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皇家马德里与维戈塞尔塔: 地氯雷他定口服液體制劑及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201210165920.X

申請日:

20120524

公開號:

CN102697711A

公開日:

20121003

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/08,A61K31/4545,A61K47/40,A61P29/00,A61P37/08 主分類號: A61K9/08,A61K31/4545,A61K47/40,A61P29/00,A61P37/08
申請人: 廣州新濟藥業科技有限公司
發明人: 吳傳斌,章正贊,聶金媛,王雪峰
地址: 510620 廣東省廣州市天河區華強路3號富力盈力大廈南塔512室
優先權: CN201210165920A
專利代理機構: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 代理人: 鄭彤;萬志香
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210165920.X

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種地氯雷他定口服液體制劑,其包含地氯雷他定、環糊精、EDTA和水,所述地氯雷他定與環糊精的摩爾比為1∶1-1∶10,所述地氯雷他定在口服液體制劑中的濃度為0.1mg/ml-1mg/ml,所述環糊精為羥丙基-β-環糊精或磺丁基-β-環糊精。本發明將環糊精加入到地氯雷他定口服液體制劑處方中,該口服液體制劑穩定性大大提高,不產生降解雜質。

權利要求書

1.一種地氯雷他定口服液體制劑,其特征在于,其包含地氯雷他定、環糊精和水,所述地氯雷他定與環糊精的摩爾比為1:1-1:10,所述地氯雷他定在口服液體制劑中的濃度為0.1mg/ml-1mg/ml,所述環糊精為羥丙基-β-環糊精或磺丁基-β-環糊精。2.根據權利要求1所述的地氯雷他定口服液體制劑,其特征在于,所述地氯雷他定與環糊精的摩爾比為1:2-8,所述地氯雷他定在口服液體制劑中的濃度為0.5mg/ml。3.根據權利要求1所述的地氯雷他定口服液體制劑,其特征在于,所述口服液體制劑的pH值為4.0-6.0。4.根據權利要求1-3任一項所述的地氯雷他定口服液體制劑,其特征在于,所述口服液體制劑還含有無機酸鹽、甜味劑、表面活性劑、防腐劑、香精、著色劑、多元醇中的一種或幾種。5.如權利要求1-4任一項所述的地氯雷他定口服液體制劑的制備方法,其特征在于,包括如下步驟:(1)將環糊精溶于水中,所述水中還溶有無機酸鹽、甜味劑、表面活性劑、防腐劑、香精、著色劑、多元醇中的一種或幾種,得環糊精溶液;(2)將地氯雷他定溶于能與水混溶的溶劑中,得地氯雷他定溶液;(3)將步驟(2)得到的地氯雷他定溶液溶于步驟(1)得到的環糊精溶液,或直接將地氯雷他定溶于步驟(1)得到的環糊精溶液,即得所述地氯雷他定口服液體制劑。6.根據權利要求5所述的制備方法,其特征在于,所述能與水混溶的溶劑為乙醇、丙二醇、聚山梨酯80。

說明書

技術領域

本發明屬于制藥領域,特別是涉及一種地氯雷他定口服液體制劑及其制備方法。

背景技術

地氯雷他定的化學名稱為8-氯-6,11-二氫-11-(4-氮己環叉)-5H-苯-[5,6]環庚[1,2-b]吡啶,分子式為C19H19ClN2,結構式如下:

地氯雷他定是一種非鎮靜性的長效組胺拮抗劑,具有強效、選擇性的拮抗外周H1受體的作用。已證實地氯雷他定具有抗過敏、抗組胺及抗炎作用??詵?,地氯雷他定被有效地拒于中樞神經系統(CNS)之外,因此可選擇性地阻斷外周組胺H1受體。大量體外(主要是人體組織細胞)和體內研究表明,除抗組胺作用外,地氯雷他定還顯示出抗過敏和抗炎作用。

地氯雷他定臨床選擇的劑型有片劑、分散片、糖漿、口服溶液等,由于地氯雷他定水溶性差,片劑、分散劑等固體制劑藥物難以溶出,從而使藥物達不到應有的治療作用。而糖漿、口服溶液等液體制劑則生物利用度高,并且特別適于兒童和吞咽困難病人使用。但地氯雷他定在液體制劑中的穩定性差,研究人員嘗試過添加一些穩定劑來增強地氯雷他定的穩定性,但效果不理想,還是存在降解雜質。

