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马德里竞技vs维戈塞尔塔: 鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201210223995.9

申請日:

20120629

公開號:

CN102697720A

公開日:

20121003

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/10,A61K9/19,A61K31/4745,A61K47/34,A61P35/00 主分類號: A61K9/10,A61K9/19,A61K31/4745,A61K47/34,A61P35/00
申請人: 海南靈康制藥有限公司
發明人: 陶靈剛
地址: 570216 海南省??謔斜K扒?號廠房
優先權: CN201210223995A
專利代理機構: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 代理人: 劉冬梅
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210223995.9

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑及其制法,以鹽酸伊立替康和硬脂酸溶于有機溶劑和卵磷脂溶入緩沖鹽溶液構成混合相,以溶有PEG400、甘油和海藻糖的水溶液為水相,采用攪拌乳化和高壓乳勻相結合的方法,將鹽酸伊立替康包載于脂質納米粒中制得鹽酸伊立替康脂質納米粒制劑。本發明提供的脂質納米粒制劑載藥量高、粒徑均勻、藥物在血液循環中保留時間長,具有更好的緩釋和控釋效果,并且制備方法的設備簡單,易于操作,提高了產品質量,減少了毒副作用,適合于工業化大生產。

權利要求書

1.一種鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑,其由包括以下重量配比的成分制成:優選地:卵磷脂和硬脂酸的重量比為1:1-2:1;PEG400和甘油的重量比為4:1;進一步凍干制備時,還可以加入1-10份的海藻糖。2.一種鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑,其由包括以下重量配比的成分制成:條件是:卵磷脂和硬脂酸的重量比為2:1;PEG400和甘油的重量比為4:1;進一步凍干制備時,還可以加入2-10份的海藻糖。3.一種鹽酸伊立替康脂質納米粒的制備方法,該方法包括以下步驟:(a)在全程氮氣?;さ那榭魷?,將卵磷脂和硬脂酸加入緩沖鹽溶液中,50℃恒溫水浴加熱,攪拌使其完全溶解,然后加入溶于有機溶劑的鹽酸伊立替康溶液,充分攪拌攪拌使其溶解、分散,構成混合相;(b)將PEG400、甘油和海藻糖溶解于水中,50℃恒溫水浴加熱,攪拌使其溶解,形成水相;(c)將混合相緩慢加入攪拌中的水相中,溫度保持在50℃,繼續磁力攪拌并超聲處理1h;(d)減壓除掉有機溶劑,得到半透明初乳;(e)將上述步驟中的初乳,高壓勻質乳化5次,得鹽酸伊立替康脂質納米?;煨?;(f)0.45μm微孔濾膜過濾,灌裝,冷凍干燥,得鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑。4.一種鹽酸伊立替康脂質納米粒的制備方法,該方法包括以下步驟:(a)在全程氮氣?;さ那榭魷?,將卵磷脂和硬脂酸加入緩沖鹽溶液中,50℃恒溫水浴加熱,攪拌使其完全溶解,然后加入溶于有機溶劑的鹽酸伊立替康溶液,充分攪拌攪拌使其溶解、分散,構成混合相;(b)將PEG400、甘油溶解于水中,50℃恒溫水浴加熱,攪拌使其溶解,形成水相;(c)將混合相緩慢加入攪拌中的水相中,溫度保持在50℃,繼續磁力攪拌并超聲處理1h;(d)減壓除掉有機溶劑,得到半透明初乳;(e)將上述步驟中的初乳,高壓勻質乳化5次,得鹽酸伊立替康脂質納米?;煨?;(f)0.45μm微孔濾膜過濾,灌裝,滅菌,得鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑。5.根據權利要求3或4所述的方法,其中,步驟(a)中所述有機溶劑選自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一種或幾種,優選乙醇。6.根據權利要求3或4所述的方法,其中,步驟(a)中所述緩沖鹽溶液是選自磷酸鹽緩沖溶液、枸櫞酸鹽緩沖溶液、碳酸鹽緩沖溶液、硼酸鹽緩沖溶液中的一種,優選pH7.0的磷酸鹽緩沖溶液。7.根據權利要求1-2中任一種所述的鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑,按無水物計算,其中鹽酸伊立替康的規格為40mg、100mg、5ml:100mg。8.根據權利要求4所述的鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑,其為凍干粉針。9.根據權利要求5所述的鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑,其為注射液。10.根據權利要求1-8任一項所述的鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑在制備抗腫瘤藥中的應用。

