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维戈塞尔塔vs皇家马德里: 口服薄膜條內掩味的PH敏感性化合物.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201080063457.7

申請日:

20101210

公開號:

CN102753196A

公開日:

20121024

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K47/06,A61K9/14 主分類號: A61K47/06,A61K9/14
申請人: 莫諾索爾克斯有限公司
發明人: A·M·斯高貝爾,K·戴維森,L·米勒索夫,P·薩格維,M·哈里哈蘭
地址: 美國印第安納州
優先權: 61/285,301
專利代理機構: 上海專利商標事務所有限公司 代理人: 張靜
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201080063457.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種可食用膜劑型,其包含成膜聚合物和能夠對包含于其中的活性物質進行掩味的經包衣的活性組合物?;構艘恢摯墑秤媚?,其包含可食用的水溶性成膜聚合物和具有至少兩個包衣層的活性物質。

權利要求書

1.一種治療性膜劑型,其包含:膜組合物,其包含:(i)成膜聚合物;和(ii)經包衣的活性組合物,其包含至少一種顆?;钚暈鎦屎桶倫楹銜?,所述包衣組合物包含掩味有效量的反向腸溶聚合物組合物和水不溶性聚合物組合物,其中所述反向腸溶聚合物組合物和所述水不溶性聚合物組合物按所述包衣組合物的重量計以約9∶1至約1∶9的量存在,其中所述包衣組合物至少部分地圍繞所述活性組分且所述至少部分包衣的活性組分在中性pH下不溶于水。2.根據權利要求1所述的可食用膜劑型,其中所述包衣組合物防止水接觸所述活性組分。3.根據權利要求1所述的可食用膜劑型,其中所述包衣組合物基本上防止對口中活性物質的感官上的察覺。4.根據權利要求1所述的可食用膜劑型,其中所述包衣組合物在約5至約9的pH范圍內不溶于水。5.根據權利要求1所述的可食用膜劑型,其中所述包衣組合物在約1至約4.5的pH范圍內是水溶性的。6.根據權利要求1所述的可食用膜劑型,其中所述包衣組合物在約一分鐘至約兩小時內基本上不溶于水。7.根據權利要求1所述的可食用膜劑型,其中所述反向腸溶聚合物組合物選自:甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、中性甲基丙烯酸酯及其組合。8.根據權利要求7所述的可食用膜劑型,其中所述水不溶性聚合物組合物選自:乙酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯及其組合。9.根據權利要求1所述的可食用膜劑型,其中所述包衣組合物還包含酸反應性組分。10.根據權利要求9所述的可食用膜劑型,其中所述酸反應性物質選自:碳酸鈣、磷酸鈣及其組合。11.根據權利要求10所述的可食用膜劑型,其中所述碳酸鈣的粒度范圍為約0.5μm至約25μm。12.根據權利要求1所述的可食用膜劑型,其還包含選自以下的非pH依賴性物質:蔗糖、天然甜味劑、人工甜味劑及其組合。13.根據權利要求1所述的可食用膜劑型,其還包含選自以下的不溶性疏水材料:硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉及其組合。14.根據權利要求1所述的治療劑型,其中所述顆粒為粒狀的。15.根據權利要求14所述的治療劑型,其中所述粒狀顆?;拱腥杷崦鏡幕钚暈罩?。16.根據權利要求1所述的可食用膜劑型,其中所述包衣組合物包含含有三硅酸鎂的活性吸收質。17.一種用于遞送活性物質的治療性膜,其包含:可食用膜劑型,其包含:(a)可食用的水溶性成膜聚合物;和(b)活性組合物,其包含:(i)選自以下的活性組分:化妝品試劑、藥劑、維生素、生物活性劑及其組合;(ii)大體上圍繞所述活性組分的第一包衣層;和(iii)大體上圍繞所述第一包衣層的第二包衣層;其中所述可食用膜劑型是自支承的。18.根據權利要求17所述的可食用膜,其中所述第一包衣層包含乙基纖維素。19.根據權利要求17所述的可食用膜,其中所述第一包衣層不溶于水。20.根據權利要求17所述的可食用膜,其中所述第二包衣層在約5至約9的pH范圍內不溶于水。21.根據權利要求17所述的可食用膜,其中所述第二包衣層包含選自以下的化合物:甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、中性甲基丙烯酸酯或其組合以及水不溶性、非pH依賴性基礎聚合物組分。22.根據權利要求17所述的可食用膜劑型,其中所述第一包衣組合物包含含有三硅酸鎂的活性吸收質。23.根據權利要求17所述的可食用膜劑型,其中所述第二包衣組合物包含含有三硅酸鎂的活性吸收質。

說明書

相關專利申請的交叉引用

本申請要求2009年12月10日提交的美國臨時申請號61/285,301的權益,該臨時申請的全部內容以引用的方式并入本文。?

發明領域

本發明涉及與包含活性藥劑的膜有關的組合物。本發明更具體地涉及自支承劑型,其包含活性組分和對活性組分提供掩味作用的pH敏感性組分。一些實施方案還包含pH敏感性組分的多重包衣層。?

相關技術背景?

雖然可將諸如藥物制劑的活性劑包括在片劑或類似型式中以提供準確和一致的劑量,但此類型式在藥物的施用和制備方面具有若干缺點。此外,在此類口服劑型(如片劑或乳劑)中,藥物經包衣以提供調節釋放??帕W匆┪锏牧>對詿死嗉列橢脅⒉還丶?,并且通常使用大粒徑,即大于200微米。?

已進行若干嘗試以提供替代劑型,例如包含藥物活性物質的膜。然而,此類嘗試還未成功提供包含具有足夠均勻度的藥物以提供準確給藥的膜。?

此外,由于對口服膜劑型如較薄、小劑量單位的物理限制,使得遞送活性物質如藥物而不會使使用者感覺到該活性物質的不良味道的能力面臨極大挑戰。此類膜通常在口中溶解,使得活性物質易于被味覺受體所感知。?