發明內容

本發明的目的在于提供一種地氯雷他定口服液體制劑,將適量的環糊精加入到處方中,試驗結果證明該口服液體制劑穩定性大大提高,不產生降解雜質。

具體的技術方案如下:

一種地氯雷他定口服液體制劑,其包含地氯雷他定、環糊精和水,所述地氯雷他定與環糊精的摩爾比為1:1-1:10,所述地氯雷他定在口服液體制劑中的濃度為0.1mg/ml-1mg/ml,所述環糊精為羥丙基-β-環糊精或磺丁基-β-環糊精。

在其中一些實施例中,所述地氯雷他定與環糊精的摩爾比為1:2-8,所述地氯雷他定在口服液體制劑中的濃度為0.5mg/ml。

在其中一些實施例中,所述口服液體制劑的pH值為4.0-6.0。

在其中一些實施例中,所述口服液體制劑還含有無機酸鹽、甜味劑、表面活性劑、防腐劑、香精、著色劑、多元醇中的一種或幾種。

本發明的另一目的是提供上述地氯雷他定口服液體制劑的制備方法。

具體的技術方案如下:

上述的地氯雷他定口服液體制劑的制備方法,包括如下步驟:

(1)將環糊精溶于水中,所述水中還溶有無機酸鹽、甜味劑、表面活性劑、防腐劑、香精、著色劑、多元醇中的一種或幾種,得環糊精溶液;

(2)將地氯雷他定溶于能與水混溶的溶劑中,得地氯雷他定溶液;

(3)將步驟(2)得到的地氯雷他定溶液溶于步驟(1)得到的環糊精溶液,或直接將地氯雷他定溶于步驟(1)得到的環糊精溶液,即得所述地氯雷他定口服液體制劑。

在其中一些實施例中,所述能與水混溶的溶劑為乙醇、丙二醇、聚山梨酯80。

環糊精(CD)是由環糊精葡萄糖殘基轉移酶作用于淀粉、糖原、麥芽寡聚糖等葡萄糖聚合物而形成的由6-12個D-吡喃葡萄糖基以α-1,4-葡萄糖苷鍵連接而成的環狀低聚糖。目前工業中所用的環糊精主要有α-、β-和γ-環糊精及其衍生物,分別對應于6、7和8個葡萄糖單元,其中尤以β-環糊精應用最為廣泛。

環糊精有一個中空的內腔,葡萄糖殘基上的羥基主要分布在腔的外圍,糖甙鍵氧原子位于腔體中部,腔內疏水,腔外親水。正由于這一特性,環糊精對親脂性藥物有包合和增溶作用。親脂性藥物整個分子或親脂結構能通過置換環糊精腔體內的水分子與其形成包合物。包合物中藥物與環糊精非共價結合,與溶液中的游離藥物保持動態平衡。因此環糊精可以增加藥物的溶解度,環糊精包合物相當于分子膠囊,藥物分子被分離而分散于低聚糖骨架中,使藥物在包合物中的結晶度減少,而使藥物的溶解度和溶出速率增加,在液體制劑中則可以保證活性成分長期保存不會析出晶體;環糊精可以增強藥物穩定性,易氧化、水解的藥物由于環糊精的包合免受光、氧、熱以及某些因素的影響而得到?;?,使藥物效力和保存期延長;環糊精還可以包裹藥物分子掩蓋藥物的不良臭味、降低刺激性。發明人發現經過大量試驗和研究表明,只有合適的量的環糊精才能使口服液體制劑穩定性大大提高,不產生降解雜質。

本發明的優點是:將最合適的量的環糊精加入到地氯雷他定口服液體制劑處方中,該口服液體制劑穩定性大大提高,不產生降解雜質。

附圖說明

圖1為對比例1的所得產品的HPLC圖譜,其中9.164分鐘的峰為地氯雷他定峰,其他時間的峰為雜質峰,可見有降解雜質存在;

圖2為對比例2的所得產品的HPLC圖譜,其中9.221分鐘的峰為地氯雷他定峰,在16.361分鐘有一個雜質峰;

