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皇家马德里对维戈塞尔塔比分预测: 一種外用治療癌痛的中藥復方凝膠及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201210215069.7

申請日:

20120627

公開號:

CN102698041B

公開日:

20130828

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K36/8945,A61K9/00,A61P25/04,A61P29/00 主分類號: A61K36/8945,A61K9/00,A61P25/04,A61P29/00
申請人: 上海中醫藥大學附屬龍華醫院
發明人: 許玲,王菊勇,劉繼勇,王崢濤,焦麗靜,董昌盛
地址: 200032 上海市徐匯區宛平南路725號
優先權: CN201210215069A
專利代理機構: 上海正旦專利代理有限公司 代理人: 陸飛;盛志范
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210215069.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明屬于醫藥技術領域,具體為一種外用治療癌痛的中藥復方凝膠。該復方凝膠中藥配方包括穿山龍、延胡索、海風藤、絡石藤、川楝子、乳香和沒藥;該中藥復方凝膠的制備方法包括:將中藥配方中的各藥材粉碎并使用乙醇提取,濃縮減壓干燥,以卡波普940(carbopol?940)為基質材料制成凝膠,采用LC/MS法對凝膠主要成分的含量進行質量控制。本發明配伍嚴謹,療效確切,使用方便,質量穩定,外用安全,可有效治療癌性疼痛,適于臨床使用。

權利要求書

1.?一種外用治療癌痛的中藥復方凝膠的制備方法,其特征在于:中藥組份為穿山龍、延胡索、海風藤、絡石藤、川楝子、乳香和沒藥;組份配方為:穿山龍40~60克、延胡索20~40克、海風藤20~40克、絡石藤20~40克、川楝子6~12克、乳香6~12克和沒藥6~12克;制備的具體步驟為:(1)提?。航幸┡浞街械乃?味藥材,粉碎后以體積濃度為60~80%乙醇回流提取,提取次數為2~3次,每次加乙醇量為總體積的6~10倍量,提取時間分別為1~3h.,?提取液合并,回收乙醇,濃縮,減壓干燥至稠,得藥物提取浸膏;?(2)制劑:稱取處方量的卡波普940均勻分散于適量蒸餾水中,溶脹過夜;將藥物提取浸膏以乙醇溶解,在攪拌狀態下加入上述卡波普940中;再依次加入氮酮、丙二醇、甘油,攪拌至混合均勻,卡波普940、蒸餾水、藥物提取浸膏、丙二醇、甘油和氮酮的量比關系為:0.6~1.0:80.0~90.0:6.0~8.0:3.0~5.0:1.0~3.0:1.0~3.0;緩慢滴加三乙醇胺;調pH值至6.0~6.5,攪拌均勻,即得所述中藥復方凝膠制劑?。2.?由權利要求1所述制備方法制備得到的中藥復方凝膠。

說明書

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域,具體涉及外用治療癌性疼痛的藥物組合物及其制備方法,特別是涉及一種以植物中草藥為主要原料制成的外用治療癌性疼痛的中藥復方凝膠及其制備方法。????

背景技術

癌痛是惡性腫瘤常見的癥狀之一,70%~90%的中、晚期癌癥患者遭受不同程度的疼痛困擾,嚴重影響了患者的生活質量。目前癌痛的西醫治療方法主要是在抗腫瘤治療基礎上加藥物三階梯止痛法、生物治療、神經阻滯治療等。盡管如此,經過常規治療仍有36%~50%?的癌癥患者忍受的疼痛程度足以影響他們的日常生活,且主要的鎮痛藥物(?阿片類藥物和非甾體類抗炎藥物)?因其副作用而使臨床應用受限[1~5]。目前藥物是治療癌性疼痛的有效措施[6],三階梯止痛療法作用速度快、止痛力強,但長期服用阿片類藥物效果欠佳且易產生如便秘、惡心、運動和認知障礙、呼吸抑制、依賴性等不良反應[7]。