因此,需要治療性膜,包括可經口攝取的膜,所述膜包含掩味的活性劑,所述掩味活性劑被設計為克服與遞送膜劑型中具有不良味道的活性物質相關的問題。?

發明內容

在本發明的一個實施方案中,提供了一種膜組合物,其包含:(i)成膜聚合?物;和(ii)活性組合物,其包含含有至少一種選自藥劑、生物效果劑、生物活性劑、化妝品、營養品、維生素、抗原和此類其它活性物質及其組合的活性物質的粒狀顆粒,和至少部分地對活性物質進行包衣的包衣組合物,所述包衣包含掩味有效量的反向腸溶聚合物組合物和水不溶性聚合物組合物,其中所述反向腸溶聚合物組合物和所述水不溶性聚合物組合物按包衣組合物的重量計以約9∶1至約1∶9的量存在,并且至少部分包衣的活性組分在中性pH下基本上不溶于水。?

在另一個實施方案中,提供一種用于遞送活性物質的包含可食用膜劑型的可食用膜,所述可食用膜劑型包含:(a)可食用的水溶性成膜聚合物;和(b)活性組合物,其包含(i)選自化妝品試劑、藥劑、維生素、抗原、生物活性劑、生物效果劑及其組合的活性組分;(ii)大體上圍繞所述活性組分的第一包衣層;和(iii)大體上圍繞所述第一包衣層的第二包衣層;其中所述可食用膜劑型是自支承的。?

優選實施方案的詳細描述?

本發明提供一種用于攝取或局部施用的治療性膜組合物膜,其包含具有均勻分布的聚合物、極性溶劑和掩味活性成分的組合的組合物。呈其干燥膜形式的組合物保持形成其的組分的均勻分布。?

治療性膜劑型組合物優選地包含聚合物載體基體??墑褂萌魏嗡璧木酆銜鐫靨寤?,條件是可經口腔溶解并且適于人類使用,即攝取、植入或局部使用。將膜設計為在接觸粘液如唾液時溶解,但掩味活性包衣保持不溶以?;せ钚暈鎦什⒎樂故褂謎卟煬醭齷钚暈鎦實奈兜???燜偈頭?、控制釋放和持續釋放的組合物在所涵蓋的各個實施方案中。?

本發明的膜產品可通過形成基體來制備,所述基體包含至少一種成膜聚合物和極性溶劑,任選地包含本領域中已知的其它填充劑?;钚宰楹銜錕稍諢逍緯善詡涮砑?,但有利地在制備基體之后添加以防止活性物質與溶劑過度接觸。溶劑可為水、極性有機溶劑,包括但不限于乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷或其任何組合。在一些實施方案中,例如當使用熱熔融擠出方法時,所述組合物可采用極少溶劑或不采用溶劑。膜可通過利用澆注或沉積方法以及控制干燥方法或通過包括熱熔融擠出在內的多種擠出方法進行制備。就濕包衣而言,?可通過控制干燥方法來制備膜,所述控制干燥方法包括將熱能和/或輻射能施加至濕膜基體以形成粘彈性結構,從而控制膜內容物的均勻度。此類方法在共同轉讓的美國專利第7,425,292號中有更詳細的描述,該專利的內容以引用的方式整體并入本文?;蛘?,可按照共同轉讓的美國申請第10/856,176號(其提交于2004年5月28日,并以美國專利申請第2005/0037055?A1號公布)中所述來對膜進行擠出,該專利的內容以引用的方式整體并入本文。有利地,干燥處理通過在開始的4至10分鐘干燥期間形成粘彈性基體來鎖定膜中的內容物均勻度。?

形成膜基體的聚合物,即成膜聚合物,可為水溶性的、水可溶脹的、水不溶性的,或一種或多種任意水溶性、水可溶脹的或水不溶性聚合物的組合。所述聚合物可包括纖維素或纖維素衍生物??捎盟芐躍酆銜錁嚀迨道ǖ幌抻冢壕芻費躋彝?、支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、海藻酸鈉、聚乙二醇、黃原膠、黃芪膠、瓜爾膠、金合歡樹膠、阿拉伯樹膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基共聚物、淀粉、明膠及其組合??捎盟蝗芐躍酆銜锏木嚀迨道ǖ幌抻冢閡一宋?、羥丙基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素及其組合。?

如本文所用,短語“水溶性聚合物”及其變體是指至少部分地可溶于水,以及有利地全部或大部分可溶于水或吸收水的聚合物。吸收水的聚合物通常被稱為水可溶脹性聚合物??捎氡痙⒚饕黃鶚褂玫牟牧顯謔椅孿潞推淥露齲ㄈ緋椅碌奈露齲┫驢晌芐緣幕蛩扇苷托緣?。此外,所述材料在低于大氣壓的壓力下可為水溶性的或水可溶脹性的。有利地,水溶性聚合物為具有至少20重量%吸水率的水溶性或水可溶脹性聚合物?;箍墑褂鎂哂?5重量%或更大吸水率的水可溶脹性聚合物。在一些實施方案中,由此類水溶性聚合物形成的膜可具有足夠的水溶性以在與體液接觸時可溶解。?

可用于摻入膜中的其它成膜聚合物包括:可生物降解的聚合物、共聚物、嵌段聚合物及其組合。已知的滿足上述標準的可用聚合物或聚合物類別為:聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二氧雜環己酮、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酸酐、聚乙酸酯、聚己酸內酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)以及它們的混合物和共聚物。其它可用的聚合物包括左旋乳酸和右旋乳酸的立體聚合物、雙(對羧基苯氧基)丙烷酸和?癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己內酯的共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸)的共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-谷氨酸芐酯和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(乙二醇)的共聚物、聚磷腈、多羥基-鏈烷酸酯以及它們的混合物。涵蓋二元和三元體系。?