圖3為實施例1的所得產品的HPLC圖譜,只有9.026分鐘的地氯雷他定峰,沒有雜質峰,可見沒有降解雜質存在。

圖4為實施例2的所得產品的HPLC圖譜,只有8.740分鐘的地氯雷他定峰,沒有雜質峰,可見沒有降解雜質存在。

圖5為實施例3的所得產品的HPLC圖譜,只有8.707分鐘的地氯雷他定峰,沒有雜質峰,可見沒有降解雜質存在。

圖6為實施例4的所得產品的HPLC圖譜,只有8.725分鐘的地氯雷他定峰,沒有雜質峰,可見沒有降解雜質存在。

具體實施方式

常用的環糊精包括α-、β-和γ-環糊精及其衍生物,這類物質例如本發明實施例選用β-環糊精及其衍生物,特別是羥丙基-β-環糊精或磺丁基-β-環糊精。

β-環糊精是由7個D-吡喃葡萄糖單元組成的環糊精。

羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)是構成β-環糊精的吡喃葡萄糖的2-,3-,6-位共21個羥基被羥丙氧基取代,通常該物質優選在21個羥基中,約有4-8個羥基被取代,尤其優選其取代度約為4-5,這類物質例如和

磺丁基-β-環糊精(SBE-β-CD)是構成β-環糊精的21個羥基被磺丁氧基取代,其中優選4-7個羥基被取代及其形成的鹽,這類物質例如

本發明實施例中與水混溶的溶劑是指可溶解地氯雷他定并可與水混溶的各種溶劑,如乙醇、丙二醇等醇類、聚山梨酯80等表面活性劑及其溶液。

地氯雷他定口服液體制劑中還含有如下添加劑,例如無機或有機酸堿及其鹽,如檸檬酸、檸檬酸鈉、氫氧化鈉等;甜味劑如蔗糖、三氯蔗糖、甜菊苷、阿斯巴甜、山梨醇、甘露醇、木糖醇等;表面活性劑如聚山梨酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、等;防腐劑如苯甲酸鈉、羥芐甲酯、羥苯丙酯等;香精、著色劑以及多元醇如丙二醇等??剎捎貿9嬗昧坷刺砑誘廡┨砑蛹?。

地氯雷他定的無菌口服液體制劑,可將得到的產品進行過濾或濕熱滅菌。本發明制備的地氯雷他定能夠耐受115℃濕熱滅菌30分鐘。

對比例1

本對比例地氯雷他定口服液體制劑的制備方法如下:

(1)將25mg的EDTA-2NaCa、100mg的苯甲酸鈉(防腐劑)、150mg的檸檬酸(有機酸)溶于60ml水中,得到混合溶液;

(2)將50mg的地氯雷他定溶于10ml的丙二醇中得到地氯雷他定溶液;

(3)將步驟(2)得到的地氯雷他定溶液溶于步驟(1)得到的混合溶液,調節pH至5.5,加水定容至100ml,混勻,115℃濕熱滅菌30分鐘即得對照樣品。

本對比例所得對照樣品的HPLC圖譜如圖1所示,從圖中可見9.164分鐘的峰為地氯雷他定峰,其他時間的峰為雜質峰,可見有降解雜質存在。

對比例2

本對比例地氯雷他定口服液體制劑的制備方法如下(其中地氯雷他定與環糊精的摩爾比為2:1):

(1)將120mg的HP-β-CD(羥丙基-β-環糊精)、100mg的苯甲酸鈉(防腐劑)、150mg的檸檬酸(有機酸)溶于60ml水中,得到環糊精溶液;

(2)將50mg的地氯雷他定加入步驟(1)得到的環糊精溶液中,超聲溶解15分鐘,得到透明溶液,調節pH至6.0,加水定容至100ml,混勻,過濾即得本實施例所述的地氯雷他定口服液體制劑。

本對比例所得地氯雷他定口服液體制劑的HPLC圖譜如圖2所示,從圖中可見除了9.221分鐘的地氯雷他定峰,在16.361分鐘還有一個雜質峰,與對比例1對比可見,雜質數量減少,但環糊精的量還不夠,依然有雜質存在,加大環糊精的比例可以使地氯雷他定更加穩定。