說明書

技術領域

本發明涉及一種鹽酸伊立替康的新的注射劑,具體涉及一種鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑,屬于醫藥技術領域。

背景技術

鹽酸伊立替康,化學名稱為:(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H吡喃并[3,4,6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H-12H)-二酮鹽酸鹽三水合物,分子式:C33H38N4O6·HCl·3H2O,分子量為677.19,結構式如下

伊立替康(Irinotecan,CPT-11)是從天然植物中分離得到的一種喜樹堿衍生物,是水溶性抗腫瘤原料藥,是國外新近上市的廣譜腫瘤藥物。用于治療腫瘤、晚期結腸癌、直腸癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巢癌和非霍金森式淋巴癌等。與其他抗腫瘤藥物聯合使用時,可是抗腫瘤作用得到增強而毒性下降。伊立替康是喜樹堿類中的新藥之一,1966年Wall等人從中國植物喜樹里提取出具抗腫瘤活性的物質喜樹堿,但由于其水溶性差,以及難以預測的毒性,限制了喜樹堿的進一步應用。直到20世紀80年代,人們發現喜樹堿是DNA拓撲異構酶抑制劑,拓撲異構酶在腫瘤細胞中表現出不受其他因素影響的高水平表達,尤其是topoⅠ即使在靜止期也能維持在比較高的水平。這些發現以及臨床藥理學研究的深入,激發了設計高效、水溶性好的喜樹堿類似物的高潮,先后合成出了一系列水溶性好的衍生物,CPT-11就是其中之一。但由于喜樹堿毒性大,溶解性不好,嚴重限制了其在臨床上的應用,目前全世界都在研究開發毒性更低,抗癌活性更大,溶解性更好的新型喜樹堿衍生物。喜樹堿類衍生物是目前已經應用于臨床的天然抗癌藥物中最重要的處于先導地位的化合物之一,伊立替康是其中最具代表性的化合物之一。CPT-11首先由日本Seigo?Sawada等人研究發現,1987年開始Ⅰ期臨床實驗,大規模的Ⅲ期臨床實驗表明,成品藥對多種腫瘤如結腸癌、小細胞肺癌、白血病等都有明顯的抑制作用,具有水溶性好,廣譜抗癌等特點,而且對氟尿嘧啶耐藥病例仍有效。

例如,中國專利申請CN101953781A公開了一種鹽酸伊立替康溶液型注射劑及其制備方法,其特征在于,該注射劑含有緩沖鹽乳酸及其鹽,不含穩定劑山梨醇,將會導致該成品的后期穩定性不好,合格率下降;中國專利申請CN102271659A公開了一種伊立替康或鹽酸伊立替康脂質體及其制備方法,制備的脂質體中含有伊立替康或鹽酸伊立替康、中性磷脂以及膽固醇,膽固醇與中性磷脂的重量比例為1:3-5,其通過離子梯度法制備得到,但是通過離子梯度法制備過程過于復雜,不適合工業化大生產,該方法制備的脂質體包封率和穩定性都有待于提高;中國專利申請CN1994279A公開了一種注射用鹽酸伊立替康脂質體及其制備方法,該方法通過將一定摩爾比的脂質混合物溶解于有機溶劑中,脂質溶液與緩沖鹽溶液按照一定體積比混合,通過聚碳酸酯膜擠壓統一粒徑,并通過超濾除去有機溶劑,得到空白脂質體,加入鹽酸伊立替康溶液,并用pH調節劑調節pH至堿性,制成載藥脂質體;或者將一定摩爾比的磷脂、膽固醇等脂質及鹽酸伊立替康溶解于有機溶劑中,通過噴霧干燥、真空干燥或其他方法除去有機溶劑,使脂質成膜,通過加入含藥物的水和溶液水合形成載藥脂質體。該脂質體制備方法過于復雜,工業化生產有難度,制備的成品穩定性不夠好,生物度利用度不好。

上述鹽酸伊立替康制劑都存在穩定性較差,生物利用度也相對較低,藥物在體內的吸收和分布較慢,影響了藥物的治療速度和效果等問題。

在藥物載體輸送系統中,微乳、微球、納米粒、脂質體、藥質體等亞微粒的研究已經成為藥物新劑型研究中非?;鈐鏡牧煊?。將藥物包封于這些亞微粒中可以改變藥物在體內的分布,增加藥物在靶器官的分布量,從而提高療效,減輕毒副作用。