可用的其它特定聚合物包括以商標Medisorb和Biodel市售的那些。Medisorb材料由杜邦公司(Wilmington,Delaware)市售,并且一般被認為是含有“丙酸、2-羥基-聚合物以及含羥基乙酸的羥基聚合物”的“丙交酯/乙交酯共聚物”。四種此類聚合物包括丙交酯/乙交酯100L,認為其為熔點在338°-347℉(170°-175℃)范圍內的100%丙交酯;丙交酯/乙交酯100L,認為其為熔點在437°-455℉(225°-235℃)范圍內的100%乙交酯;丙交酯/乙交酯85/15,認為其為熔點在338°-347℉(170°-175℃)范圍內的85%的丙交酯和15%的乙交酯;和丙交酯/乙交酯50/50,認為其為熔點在338°-347℉(170°-175℃)范圍內的50%丙交酯和50%乙交酯的共聚物。Biodel材料代表一類化學性質不同的多種聚酸酐家族。?

盡管可以使用多種不同的聚合物,但是希望選擇對膜提供粘膜粘附性質以及所需溶解和/或崩解速率的聚合物。具體而言,膜與粘膜組織接觸的期望保持時段取決于在第二遞送媒介物中所包含的活性物質的類型。某些活性物質可只需要幾分鐘便遞送通過粘膜組織,而其它活性物質可能需要高達數小時或者甚至更長的時間。因而,在一些實施方案中,如上所述的一種或多種水溶性聚合物可用于形成膜。然而,在其它實施方案中,可能有利的是使用水溶性聚合物與水可溶脹性、水不溶性和/或可生物降解性聚合物的組合,如以上所提供。含有一種或多種水可溶脹性、水不溶性和/或可生物降解性聚合物可提供溶解或崩解速率比單獨由水溶性聚合物形成的膜更低的膜。因此,膜可以粘附于粘膜組織并保持較長的時間,例如最高達數小時,這對于遞送某些活性組分而言可能是有利的。?

口腔溶解膜可定義為三大類:速溶型、適度緩溶型和緩溶型。速溶膜通常在約1秒至約30秒內溶解。適度緩溶膜通常在約1至約30分鐘內溶解,緩溶膜的溶解通常多于30分鐘。速溶膜可由低分子量親水性聚合物(即,分子量介于約1,000至9,000之間的聚合物)組成。相比之下,緩溶膜通常具有高分子量?聚合物(即,具有數百萬的分子量)。?

適度緩溶膜傾向于落在速溶膜和緩溶膜之間。適溶膜溶解得相當快,但也具有良好的粘膜粘附水平。適溶膜還具有柔性、快速潤濕性,并且通常對于使用者無刺激性。對于本發明而言,優選使用落在速溶和適溶類別之間的膜。此類膜提供足夠快的溶解速率(介于約1分鐘和約5分鐘之間),同時提供可接受的粘膜粘附水平,使得膜一旦置于使用者的口腔內就不容易取出。?

有利地,個別膜劑型具有介于約0.5-1英寸×約0.25-1.5英寸之間的小尺寸。最優選地,膜劑型為約0.75英寸×約0.5英寸。膜劑型在置于使用者的口腔內或舌下區時應當具有良好的粘附性。此外,膜劑型應當以適中的速率,即在介于約1分鐘至約30分鐘之間,并且最有利地在介于約10分鐘和約20分鐘之間分散和溶解。然而,在一些實施方案中,可能希望使個別膜劑型能夠溶解得更緩慢,即在多于約30分鐘的時間內溶解。在此類緩溶實施方案中,優選的是膜劑型具有強的粘膜粘附性。涵蓋舌下和口腔膜,并且可將尺寸和厚度以及具體的掩味組合物和膜基體組合物調整為實現所需的溶解速率和時間。?

聚合物可為水溶性的、水可溶脹性的、水不溶性的,或一種或多種任意水溶性、水可溶脹的或水不溶性聚合物的組合。所述聚合物可包括纖維素或纖維素衍生物??捎玫乃芐躍酆銜锏木嚀迨道ǖ幌抻誥芻費躋彝?PEO)、支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HPC)、羥丙基纖維素、聚葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物)、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、角叉菜膠、聚乙二醇、黃原膠、黃芪膠、瓜爾膠、金合歡樹膠、阿拉伯樹膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、泊洛沙姆聚合物、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的共聚物(以?聚合物獲得)、羧乙烯基共聚物、淀粉、明膠、果膠及其組合。?

如本文所用,短語“水溶性聚合物”及其變體是指至少部分地可溶于水,以及有利地全部或大部分可溶于水或吸收水的聚合物。吸收水的聚合物通常被稱為水可溶脹性聚合物??捎氡痙⒚饕黃鶚褂玫牟牧顯謔椅孿潞推淥露齲ㄈ緋椅碌奈露齲┫驢晌芐緣幕蛩扇苷托緣?。此外,所述材料在低于大氣壓的壓力下可為水溶性的或水可溶脹性的。有利地,水溶性聚合物為具有至少20重量%吸水率的水溶性或水可溶脹性聚合物?;箍墑褂鎂哂?5重量%或更大吸水率的水可溶脹性聚合物。由此類水溶性聚合物形成的本發明的膜或或劑型?可具有足夠的水溶性以在與體液接觸時可溶解。?

可用水不溶性聚合物的具體實例包括但不限于:乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、丙烯酸類聚合物、乙酸乙烯酯、磺化聚酯鈉、羧化丙烯酸類、三甲基戊二醇/己二酸/甘油交聯聚合物、聚甘油-2-二異硬脂酸酯/IPDI共聚物、羧化乙酸乙烯酯共聚物、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯/氨基丙烯酸烷基酯三元共聚物及其組合。?