中醫學以其獨特的理論體系在治療癌痛領域發揮了重要作用,特別是經過近20年的迅速發展,形成了口服、外用、靜脈給藥、吸入給藥等多途徑治療方法,同時開展了治療癌性疼痛的臨床隨機對照試驗研究,結果發現中藥具有良好的鎮痛效果[8]。長期大量口服或靜脈給藥給患者帶來不便,且有可能對胃腸道產生不良影響,近年來中醫外治法治療癌性疼痛具有一定優勢,通過體表、穴位、直腸、鼻腔等部位直接給藥,經過皮膚、經絡吸收使藥達病所,避免了藥物對胃腸道的刺激,提高了藥物起效速度及其安全性和患者的依從性;具有止痛抑癌、使用方便、不良反應小、無依賴性、作用柔和等特點。

目前癌性疼痛治療領域存在以下問題:(1)西醫治療方法主要是在抗腫瘤治療基礎上加藥物三階梯止痛法、生物治療、神經阻滯治療,但是臨床療效并不理想;(2)阿片類藥物是治療癌性疼痛的主要藥物,而長期服用阿片類藥物易產生如便秘、惡心、運動和認知障礙、呼吸抑制、依賴性等不良反應;(3)中藥治療癌性疼痛的主要給藥方式為口服和靜脈給藥,長期大量口服或靜脈給藥給患者帶來許多不便;(4)癌性疼痛多發生于晚期腫瘤患者,在腫瘤治療的基礎上長期口服或靜脈給藥,增加了患者的胃腸道負擔和身體負荷,影響患者的生活質量;(5)目前中藥外用治療癌性疼痛的藥物多為膏劑、散劑和酊劑等傳統劑型,限制了中醫外治癌痛的發展,需要進行劑型改革。

參考文件:

[1]??Radha?Krishna?LK,Poulose?JV,Tan?BS,et?al.Opioid?use?amongst?cancer?patients?at?the?end?of?life?[J].?Ann?Acad?Med?Singapore,2010,39(?10)?:?790-797.

[2]??Schaffer?D,Florin?T,Eagle?C,et?al.?Risk?of?serious?NSAID-related?gastrointestinal?events?during?long-term?exposure:?a?systematic?review[J].Med?J?Aust,2006,185(?9)?:?501-506.

[3]??Kim?JI,Lee?MS,Kang?JW,et?al.Reflexology?for?the?symptomatic?treatment?of?breast?cancer.?a?systematic?review[J].Integr?Cancer?Ther,2010,9(?4)?:?326-330.

[4]??Lapeyre?Mestre?M,de?Castro?AM,Bareille?MP,et?al.?Non-steroidal?anti-inflammatory?drug-related?hepatic?damage?in?France?and?Spain:?analysis?from?national?spontaneous?reporting?systems[J].Fundam?Clin?Pharmacol,2006,20(?4)?:?391-395.

[5]??Suzanne?A.?Barrier?to?pain?management?among?adolescents?with?cancer[J].Pain?Manag?Nurs,2010,11(?4)?:?224-233.

[6]??Wojciech?Leppert.?Tramadol?as?an?analgesic?for?mild?to?moderate?cancer?pain[J].Pharmacological?Reports,2009,61(6):978-992.

[7]?Wendy?M?Walwyn,Karen?A?Miotto,Christopher?J?Evans.?Opioid?pharmaceuticals?and?addiction:The?issues,and?research?directions?seeking?solutions[J].Drug?Alcohol?Depend,2010?May?1,108(3):156-165.