在靶向給藥系統中,脂質體的研究較為廣泛,脂質體在體內具有良好的靶向性和生物相容性,但一般脂質體具有在體內外不穩定、藥物易于滲漏等缺點。含藥亞微乳則由于其物理穩定性、油相對藥物的溶解度等問題限制了其進一步發展。

脂質納米粒是經過不同方法制成的粒徑在50-1000nm之間的膠粒給藥系統,與脂質體和微乳相比,藥物由于被包封于骨架中而實現了更好的控釋和緩釋效果,而且能提高難溶性藥物的溶解度。此外,脂質納米?;乖諫鋃拘?、可降解性和長期穩定性等多個方面顯示出優勢,是一種極有發展前景的新型給藥系統載體。

不過,制備脂質納米粒的挑戰在于選擇適當的成分和制法。由于脂質納米粒的性質如載藥量、藥物的溶解度、穩定性、溶出性、控釋性、生物利用度和毒副作用等與脂質納米粒的組成直接地密切相關,而脂質納米粒的組成與所要承載的藥物性質直接地密切相關,因此,選擇什么樣的成分形成具有良好品質的鹽酸伊立替康脂質納米粒是亟待解決的課題。

本發明人通過大量的研究和實驗發現,采用特定成分和鹽酸伊立替康制成的脂質納米粒有效的抑制了鹽酸伊立替康易水解、穩定性差的問題,同時提高了藥物的溶出度,控釋效果好。

發明內容

本發明人經過銳意研究發現,通過選用特定重量配比的鹽酸伊立替康、卵磷脂、硬脂酸、PEG400和甘油,可以形成品質優異的鹽酸伊立替康脂質納米粒,即以鹽酸伊立替康和硬脂酸溶入有機溶劑和難溶于水的脂質溶于緩沖鹽溶液構成混合液,以親水性表面活性劑的水溶液為水相,采用攪拌乳化和高壓乳勻相結合的方法,將鹽酸伊立替康包載于脂質納米粒中制得鹽酸伊立替康脂質納米粒,再將脂質納米粒以一般的制劑方法制成注射劑,從而完成本發明。本發明提高了鹽酸伊立替康的溶解性,改善了控釋效果,提高了藥物的生物利用度,提高了制劑產品的質量,減少了毒副作用,增加了藥物的靶器官中的濃度,藥物在體循環中分布的時間較長,療效明顯提高。

脂質納米粒主要由脂質、乳化劑和藥物三部分構成,通過根據要包載的藥物選擇合適的脂質和乳化劑。脂質納米粒的載藥量和釋藥性等性質與其組成密切相關。

為了改善脂質納米的載藥量,要選擇合適的脂質和乳化劑,使得藥物在脂質中具有高的溶解度,而且脂質不易形成規則結晶,以免由于脂質完整結晶導致藥物溶解度急劇下降而致的藥物突然釋出。

為了實現本發明的目的,本發明人進行的大量研究和實現,發現特定重量配比的鹽酸伊立替康、卵磷脂、硬脂酸、海藻糖、PEG400和甘油能形成品質優異的鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑,其中,作為藥物活性成分的鹽酸伊立替康的載藥量高,釋藥性好。

在本文中,所用術語“釋藥性”和“藥物釋放性”是可互換的,它們的意思是指鹽酸伊立替康脂質納米粒釋放活性藥物成分鹽酸伊立替康的性質

一方面,一種鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑,其由包括以下重量配比的成分制成:

優選地:卵磷脂和硬脂酸的重量比為1:1-2:1;PEG400和甘油的重量比為4:1;進一步凍干制備時,還可以加入1-10份的海藻糖。

優選地,一種鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑,其由包括以下重量配比的成分制成:

優選地:卵磷脂和硬脂酸的重量比為2:1;PEG400和甘油的重量比為4:1;

進一步凍干制備時,還可以加入2-10份的海藻糖。

作為用于形成脂質納米粒的脂質,可以使用多種脂質物質,例如:脂類如卵磷脂、硬脂酸等;類固醇類如膽固醇等;其他如微晶石蠟、鯨蠟醇十六酸酯等。

本發明人經過研究發現,對于要包載的鹽酸伊立替康而言,卵磷脂和硬脂酸以重量比1:1的組合脂質特別適于作為基礎脂質形成脂質納米粒的骨架,由此獲得的脂質納米粒載藥量高,藥物釋出性優異,穩定性高。而當使用卵磷脂和硬脂酸以其他重量比的組合物時,或者使用其他單一或組合的脂質時,難以形成品質優良的脂質納米粒,其載藥量、釋藥性、和穩定性等性質差。