可用于摻入本發明膜中的其它聚合物包括可生物降解的聚合物、共聚物、嵌段聚合物及其組合。已知的滿足上述標準的可用聚合物或聚合物類別為:聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二氧雜環己酮、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酸酐、聚乙酸酯、聚己酸內酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)以及它們的混合物和共聚物。其它可用的聚合物包括左旋乳酸和右旋乳酸的立體聚合物、雙(對羧基苯氧基)丙烷酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己內酯的共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸)的共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-谷氨酸芐酯和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(乙二醇)的共聚物、聚磷腈、多羥基-鏈烷酸酯以及它們的混合物。涵蓋二元和三元體系。?

可用的其它特定聚合物包括以商標Medisorb和Biodel市售的那些。Medisorb材料由杜邦公司(特拉華州威爾明頓市(Wilmington,Delaware))市售,并且一般被認為是含有“丙酸、2-羥基-聚合物以及含羥基乙酸的羥基聚合物”的“丙交酯/乙交酯共聚物”。四種此類聚合物包括丙交酯/乙交酯100L,認為其為熔點在338°-347℉(170°-175℃)范圍內的100%丙交酯;丙交酯/乙交酯100L,認為其為熔點在437°-455℉(225°-235℃)范圍內的100%乙交酯;丙交酯/乙交酯85/15,認為其為熔點在338°-347℉(170°-175℃)范圍內的85%的丙交酯和15%的乙交酯;和丙交酯/乙交酯50/50,認為其為熔點在338°-347℉(170°-175℃)范圍內的50%丙交酯和50%乙交酯的共聚物。?

Biodel材料代表一類化學性質不同的多種聚酸酐家族。?

盡管可以使用多種不同的聚合物,但希望選擇在干燥前對混合物提供所需粘度的聚合物。例如,如果活性物質或其他組分不溶于所選溶劑,則希望提供?較大粘度的聚合物有助于保持均勻度。另一方面,如果組分可溶于溶劑,則提供較低粘度的聚合物可能是優選的。?

聚合物在影響膜的粘度方面起到重要作用。粘度為液體的一種性質,其控制活性物質在乳液、膠體或懸浮液中的穩定性。一般而言,基體的粘度為約400cps至約100,000cps,優選為約800cps至約60,000cps,并且最優選為約1,000cps至約40,000cps。有利地,干燥過程一開始,成膜基體的粘度將迅速增大。?

可以基于所選擇活性物質根據基體內的其它組分對粘度進行調節。例如,如果組分不溶于所選溶劑,則可選擇適當的粘度以防止組分沉降,這會對所得膜的均勻度產生不利影響??梢圓煌姆絞嚼吹鶻謖扯?。為了增加膜基體的粘度,可選擇較高分子量的聚合物或可加入交聯劑,如鈣鹽、鈉鹽和鉀鹽?;箍賞ü鶻諼露然蟯ü尤朐穌匙櫸擲吹鶻謖扯??;嵩齟笳扯然蛭榷ㄈ橐?懸浮液的組分包括較高分子量的聚合物和多糖以及膠,其非限制性地包括:海藻酸鹽、角叉菜膠、羥丙基甲基纖維素、刺槐豆膠、瓜爾膠、黃原膠、葡聚糖、阿拉伯樹膠、結冷膠及其組合?;箍賞ü謀渲萍林興鎂酆銜锏吶ǘ然蚋謀渲萍林興霉燙宓淖馨俜直壤唇薪徊降鶻?。?

還已經觀察到,當單獨使用時通常需要增塑劑來獲得柔性膜的某些聚合物可在無增塑劑的情況下進行組合而仍然獲得柔性膜。例如,HPMC或HPC在與PEO組合使用時提供具有適于制備和儲存的塑性和彈性的柔性堅韌膜。對于柔性,不需要其它增塑劑或者多元醇。?

另外,聚環氧乙烷(PEO)在單獨使用或與至少一種其它聚合物組合使用時獲得柔性堅韌膜。對于柔性,不需要其它增塑劑或者多元醇。與PEO組合的合適的纖維素聚合物的非限制性實例包括HPC和HPMC。PEO和HPC基本上不存在膠凝溫度,而HPMC的膠凝溫度為58-64℃(來自陶氏化學品公司(Dow?Chemical?Co.)的Methocel?EF)。這些膜即使基本上不含有機溶劑也具有足夠的柔性,可除去有機溶劑而不損害膜的性質。因此,如果不存在溶劑,則膜中不存在增塑劑。當聚合物組分包含適當含量的PEO時,基于PEO的膜還表現出良好的抗撕裂性,幾乎沒有或完全沒有卷曲,并且具有快速溶解速率。?

為實現所需膜性質,聚合物組分中PEO的含量和/或分子量可變化。改變PEO含量可影響諸如抗撕裂性、溶解速率和粘附傾向性的性質。因此,一種控?制膜性質的方法是改變PEO含量。例如,在一些實施方案中,需要速溶膜。通過改變PEO聚合物組分的含量,可實現所需的溶解特性。?

根據本發明,PEO有利地在聚合物組分中占約5重量%至約100重量%,更具體地含量為約20重量%至約100重量%,甚至更具體地含量為約30%至約70重量%。在一些實施方案中,PEO的存在量為聚合物組分的約40%重量至約60重量%。在一些實施方案中,PEO的含量有利地為約1mg至約200mg。親水性纖維素聚合物為聚合物組分的約0%至約80重量%,更具體地含量為約30%至約70重量%,甚至更具體地含量為約40%至約60重量%,或與PEO的比率最高達約4∶1,并且有利的比率約為1∶1。?

在一些實施方案中,可能有利的是改變PEO含量以增強某些膜性質。為獲得具有高抗撕裂性和快速溶解速率的膜,PEO在聚合物組分中的含量約為50%或更高是有利的。為實現防粘性,即防止膜粘附于上顎,約20%至75%的PEO含量是有利的。然而,在一些實施方案中,可能需要實現上顎粘附性,例如對動物或兒童施用時。在這種情況下,可采用較高含量的PEO。更具體地講,根據所需用途,可控制膜的結構完整性和溶解性,使得膜可粘附粘膜且易于除去,或者更牢固地粘附而難以除去。?