[8]?王菊勇,?董昌盛,?許玲,?張瑞新,?勞力行.?中藥治療癌痛臨床隨機對照試驗文獻的質量評價[J].?上海中醫藥大學學報,2012,?25(5):34-?40。

發明內容

本發明目的在于提供一種止痛確切、使用方便、安全可控,適用于各種癌性疼痛治療的外用中藥復方凝膠及其制備方法。

本發明提供的治療癌性疼痛的外用中藥復方凝膠,其藥物組份包括穿山龍、延胡索、海風藤、絡石藤、川楝子、乳香和沒藥。

上述中藥復方凝膠,其組份配方可為:穿山龍40~60克、延胡索20~40克、海風藤20~40克、絡石藤20~40克、川楝子6~12克、乳香6~12克和沒藥6~12克。

本發明的藥復方凝膠也稱為龍藤通絡凝膠。

本發明中,中藥復方凝膠配方優選如下3個:龍藤通絡凝膠1號方、龍藤通絡凝膠2號方和龍藤通絡凝膠3號方;最優選為龍藤通絡凝膠2號方。

龍藤通絡凝膠1號方為:穿山龍(Rhizoma?Dioscoreae?Nipponicae)40克、延胡索(Rhizoma?Corydalis)20克、海風藤(Caulis?Piperis?Kadsurae)20克、絡石藤(Caulis?Trachelospermi)20克、川楝子(Fructus?Tooesndan)6克、乳香(Boswellia?carteri)6克和沒藥(Commiphora?Myrrha)6克。

龍藤通絡凝膠3號方為:穿山龍(Rhizoma?Dioscoreae?Nipponicae)60克、延胡索(Rhizoma?Corydalis)40克、海風藤(Caulis?Piperis?Kadsurae)40克、絡石藤(Caulis?Trachelospermi)40克、川楝子(Fructus?Tooesndan)12克、乳香(Boswellia?carteri)12克和沒藥(Commiphora?Myrrha)12克。

龍藤通絡凝膠2號方為:穿山龍(Rhizoma?Dioscoreae?Nipponicae)50克、延胡索(Rhizoma?Corydalis)30克、海風藤(Caulis?Piperis?Kadsurae)30克、絡石藤(Caulis?Trachelospermi)30克、川楝子(Fructus?Tooesndan)9克、乳香(Boswellia?carteri)9克和沒藥(Commiphora?Myrrha)9克。

本發明提供的治療癌性疼痛的外用中藥復方凝膠制備方法如下:

(1)提?。航幸┡浞街械乃?味藥材,粉碎后以體積濃度為60-80%乙醇回流提取,提取次數為2~3次,每次加乙醇量為總體積的6~10倍量,提取時間分別為1~3h.,?提取液合并,回收乙醇,濃縮,減壓干燥至稠,得藥物提取浸膏;?

(2)制劑:稱取處方量的卡波普940均勻分散于適量蒸餾水中,溶脹過夜;將藥物提取浸膏以乙醇溶解,在攪拌狀態下加入卡波普940中;再依次加入氮酮、丙二醇、甘油,攪拌至混合均勻,卡波普940、蒸餾水、藥物提取浸膏、丙二醇、甘油和氮酮的量比關系為:0.6~1.0:80.0~90.0:6.0~8.0:3.0~5.0:1.0~3.0:1.0~3.0;緩慢滴加三乙醇胺;調pH值至6.0~6.5,攪拌均勻,即得所述中藥復方凝膠制劑?。

質量控制:采用LC/MS法對配方中延胡索的主要成分延胡索乙素的含量進行測定:色譜柱:XTerraR?MS?C18column,2.1mm×150?mm,5μm,;流動相:甲醇:水?(85:15,v/v);流速:0.3mL/min;柱溫:40℃;進樣量:5μL;運行時間:3min。?質譜條件:離子源為ESI源;負離子模式檢測;掃描方式為多反應監測(MRM);用于定量分析的離子為m/z=165;毛細管電壓4000V;干燥氣流速8L/min;干燥氣溫度350℃;霧化器壓力40psi;裂解器電壓105eV;碰撞能量為33。