在本發明的鹽酸伊立替康脂質納米粒中,相對于1重量份的鹽酸伊立替康而言,卵磷脂的用量為6-30重量份,硬脂酸的用量為3-15重量份,卵磷脂和硬脂酸的重量比為2:1。如果卵磷脂和硬脂酸的用量低于6重量份,由于納米粒骨架量不足而會有大量游離的鹽酸伊立替康未被包載;反之,如果卵磷脂和硬脂酸的用量高于45重量份,會導致納米粒的載藥量下降,釋藥性劣化。

在本發明的鹽酸伊立替康脂質納米粒中,PEG400和甘油作為乳化劑用于改善納米粒的脂質和藥物之間的相容性,以及改善納米粒骨架結晶性能從而改進納米粒的藥物釋放性能,還能改進納米粒骨架膜的穩定性。

PEG400為液體、它具有與各種溶劑的廣泛相容性,是很好的溶劑、乳化劑和增溶劑,被廣泛用于液體制劑,當植物油不適合作活性物配料載體時,PEG則是首選助溶材料。這主要是由于PEG穩定、不易變質,含有PEG的針劑被加熱到150攝氏度時是很安全、很穩定的。此外還可以同高分子量的(PEG)向混合而是七混合物具有很好的溶解性和良好的與藥物相容性.當用于卵磷脂和硬脂酸脂質中時,不僅能改進鹽酸伊立替康在脂質中的溶解度從而提高載藥量,而且能提高脂質在低溫和高溫下的穩定性,進而提高鹽酸伊立替康納米粒的穩定性,此外,PEG400還有助于控制納米粒的粒徑大小和分布。

甘油是一種非離子型助表面活性劑和乳化劑,能起到進一步促進鹽酸伊立替康在脂質中的溶解度增加的作用,并且能改善鹽酸伊立替康脂質納米粒的物理性質如粒徑大小及分布,使得納米粒的粒徑更小且分布更均勻。

海藻糖是由兩個葡萄糖分子以α,α,1,1-糖苷鍵構成的非還原性糖,自身性質非常穩定,它最明顯的性質是在無水的條件下有?;ど錟さ哪芰?,使脂質納米粒即使在脫水的情況下也保持形態完整。

在本發明的鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑中,海藻糖能有效?;ぶ侍迥擅琢5男翁臀榷ㄐ?,進一步提高脂質納米粒注射劑的穩定性。

本發明人經過研究發現,對于要包載的鹽酸伊立替康而言,PEG400和甘油以重量比4:1的組合乳化劑特別適于作為乳化劑,用于通過卵磷脂和硬脂酸以重量比2:1的組合脂質包載鹽酸伊立替康而形成形成脂質納米粒,由此獲得的脂質納米粒載藥量高,藥物釋出性優異,且穩定性高。而當使用PEG400和甘油以其他重量比的組合物作為乳化劑時,或者使用其他單一或組合的乳化劑時,難以形成品質優良的脂質納米粒,其載藥量、釋藥性、和穩定性等性質差。

在本發明的鹽酸伊立替康脂質納米粒中,相對于1重量份的鹽酸伊立替康而言,PEG400的用量為8-20重量份,甘油的用量為2-5重量份,PEG400和甘油的重量比為4:1。如果PEG400的用量低于8重量份,甘油的用量低于2重量份,則會由于乳化劑的用量不足導致對脂質的改善不足,從而使得脂質納米粒的載藥量、穩定性、釋釋藥性等重要性質劣化;反之,如果PEG400的用量高于25重量份,甘油的用量高于5重量份,則會由于乳化劑量過高而影響脂質納米粒的穩定性、釋藥性。

在本發明的鹽酸伊立替康脂質納米粒中,對于要包載的活性藥物成分鹽酸伊立替康,通過適量配比的PEG400和甘油對由卵磷脂和硬脂酸以適量配比的組合脂質的協同調節促進作用,能形成載藥量、穩定性高、釋藥性優異的鹽酸伊立替康脂質納米粒,其溶出性優異、控釋效果好、生物利用度高。

一方面,本發明提供鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑的制備方法,該方法包括以下步驟:

(a)在全程氮氣?;さ那榭魷?,將卵磷脂加入到pH7.0緩沖鹽溶液中,50℃恒溫水浴加熱,攪拌使其完全溶解,然后加入溶于有機溶劑的鹽酸伊立替康和硬脂酸溶液,充分攪拌攪拌使其溶解、分散,構成混合相;

(b)將PEG400、甘油溶解于水中,50℃恒溫水浴加熱,攪拌使其溶解,形成水相;

(c)將混合相緩慢加入攪拌中的水相中,溫度保持在50℃,繼續磁力攪拌并超聲處理1h;

(d)減壓除掉有機溶劑,得到半透明初乳;

(e)將上述步驟中的初乳,高壓勻質乳化5次,得鹽酸伊立替康脂質納米?;煨?;

(f)0.45μm微孔濾膜過濾,灌裝,滅菌,得鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑。

另一方面,本發明提供鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑的制備方法,該方法包括以下步驟:

(a)在全程氮氣?;さ那榭魷?,將卵磷脂加入到pH7.0緩沖鹽溶液中,50℃恒溫水浴加熱,攪拌使其完全溶解,然后加入溶于有機溶劑的鹽酸伊立替康和硬脂酸溶液,充分攪拌攪拌使其溶解、分散,構成混合相;

(b)將PEG400、甘油和海藻糖溶解于水中,50℃恒溫水浴加熱,攪拌使其溶解,形成水相;

(c)將混合相緩慢加入攪拌中的水相中,溫度保持在50℃,繼續磁力攪拌并超聲處理1h;

(d)減壓除掉有機溶劑,得到半透明初乳;

(e)將上述步驟中的初乳,高壓勻質乳化5次,得鹽酸伊立替康脂質納米?;煨?;

(f)0.45μm微孔濾膜過濾,灌裝,冷凍干燥,得鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑。

在本發明的鹽酸伊立替康脂質納米粒的制備方法的一個優選實施方案中,步驟(a)中所述有機溶劑選自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一種或幾種,優選乙醇。

步驟(a)中所述緩沖鹽溶液是選自磷酸鹽緩沖溶液、枸櫞酸鹽緩沖溶液、碳酸鹽緩沖溶液、硼酸鹽緩沖溶液中的一種,優選pH7.0磷酸鹽緩沖溶液。

在本發明的鹽酸伊立替康脂質納米粒的制備方法的一個優選實施方案中,步驟(e)中進行高壓勻質乳化的壓力為100MPa。

本發明的鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑的制備方法,其特征在于步驟(f)中所述的冷凍干燥時預凍溫度為-20~-75℃,預凍時間為2~24小時,升華時間為12~48小時,再干燥溫度為0~35℃,再干燥時間為2~12小時;滅菌條件為121℃,30min。

在本發明的鹽酸伊立替康脂質納米粒的制備方法中,以硬脂酸和鹽酸伊立替康溶于有機溶劑和卵磷脂溶入緩沖鹽溶液構成混合相,以海藻糖、PEG400和甘油的水溶液為水相,采用攪拌乳化和高壓乳勻相結合的方法,將鹽酸伊立替康包載于脂質納米粒中制得鹽酸伊立替康脂質納米粒制劑。

在本發明的鹽酸伊立替康脂質納米粒的制備方法中,通過選擇適當的脂質和乳化劑,以及選擇適當的工藝條件如溫度和轉速等,使得所制備的鹽酸伊立替康脂質納米粒不僅粒徑分布均勻、平均粒徑小,而且穩定性高、釋藥性好。

研究發現,脂質納米粒的大小是影響其在體內分布、停留時間和穩定性的重要因素,脂質納米粒的粒徑越小,體內停留時間越長,穩定性越高。通過本發明方法制備的鹽酸伊立替康脂質納米??帕P?,粒徑大小分布均勻,這是其在體內代謝率低、生物利用度高的因素之一。

本發明提供的鹽酸伊立替康脂質納米粒制劑是注射劑,包括注射液和凍干粉針。

在實踐中,考慮到藥物的有效劑量和用藥的便利性,在本發明的鹽酸伊立替康脂質納米粒制劑的優選實施方案中,制劑的規格為每單位制劑鹽酸伊立替康為40mg、100mg、5ml:100mg。