PEO的分子量也可變化??贍芐枰叻腫恿浚ɡ繚?,000,000)PEO來提高膜的粘膜粘附性。更有利地,分子量的范圍為約100,000至900,000,更有利地為約100,000至600,000,并且更有利地為約100,000至300,000。在一些實施方案中,可能有利的是將高分子量(600,000至900,000)與低分子量(100,000至300,000)PEO在聚合物組分中進行組合。?

例如,某些膜性質,例如快速溶解速率和高抗撕裂性可通過將少量高分子量PEO與較大量的低分子量EPO進行組合來實現。有利地,此類組合物在PEO共混聚合物組分中包含約60%或更高含量的低分子量PEO。?

為平衡防粘性、快速溶解速率和良好的抗撕裂性,理想的膜組合物可包含約50%至75%的任選地與少量高分子量PEO組合的低分子量PEO,聚合物組分的其余部分包含親水性纖維素聚合物(HPC或HPMC)。?

在一些實施方案中,膜可包含單獨的或與至少一種其它聚合物組合的聚乙烯醇(PVA)。其它聚合物的實例包括:纖維素聚合物、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚環氧乙烷(PEO)、海藻酸鹽、果膠或其組合。PVA可用于膜中來提高?膜強度和/或改變及減緩溶解時間。膜尤其可用于遞送化妝品、營養品和藥物。在一個優選的實施方案中,膜包含PVA而無任何添加的增塑劑。例如,膜可同時包括對膜提供強度的PVA和對膜提供柔性的且可避免對增塑劑的需求的PEO。?

PVA可以各種量使用,這取決于所需產品應用和特性。例如,通常而言,較大量的PVA會增加膜強度并增長溶解時間。對于需要高活性給藥的膜而言,可以按膜的0.5重量%,優選1%,更優選5%的最小量有效使用PVA以提高膜強度??砂茨さ睦?0重量%,優選重量50%,更優選25重量%的最大量有效使用PVA。對于減緩溶解時間,可以高達80%的含量使用PVA??山钚暈鎦實哪ね扛蒼諞桓齷蛄礁鼉哂瀉琍VA層的表面上,以改變膜的溶解性和活性物質從膜的釋放。?

高負載的活性物質可降低膜的強度和柔性。將PVA單獨地或與至少一種其它聚合物組合地包含在膜中可增加膜的抗拉強度。另外,藥物顆?;蜓諼痘虬祿虻鶻謔頭諾囊┪錕帕?刪哂薪洗蟮牧6?,這可使得將這些顆粒載入膜中變得困難。PVA可增加膜溶液的粘度以實現改善的藥物負載。?

膜可包含經包衣的活性組合物以對活性組分提供掩味作用。例如,膜可包含離子交換樹脂,包括但不限于水不溶性有機或無機基體材料,所述材料具有離子性的或在適當條件下能夠被離子化的共價結合的官能團。有機基體可以是合成的(例如聚合物或共聚物或丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化苯乙烯或磺化二乙烯基苯)或部分合成的(例如,改性纖維素或葡聚糖)。無機基質可以是例如通過添加離子基團改性的硅膠。大部分的離子交換樹脂是通過例如二乙烯基苯的交聯劑交聯的。?

經包衣的活性組合物可包含掩味有效量的反向腸溶聚合物和水不溶性聚合物組合物。反向腸溶聚合物的實例可包括以下物質的共聚物:甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯例如由Evonik?Industries出售的?E-100,和水不溶性的非pH依賴性基礎聚合物組分例如乙酸纖維素或乙基纖維素,將所述物質在采用、頂噴、底噴或Wurster柱底噴構造的流化床干燥器中由諸如丙酮的有機溶液施加到藥物顆?;蛭⒘I?。水不溶性聚合物的實例可包括如上所述的任何聚合物。?

甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯與乙酸纖維素的相對比率的?范圍為約9∶1至約1∶9。在一些實施方案中,該比率的范圍可為約4∶1至約1∶4。在其它實施方案中,該比率的范圍可為約2∶1至約1∶2。在其它實施方案中,該比率可為約1∶1。更通常而言,范圍為3∶7至約7∶3。在一些實施方案中,還可使用100%E-100。所用實際比率取決于所需的掩味程度以及在酸性、中性或堿性條件下所需的藥物釋放速率。此外,比率可根據掩味API的溶解度和其它特性而變化。?

當將包含藥物顆粒的口服薄膜施用給消費者時,掩味包衣可避免薄膜制備過程中或由口腔唾液提供的中性或接近中性的環境內藥物從顆粒中的釋放或使其最小化。包衣中的不溶性乙酸纖維素連同條件溶解性反向腸溶聚合物在制備過程中用作水的屏障并且在消費者使用劑型時用作唾液的屏障。在接觸酸性環境時,反向腸溶聚合物可溶解以在整個包衣結構中形成孔,從而允許藥物從胃腸道中待吸收的顆粒中擴散出來。?

在一些實施方案中,可將賦形劑添加到包衣組合物中以進一步增加藥物從膜中釋放的速率。有利地,在添加這些賦形劑之后仍保持掩味性質。用于口服膜劑型中的可用賦形劑的一個實例為酸反應物質,例如碳酸鈣或磷酸鈣?;蛘?,可采用其它酸反應物質例如堿將pH保持在有助于口中的不溶性但一旦完全攝入便易溶于酸性pH的水平。?