使用方法:使用時清潔皮膚,用棉簽沾取凝膠涂于患處皮膚,涂搽面積約大于痛處皮膚1cm,劑量為0.5g/cm2,1日2次。

本發明提供的中藥復方凝膠,是發明人根據多年臨床經驗總結出的外用治療癌性疼痛的經驗方。癌性疼痛包括各種由于腫瘤的發生、發展導致的疼痛,尤其是骨癌性疼痛。

附圖說明

圖1.?龍藤通絡凝膠1號、2號和3號方對骨癌痛大鼠機械痛的影響(均數±標準差,n=10)。

圖2.??龍藤通絡凝膠1號、2號和3號方對骨癌痛大鼠熱痛的影響(均數±標準差,n=10)。

圖3.??龍藤通絡凝膠2號方的UPLC指紋圖譜。

圖4.?不同劑量龍藤通絡凝膠2號方或空白凝膠對大鼠體質量的影響(n=10)。

圖5.?不同劑量龍藤通絡凝膠2號方或空白凝膠外用42天對大鼠組織病理的影響(HE染色,放大倍數:400x)。A:?龍藤通絡凝膠2號方,?0.5?g/cm2/day,?B:?龍藤通絡凝膠2號方,?1?g/cm2/day,?C:?空白凝膠;1:脾臟,2:肝臟,3:腎臟,4:心臟,5:皮膚。三組大鼠的病理組織相似,均無組織損傷。

圖6.??Walker-256乳腺癌細胞對大鼠脛骨骨質的破壞。A:脛骨注射癌細胞造模后第0天(造模前),B:脛骨注射癌細胞造模后第21天。腫瘤細胞被注射到大鼠脛骨骨髓腔,放大倍數:400x。?

圖7.?龍藤通絡凝膠2號方對骨癌痛大鼠體重的影響。

圖8.?龍藤通絡凝膠2號方對骨癌痛大鼠機械痛的影響(均數±標準差,n=10)。

圖9.?龍藤通絡凝膠2號方對骨癌痛大鼠熱痛覺過敏的影響(均數±標準差,n=10)。

圖10.?龍藤通絡凝膠2號方對血清Ⅰ型膠原吡啶交聯終肽(ICTP)水平的影響(均數±標準差,n=5)。

圖11.?龍藤通絡凝膠2號方對血清骨特異性堿性磷酸酶(BAP)水平的作用(均數±標準差,n=5)。

圖12.?A:大鼠脛骨的抗酒石酸酸性磷酸酶染色。脛骨病理組織在脛骨注射3.5×105?Walker?256乳腺癌細胞造模后第0(a,?c,?e)和21(b,?d,?f)天取材,a?和?b為假手術組(脛骨注射PBS代替癌細胞),c?和?d?為空白凝膠組,e?和?f?是龍藤通絡凝膠2號方組;B:?三組大鼠脛骨的破骨細胞活性。腫瘤細胞導致破骨細胞增多,龍藤通絡凝膠2號方能夠降低破骨細胞數目。

圖13.??A:大鼠脛骨的堿性磷酸酶染色。脛骨病理組織在脛骨注射3.5×105?Walker?256乳腺癌細胞造模后第0(a,?c,?e)和21(b,?d,?f)天取材,a?和?b為假手術組(PBS代替癌細胞),c?和?d?為空白凝膠組,e?和?f?是龍藤通絡凝膠2號方組。B:三組大鼠脛骨的成骨細胞活性。腫瘤細胞導致成骨細胞增多,龍藤通絡凝膠2號方能夠降低成骨細胞數目。

具體實施方式

本發明配方是由主藥穿山龍,配伍行氣止痛藥延胡索、川楝子,藤類藥海風藤、青風藤以及樹脂類藥乳香、沒藥組成。現就其成份的藥理作用予以闡述。

穿山龍:根據中醫理論,具有舒筋活血,通絡止痛之功;

延胡索、川楝子:有行氣止痛的作用,現代藥理研究表明延胡索具有鎮痛、鎮靜、安定和催眠作用;

海風藤、絡石藤:依據中醫取象比類的理論,藤類藥物具有通絡止痛的良好效果;