在本發明的方法中,還可以根據需要對脂質納米粒制劑進行滅菌。滅菌方法沒有特殊要求,可以使用制藥領域中常用的滅菌方法,如加熱滅菌、過濾除菌、輻射滅菌或無菌操作等。

本發明先通過活性成分鹽酸伊立替康與卵磷脂、硬脂酸、海藻糖、PEG400和甘油特定重量的組合制備成脂質納米粒注射劑,所得制劑產品質量高,粒徑均勻,穩定性高,載藥量高,溶出性好,釋藥性好,藥物在血液循環中保留時間長,療效顯著,降低了毒副作用。

本發明提供的鹽酸伊立替康脂質納米粒制劑的制備方法提高了產品質量,工藝簡單,設備簡易,易于操作,適合于工業化大生產。

在本文中,如果沒有特別地說明,含量或用量都以重量計。

有益效果

本發明的脂質納米粒注射劑減少了毒副作用,提高了制劑產品質量,具有良好的制劑穩定性,冷凍過程中脂質納米粒不會因脫水、融合、冰晶等發生破裂,長期儲存后,脂質納米粒同樣保持良好的包封率。

通過本發明方法制得的鹽酸伊力替康脂質納米粒注射劑,提高了鹽酸托泊替康的溶解度,提高了制劑產品的質量,減少了毒副作用,增加了藥物在體循環中的保留時間,提高了藥物的生物利用度,療效明顯提高;并且制備方法簡單,適合于工業化大生產。

附圖說明

圖1是鹽酸托泊替康脂質體注射劑的血藥濃度-時間曲線。

其中:

具體實施方式

以下通過具體優選的實施例對本發明進行進一步說明。這些實施例僅是說明性的,并不應理解為對本發明的限制。

實施例1鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑的制備

所用成分如下:

采用以下生產工藝制備鹽酸伊立替康脂質納米粒片:

(1)將240g卵磷脂加入于800ml?pH7.0磷酸鹽緩沖溶液中,50℃恒溫水浴加熱,攪拌使其完全溶解,然后加入溶有50g鹽酸伊立替康和120g硬脂酸的200ml乙醇溶液,充分攪拌攪拌使其溶解,構成混合相;

(2)將320gPEG400和80g甘油溶解于1000ml水中,50℃恒溫水浴加熱,攪拌使其溶解,形成水相;

(3)將有機相緩慢加入攪拌中的水相中,溫度保持在50℃,繼續攪拌1h;

(4)減壓除掉有機溶劑,得到半透明初乳;

(5)將上述步驟中的初乳,在2500轉/分鐘的攪拌條件下,快速加入到500ml冷水中,100MPa高壓勻質乳化5次,得鹽酸伊立替康脂質納米?;煨?;

(6)0.45μm微孔濾膜過濾,灌裝,冷凍干燥,得1000支鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑。

實施例2鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑的制備

所用成分如下:

采用以下生產工藝制備鹽酸伊立替康脂質納米粒膠囊:

(1)將600g卵磷脂加入于1000ml?pH7.0磷酸鹽緩沖溶液中,50℃恒溫水浴加熱,攪拌使其完全溶解,然后加入溶有100g鹽酸伊立替康和300g硬脂酸的300ml乙醇溶液,充分攪拌攪拌使其溶解,構成混合相;

(2)將800gPEG400和200g甘油溶解于1000ml水中,50℃恒溫水浴加熱,攪拌使其溶解,形成水相;

(3)將有機相緩慢加入攪拌中的水相中,溫度保持在50℃,繼續攪拌1h;

(4)減壓除掉有機溶劑,得到半透明初乳;

(5)將上述步驟中的初乳,在2500轉/分鐘的攪拌條件下,快速加入到800ml冷水中,100MPa高壓勻質乳化5次,得鹽酸伊立替康脂質納米?;煨?;

(6)0.45μm微孔濾膜過濾,灌裝,冷凍干燥,得1000支鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑。

實施例3鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑的制備

所用成分如下:

采用以下生產工藝制備鹽酸伊立替康脂質納米??帕#?/p>

(1)將600g卵磷脂加入于1500ml?pH7.0磷酸鹽緩沖溶液中,50℃恒溫水浴加熱,攪拌使其完全溶解,然后加入溶有100g鹽酸伊立替康和300g硬脂酸的300ml乙醇溶液,充分攪拌攪拌使其溶解,構成混合相;

(2)將800gPEG400和200g甘油溶解于2000ml水中,50℃恒溫水浴加熱,攪拌使其溶解,形成水相;

(3)將有機相緩慢加入攪拌中的水相中,溫度保持在50℃,繼續攪拌1h;

(4)減壓除掉有機溶劑,得到半透明初乳;

(5)將上述步驟中的初乳,在2500轉/分鐘的攪拌條件下,快速加入到1500ml冷水中,100MPa高壓勻質乳化5次,得鹽酸伊立替康脂質納米?;煨?;

(6)0.45μm微孔濾膜過濾,灌裝,滅菌,得1000支鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑。

對比例1-3鹽酸伊立替康脂質納米??帕<戀鬧票?