一些可用的掩味包衣材料可在水中溶脹而與pH無關。例如,?E-100聚丙烯酸酯聚合物在置于水中時可溶脹而與pH無關。聚合物的此類吸水性和溶脹提高了活性物質擴散透過包衣的風險并且會使掩味作用無效。本發明的一個方面包括一種使藥物透過包衣的擴散最小化,從而防止對不良口味的活性物質的感知。這可通過調節包衣中聚合物的比率來實現。雖然調節包衣中聚合物的比率可用于使活性物質透過包衣擴散的風險最小化,但胃中的溶解可能變長。此問題可通過摻入水不溶性、酸反應物質如碳酸鈣(摻入掩味組合物中)來解決。當聚合物層內的微環境的pH為中性(例如在口中)時,酸反應物質不反應且不可溶。一旦掩味顆粒與胃酸進行接觸,酸反應物質如碳酸鈣就會與胃酸反應而釋放二氧化碳。以此方式,二氧化碳的發泡作用在胃酸的存在下選擇性地使破包衣層破裂并且促進活性物質的溶解、釋放和吸收。?

酸反應物質的粒度還在促進包衣破裂方面起一定的作用。在一些實施方案中,例如,碳酸鈣可具有較大的反應表面積并且產生較高量的二氧化碳,從而?增強包衣的破裂。在一些實施方案中,酸反應物質如碳酸鈣的粒度可為約0.5μm至約25μm。在一些實施方案中,在一些實施方案中,粒度可為約1.0μm至約15μm。在一些實施方案中,顆??稍?μm至10μm的范圍內。在一些實施方案中,粒度可為約5.0μm至約10μm。酸反應物質可用于造粒工藝、掩味工藝或兩者中。?

在一些實施方案中,口服薄膜可包含非pH依賴性物質,例如蔗糖、天然甜味劑或人工甜味劑、表面活性劑、填充劑、著色劑、調味劑、崩解劑、鹽類及其它非pH依賴性物質、崩解增強劑及其組合。在這些實施方案中,非pH依賴性物質可隨著聚合物層的逐漸水化和溶脹而釋放。這通過在包衣內形成連續溝槽而進一步增加了包衣的滲透性,藥物可透過所述溝槽從顆粒芯中擴散出來。?

在本發明的其它實施方案中,可將不溶性和疏水性材料添加到掩味層內的聚合物組合物中,以使得顆粒具有疏水性并且抵抗制備期間的水滲透。此類組分可具有通過減少靜電荷積聚而改善流化床包衣期間的加工性的附加有益效果,所述靜電荷積聚可導致包衣在顆粒上的不當施加??梢哉庵幟芰κ褂玫幕銜锏氖道砂ㄓ倉崦?、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉或滑石、二氧化硅及其組合。?

還可添加諸如甘油三乙酸酯、癸二酸二丁酯和檸檬酸三乙酯以及鄰苯二甲酸二乙酯的增塑劑以改善掩味包衣的性質。?

在一些實施方案中,提供了一種兩層膜途徑以進一步改善掩味用反向腸溶聚合物包衣體系的功能性。制成的包衣顆??煞稚⒃詿階⒊煽詵∧さ木酆銜鎪芤褐?。然后可在制備過程中使包衣顆粒與水在聚合物水溶液中接觸1小時或更長的時間。?

在此過程中,反向腸溶聚合物可保持其完整性但將吸收水和溶脹。某些治療活性物質如具有高擴散速率的藥劑可透過溶脹的聚合物層擴散至顯著的程度,致使活性物質預先釋放到口服薄膜中,并在口服使用期間產生苦澀或其它不良味覺。?

為了將可能擴散的量減至最小,使用雙重包衣方法,其中乙基纖維素基包衣溶液(“底部包衣”)噴灑到包含活性物質的芯顆粒/微粒上?!岸ゲ堪隆筆┘釉詰撞堪律?,頂部包衣由反向腸溶聚合物組合物制成。乙基纖維素層相對不?溶于水、不明顯溶脹并且形成防止唾液預先滲透穿過頂部包衣的臨時水分屏障。當顆粒接觸中性pH時,外側頂部包衣可隨著其吸收水而溶脹,但由于底部包衣而會防止水抵達活性物質。?

一旦吞咽并且接觸酸性介質,頂部包衣就會溶解并且乙基纖維素底部包衣在此刻充分與水接觸,這又導致藥物從芯中釋放。在這種情況下,頂部包衣可包含類似的如上所述的其它非pH依賴性添加劑。?

因此,在包衣顆粒位于含水的中性環境期間,例如在制備期間或當存在于口中時,底部包衣充當臨時水分屏障以防止藥物及伴隨的不良味道浸出。?

在一些實施方案中,將針對活性物質的清除劑或其它絡合劑摻入頂部包衣、底部包衣或與活性物質一起?;?。清除劑可吸引活性物質,例如藥物分子和其它帶電粒種,并將其封存。例如,帶電藥物分子可吸引到細碎三硅酸鎂的空隙空間。這樣,將藥物從含水環境中移除或清除,從而降低或避免使用者嘗到藥物味道的可能性?;箍墑褂悶淥罩什牧?。另外,還可采用諸如環糊精的材料,其可與藥物組分和其它活性物質形成包合絡合物。?

可以產生掩味作用的量使用此類清除劑、吸收質和其它類似試劑。清除劑、吸收質或其它類似試劑的量可取決于所得膜中預期的游離藥物的量。例如,在一些實施方案中,其可以按游離藥物的重量計約1∶10至約10∶1的范圍存在于膜中。在其它實施方案中,其可以按游離藥物的重量計約1∶5至約5∶1的范圍存在于膜中。在其它實施方案中,其可以按游離藥物的重量計約1∶3至約3∶1的范圍存在于膜中。在一些實施方案中,其以與游離藥物為1∶1的比率存在于膜中。?

消泡和/或去泡組分還可與膜一起使用。這些組分有助于將空氣如夾帶的空氣從成膜組合物中除去。此類夾帶的空氣可產生不均勻的膜。二甲基硅油是一種特別有用的消泡劑和/或去泡劑。然而,本發明不限于此,并且可使用其它合適的消泡劑和/或去泡劑。?

