18h,所得溶液過濾,40℃下減壓濃縮,干燥后,得到青蒿琥酯包合物,包合物在25℃時水中的溶解度為240mg/mL(以青蒿琥酯的量計算)。

以上實施例的說明只是用于幫助理解本發明的方法及其核心思想。應當指出,對于本技術領域的普通技術人員來說,在不脫離本發明原理的前提下,還可以對本發明進行若干改進和修飾,這些改進和修飾也落入本發明權利要求的?;し段?。

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青蒿素 系列 堿性 環糊精 包合物 及其 制備 方法
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