采用與分別與實施例1-3中相同的生產工藝,將如下表1中所示的對比例1-3中的成分分別制成鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑:

表1?對比例1-3中所用成分

其中,“/”表示未使用。

試驗例1?鹽酸伊立替康脂質納米粒粒徑的檢測

在室溫條件下,取實施例1-3和對比例1-3的步驟(5)中所得的納米?;煨?ml,以生理鹽水稀釋100倍后,置于Submicron?Particle?Sizer?Model?370粒徑檢測儀的樣品管中,測定粒徑大小分布及平均粒徑;用投射電子顯微鏡觀察粒子形態。結果示于下表2中。

表2?粒徑檢測結果

由表2可知,本發明實施例1-3中所得鹽酸伊立替康脂質納米粒的平均粒徑比對比例1-3中所得脂質納米粒的平均粒徑小很多,而且粒徑大小均一,外觀更好。

通過比較實施例1-3與對比例1-3可知,本發明的脂質納米粒具有更小的平均粒徑,粒徑分布更均勻,外觀更好。這表明,鹽酸伊立替康脂質納米粒的粒徑與用于形成納米粒的成分種類直接相關。當使用本發明所用成分以外的成分時,所得鹽酸伊立替康脂質納米粒的平均粒徑、粒徑分布和外觀等性質明顯劣于本發明;此外,鹽酸伊立替康脂質納米粒的粒徑不僅與用于形成納米粒的成分種類有關,還與各成分的用量直接相關。當成分用量在本發明限定的成分用量范圍外時,所得鹽酸伊立替康脂質納米粒的平均粒徑、粒徑分布和外觀等性質明顯劣于本發明。

本發明的鹽酸伊立替康脂質納米粒平均粒徑小、粒徑分布均勻是進一步促進其載藥量高、穩定性高、控釋型好、在體內的保留時間時間長、生物利用度等性能優異的一個重要因素。

試驗例2?載藥量的測定

精密吸取實施例1-3和對比例1-3的步驟(5)中所得的納米?;煨?ml,加于Sephadex?G-50凝膠柱頂部,以生理鹽水溶液洗脫,流速為1ml/min,收集游離藥物部分洗脫液,加甲醇定容,搖勻;另外,吸取3ml鹽酸伊立替康脂質納米?;煨杭右譯嫫迫?,甲醇定容。HPLC法測定鹽酸伊立替康含量,計算載藥率。結果示于下表3中。

表3?載藥量檢測結果

試驗例3?穩定性和溶出度測定

將以上實施例1-3制備的樣品與上市的注射用鹽酸伊立替康(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,批號20111006)在高溫40℃,相對濕度75%±5%條件下6個月,進行加速試驗考察,結果見表4。

表4?穩定性和溶出度測定結果

由表4可知,上市和對比例的鹽酸伊立替康片溶出度低,加速6月時含量降低明顯,有關物質升高;而本發明實施例1-3中制備的樣品溶出度高,加速6個月后含量和有關物質均無顯著變化。充分說明了本發明在提高穩定性和溶出度方面的優越性。

試驗例4?大鼠體內血藥濃度的測定

將42只大鼠隨機分成7組,每組分別注射給藥實施例1-3和對比例1-3以及市售注射用鹽酸伊立替康(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,批號20111006)。給藥后分別于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h和24h,采血,血樣經處理后,以HPLC-MS法測定血藥濃度。做出本發明的鹽酸伊立替康脂質納米粒注射劑和市售的注射用鹽酸伊立替康的平均血藥濃度與時間的關系曲線,如附圖1中所示。

由大鼠血液中血藥濃度-時間曲線可知,與上市例藥物藥物相比,服用本發明的鹽酸伊立替康脂質納米粒制劑具以下特點:在體內的消除速度減緩,生物利用度增加,在體循環中分布時間較長,達到了控釋和緩釋效果。

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