此外,二甲硅油和相關試劑可用于致密化的目的。更具體而言,此類試劑有助于除去空隙、空氣、水分和類似的不利組分,從而能提供更致密且因而更均勻的膜。執行此功能的試劑或組分可稱為稠化劑(densification?agent)或稠密劑(densifying?agent)。如上所述,夾帶的空氣或不利組分可產生不均勻的膜。?

二甲硅油通常在醫療領域中用作嬰兒脹氣或疝氣的治療劑。二甲硅油是包?含聚二甲基硅氧烷的重復單元的完全甲基化線形硅氧烷聚合物與二氧化硅的混合物,所述聚二甲基硅氧烷用三甲基甲硅烷氧基封端單元穩定。其通常包含90.5-99%的聚甲基硅氧烷和4-7%的二氧化硅。所述混合物是不溶于水的灰色、半透明、粘稠流體。?

為防止在膜中形成氣泡,可在真空下進行混合步驟。然而,一旦混合步驟完成且膜溶液回到正常大氣環境條件下,空氣會被再次引入混合物中或與混合物接觸。在許多情況下,微小的氣泡仍會夾帶在此聚合物粘稠溶液中。在成膜組合物中摻入二甲硅油可在混合期間或混合后顯著降低或消除氣泡形成。?

上文提到的共同轉讓的美國專利第7,425,292號和美國申請第10/856,176號中所描述的任何其它任選組分也可包含在本文所述的膜中。?

口服薄膜的濕法澆注制備過程需要使活性物質在水溶液或溶劑中懸浮至少1分鐘。在某些情況下,使活性物質在水溶液或溶劑中懸浮至少兩小時。在口服薄膜中添加苦澀或味道不良的活性藥劑需要施加在活性物質上以防止消費者感覺到該不良味道的包衣。此包衣充當防止諸如水的溶劑進入活性物質的屏障。此外,屏障必須在中性pH條件下實際上不溶于水。?

本發明中采用的聚合物水溶液可經配制以具有大于6的pH。在某些情況下,聚合物水溶液可經配制以具有介于約5和約9之間的pH。?

還可向膜中加入各種任選的組分和填充劑。這些任選的組分和填充劑包括但不限于:表面活性劑;增塑劑;多元醇;消泡劑,例如含硅酮的化合物,其通過從膜釋放氧而促使膜表面更平滑;熱固型凝膠,例如果膠、鹿角菜膠和明膠,這些凝膠有助于使組分維持分散;包合化合物(inclusion?compound),例如環糊精和籠狀分子;著色劑;和調味劑。在一些實施方案中,可將不止一種活性組分包含在膜中。?

可將添加劑包含在膜中。各類添加劑的實例包括賦形劑、潤滑劑、緩沖劑、穩定劑、發泡劑、顏料、著色劑、填充劑、增量劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、釋放改性劑(release?modifier)、佐劑、增塑劑、流動加速劑(flow?accelerator)、脫模劑(mold?release?agent)、多元醇、成粒劑、稀釋劑、粘結劑、緩沖液、吸收劑、助流劑、粘合劑、抗粘附劑(anti-adherent)、酸化劑、軟化劑、樹脂、緩和劑、溶劑、表面活性劑、乳化劑、彈性體以及它們的混合物。這些添加劑可與一種或多種活性組分一起加入。?

可用的添加劑包括例如:明膠;植物蛋白,如向日葵蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、葡萄籽蛋白、乳清蛋白、乳清蛋白分離物、血蛋白、卵蛋白、丙烯酸化蛋白;水溶性多糖,如海藻酸鹽、角叉菜膠、瓜爾膠、瓊脂、黃原膠、結冷膠、阿拉伯樹膠和相關膠(印度樹膠、刺梧桐樹膠、黃耆膠)、果膠;纖維素的水溶性衍生物:烷基纖維素,羥烷基纖維素和羥烷基烷基纖維素,如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素;纖維素酯和羥烷基纖維素酯,如乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC);羧烷基纖維素、羧烷基烷基纖維素、羧烷基纖維素酯,如羧甲基纖維素及它們的堿金屬鹽;水溶性合成聚合物,如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalate)(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVY/乙酸乙烯酯共聚物和聚巴豆酸;合適的還有鄰苯二甲酸化明膠、明膠琥珀酸酯、交聯的明膠、蟲膠、淀粉的水溶性化學衍生物、陽離子改性的丙烯酸鹽和甲基丙烯酸鹽(其具有例如叔氨基或季氨基,例如二乙基氨基乙基,需要時可以使其季銨化);以及其它類似聚合物。?

此類增容劑可任選以所需的任何量添加,以所有膜組分的重量計,其添加量有利地在最多約80%的范圍內,有利地為約3%至50%,并且更有利地在3%至20%的范圍內。?

其它添加劑可以是無機填充劑,例如鎂、鋁、硅、鈦等的氧化物,以所有膜組分的重量為基計,添加濃度有利地在約0.02%至約3重量%并且有利地在約0.02%至約1%的范圍內。?

添加劑的其它實例是增塑劑,包括:聚環氧烷,如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-丙二醇;低分子量有機增塑劑,例如甘油、甘油單乙酸酯、二乙酸酯或三乙酸酯、甘油三乙酸酯、聚山梨醇酯、鯨蠟醇、丙二醇、山梨醇、二乙基磺基琥珀酸鈉、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯等,以聚合物的重量計,添加濃度的范圍為約0.5%至約30%,并且有利地為約0.5%至約20%。?

還可添加能提高淀粉材料流動性質的化合物,例如動物油脂或植物油脂,有利地呈它們的氫化形式,尤其是室溫下為固體的那些化合物。這些油脂的熔點有利地為50℃或更高。優選的是C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸的?三甘油酯。這些油脂可以單獨加入而不加入增容劑或增塑劑,或者可與單甘油酯和/或二甘油酯或磷脂(尤其是卵磷脂)一起加入。所述單甘油酯和二甘油酯有利地衍生自上述油脂類型,即具有C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸。以膜組合物的總重量計,油脂、單甘油酯、二甘油酯和/或卵磷脂的總量最高達約5%,并且優選地在約0.5%至約2%的范圍內。?