實施例1

本實施例地氯雷他定口服液體制劑的制備方法如下(其中地氯雷他定與環糊精的摩爾比為1:4):

(1)將960mg的HP-β-CD(羥丙基-β-環糊精)、25mg的EDTA-2NaCa、100mg的苯甲酸鈉(防腐劑)、150mg的檸檬酸(有機酸)溶于60ml水中,得到環糊精溶液;

(2)將50mg的地氯雷他定溶于10ml的丙二醇中得到地氯雷他定溶液;

(3)將步驟(2)得到的地氯雷他定溶液溶于步驟(1)得到的環糊精溶液,調節pH至5.5,加水定容至100ml,混勻,115℃濕熱滅菌30分鐘即得本實施例所述的地氯雷他定口服液體制劑。

本實施例所得地氯雷他定口服液體制劑的HPLC圖譜如圖3所示,從圖中可以看出只有9.026分鐘的地氯雷他定峰,沒有雜質峰,可見沒有降解雜質存在。

實施例2

本實施例地氯雷他定口服液體制劑的制備方法如下(其中地氯雷他定與環糊精的摩爾比為1:2):

(1)將680mg的SBE-β-CD(磺丁基-β-環糊精)溶于60ml水中,得到環糊精溶液;

(2)將50mg的地氯雷他定溶于10ml的丙二醇中得到地氯雷他定溶液;

(3)將步驟(2)得到的地氯雷他定溶液溶于步驟(1)得到的環糊精溶液,加水定容至100ml,混勻,115℃濕熱滅菌30分鐘即得本實施例所述的地氯雷他定口服液體制劑。

本實施例所得地氯雷他定口服液體制劑的HPLC圖譜如圖4所示,從圖中可以看出只有8.740分鐘的地氯雷他定峰,沒有雜質峰,可見沒有降解雜質存在。

實施例3

本實施例地氯雷他定口服液體制劑的制備方法如下(其中地氯雷他定與環糊精的摩爾比為1∶1):

(1)將240mg的HP-β-CD(羥丙基-β-環糊精)、100mg的苯甲酸鈉(防腐劑)、150mg的檸檬酸(有機酸)溶于60ml水中,得到環糊精溶液;

(2)將50mg的地氯雷他定加入步驟(1)得到的環糊精溶液中,超聲溶解15分鐘,得到透明溶液,調節pH至6.0,加水定容至100ml,混勻,過濾即得本實施例所述的地氯雷他定口服液體制劑。

本實施例所得地氯雷他定口服液體制劑的HPLC圖譜如圖5所示,從圖中可以看出只有8.707分鐘的地氯雷他定峰,沒有雜質峰,可見沒有降解雜質存在。

實施例4

本實施例地氯雷他定口服液體制劑的制備方法如下(其中地氯雷他定與環糊精的摩爾比為1:8):

(1)將2g的HP-β-CD(羥丙基-β-環糊精)、25mg的EDTA-2NaCa、100mg的苯甲酸鈉(防腐劑)、100mg三氯蔗糖(甜味劑)、15g山梨醇(甜味劑),0.5g菠蘿香精溶于60ml水中,得到環糊精溶液;

(2)將50mg的地氯雷他定溶于10ml的丙二醇中得到地氯雷他定溶液;

(3)將步驟(2)得到的地氯雷他定溶液溶于步驟(1)得到的環糊精溶液,調節pH至4.0,加水定容至100ml,混勻,即得本實施例所述的地氯雷他定口服液體制劑。

本實施例所得地氯雷他定口服液體制劑的HPLC圖譜如圖6所示,從圖中可以看出只有8.725分鐘的地氯雷他定峰,沒有雜質峰,可見沒有降解雜質存在。

以上所述實施例僅表達了本發明的幾種實施方式,其描述較為具體和詳細,但并不能因此而理解為對本發明專利范圍的限制。應當指出的是,對于本領域的普通技術人員來說,在不脫離本發明構思的前提下,還可以做出若干變形和改進,這些都屬于本發明的?;し段?。因此,本發明專利的?;し段вσ運餃ɡ笪?。

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口服 液體 制劑 及其 制備 方法
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