以組合物總重量為計,還可添加濃度約0.02至約1%的二氧化硅、硅酸鈣或二氧化鈦。這些化合物用作調質劑(texturizing?agent)。?

卵磷脂是本文所述膜所用的一種表面活性劑。原料中卵磷脂的含量為約0.25重量%至約2.00重量%。其它表面活性試劑,即表面活性劑包括但并不限于:鯨蠟醇、月桂基硫酸鈉,SpansTM和TweensTM(可從ICI美洲公司(ICI?Americas,Inc)商購獲得)?;箍梢允褂靡已躉?,包括乙氧基化蓖麻油,如從BASF商購獲得的?EL。CarbowaxTM是另一種非常適用于本發明的改性劑??墑褂肨weensTM或表面活性試劑的組合來獲得所需的親水親油平衡(“HLB”)。?

其它成分包括有助于方便地形成膜和膜的通用特性的粘結劑。粘結劑的非限制性實例包括淀粉、預凝膠化的淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚丙烯酰胺、聚乙烯噁唑烷酮和聚乙烯醇。如果需要,膜可包含其它添加劑,例如角蛋白或蛋白,包括可用于形成例如明膠的蛋白。?

其它潛在的添加劑包括溶解度增強劑,例如形成包含活性組分的包合化合物的物質。此類試劑可用來改善難溶和/或不穩定活性物質的特性。通常而言,這些物質是具有疏水內腔和親水外部的環形分子。不溶性和/或不穩定活性物質可以配置在該疏水腔內,從而產生可溶于水的包合配合物。因此,形成包合配合物使得難溶和/或不穩定的活性物質可溶于水中。此類試劑的一個特別有利的實例是環糊精,其是衍生自淀粉的環狀碳水化合物。然而,其它類似物質也視作完全屬于本發明的范圍。?

合適的著色劑包括食品、藥物和化妝品色素(FD&C)、藥品和化妝品色素(D&C),或外用藥物和化妝品色素(Ext.D&C)。這些色素是染料、其相應的色淀以及某些天然著色劑和衍生的著色劑。色淀是吸收在氫氧化鋁上的染料。?

著色劑的其它實例包括已知的偶氮染料、有機或無機顏料、或天然來源的?著色劑。優選無機顏料,如鐵或鈦的氧化物,以所有組分的重量計,這些氧化物的添加濃度范圍為約0.001至約10%,并且優選約0.5至約3%。?

調味劑可選自天然和合成的調味液。此類試劑的示例性清單包括揮發性油、合成調味油、調味芳香劑、油、液體、油樹脂或植物、葉、花、果實、莖干的提取物,及其組合。非限制性的代表性實例清單包括薄荷油、可可油和柑橘油,如檸檬、桔子、葡萄、酸橙和葡萄柚,以及水果香精,包括蘋果、梨、桃、葡萄、草莓、紅莓、櫻桃、李子、菠蘿、杏或其它水果調味劑。?

其它可用的調味劑包括醛類和酯類,如苯甲醛(櫻桃、杏仁)、檸檬醛,即α檸檬醛(檸檬、酸橙)、橙花醛,即β-檸檬醛(檸檬、酸橙)、癸醛(桔子、檸檬)、C-8醛(柑橘類水果)、C-9醛(柑橘類水果)、C-12醛(柑橘類水果)、甲苯基醛(櫻桃、杏仁)、2,6-二甲基辛醇(綠色水果)和2-十二醛(柑橘類、桔子),它們的組合等。?

甜味劑可選自以下非限制性清單:葡萄糖(玉米糖漿)、右旋糖、轉化糖、果糖;糖精及其各種鹽,如鈉鹽;二肽類甜味劑,如天冬甜素;雙氫查耳酮化合物、甘草素;甜葉菊(Stevia?Rebaudiana)(甜葉菊苷);蔗糖的氯化衍生物,如三氯蔗糖(sucralose);糖醇,如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等?;購喬饣矸鬯馕錆禿銑商鷂都?,6-二氫-6-甲基-1-1-1,2,3-噁噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物,特別是它的鉀鹽(乙酰舒泛鉀)、鈉鹽和鈣鹽,以及天然的強甜味劑,如羅漢果。也可使用其它甜味劑。?

實施例

實施例1:雙重包衣顆粒的組成?

雙重包衣膜的組分在表1中連同各組分占包衣活性顆粒的重量百分比一起示出。?

表1

雙重包衣活性顆粒的組成 ?重量% 活性成分 ?46.44 ?;煞??4.85 底部包衣(水分屏障)成分 ?15.38 頂部包衣(掩味)成分 ?33.33 總計 ?100

膜劑量單位的組分在表2中連同各組分占包衣活性顆粒的重量百分比一起示出。?

表2?

??膜劑量單位的組成 ?重量% ? ? ??雙重包衣活性顆粒 ?33.65 ??水溶性聚合物 ?33.26 ??填充劑 ?9.45 ??著色劑 ?0.54 ??甜味劑 ?6.50 ??調味劑 ?10.60 ??多價螯合劑 ?6.00 ??總計 ?100

由于上文示出的實施例,形成內聚的經準確包衣的包衣顆粒,將該顆粒置于聚合物基體中以形成獨立的膜劑量單位,這些劑量單位基本上瞬時溶于口腔內,從而基本上同時釋放所有組分。經包衣的活性組合物將保持包衣,直到其?達到為大約4的pH水平且因此在口腔中覺察不到時。?

因此,雖然已經描述了目前被認為是本發明的優選實施方案,但本領域的技術人員將意識到可使用本發明得到其它和另外的實施方案,并且旨在包括所有落在所附權利要求限定的本發明的真實范圍內的此類另外的實施方案。?

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