乳香、沒藥:具有行氣活血,消腫止痛的作用。

全方共奏行氣活血、通絡止痛之功。

“不通則痛”和“不榮則痛”是癌性疼痛主要的病因病機。本虛標實為癌痛的病理特征,全身虛,局部實,多是因虛而得癌病,因實而致癌痛。風寒閉阻、熱毒內蘊、痰濕結聚、氣滯血瘀、陰陽虧虛等為癌痛的基本病機,它們常相互影響、相互轉化,互為因果而成虛實夾雜、寒熱相間的證候。中醫藥外治法主要的組方思路為:理氣行氣、活血化瘀、解毒散結、通絡止痛,是中藥治療癌痛最常用的方法之一。該方行氣活血、通絡止痛、寒熱并用,符合癌性疼痛的病機和外治組方思路。

綜上所述,為該配方外用治療癌性疼痛取得確切療效提供了理論依據。

發明人經多年對龍藤通絡凝膠進行質量控制和安全性評價,并對其外用治療大鼠骨癌痛模型進行實驗研究,結果表明龍藤通絡凝膠質量穩定可靠,龍藤通絡凝膠1號、2號和3號方均可以減輕骨癌痛大鼠機械痛和熱痛,且以龍藤通絡凝膠2號方療效最佳。龍藤通絡凝膠2號方能夠降低骨癌痛大鼠外周血中Ⅰ型膠原吡啶交聯終肽(ICTP)和骨特異性堿性磷酸酶(BAP)的水平,抑制破骨細胞和成骨細胞活性。病理學和生化檢查研究表明龍藤通絡凝膠2號方外用安全,未見明顯毒副作用。這些研究為該配方治療癌性疼痛取得良好療效提供了實驗依據,具體實驗數據見表1、表2、表3和說明書附圖。

表1.?不同劑量的龍藤通絡凝膠2號方對大鼠心肌酶譜的影響

P>0.05,差異無統計學意義。

表2.?不同劑量的龍藤通絡凝膠2號方對大鼠肝功能的影響

P>0.05,差異無統計學意義。

表3.?不同劑量的龍藤通絡凝膠2號方對大鼠腎功能的影響

P>0.05,差異無統計學意義。

本發明對龍藤通絡凝膠1號、2號和3號方對骨癌痛大鼠機械痛的影響(均數±標準差,n=10)進行研究。造模后每天分別給予龍藤通絡凝膠1號、2號和3號方外用,第0(造模前)、5、11、17和21天進行機械痛覺測試,癌細胞能夠顯著降低骨癌痛大鼠模型側機械痛覺縮足閾值,與空白凝膠相比,龍藤通絡凝膠1號、2號和3號方均能夠改善骨癌痛大鼠機械痛覺,龍藤通絡凝膠2號方能夠明顯改善骨癌痛機械痛覺,療效最佳。**P<0.01?vs空白凝膠組,*P<0.05?vs空白凝膠組。參見圖1。

本發明對龍藤通絡凝膠1號、2號和3號方對骨癌痛大鼠熱痛覺的影響(均數±標準差,n=10)進行研究。造模后每天分別給予龍藤通絡凝膠1號、2號和3號方外用,第0(造模前)、4、10、16和20天進行熱痛覺測試,癌細胞能夠顯著降低骨癌痛大鼠模型側熱痛覺縮足閾值,與空白凝膠相比,龍藤通絡凝膠1號、2號和3號方均能夠改善骨癌痛大鼠熱痛覺,龍藤通絡凝膠2號方能夠明顯改善骨癌痛熱痛覺,療效最佳。**P<0.01?vs空白凝膠組,*P<0.05?vs空白凝膠組。參見圖2。

本發明對龍藤通絡凝膠2號方的UPLC指紋圖譜進行研究,龍藤通絡凝膠中的有效成分已用峰值標出。見圖3。

本發明對不同劑量龍藤通絡凝膠2號方或空白凝膠對大鼠體質量的影響(n=10)進行研究。大鼠體質量在給藥后第0(給藥前)、14、28和42天檢測,大鼠體質量從第0到42天一直正常增加,三組之間相比均無差異。參見圖4。

本發明對不同劑量龍藤通絡凝膠2號方或空白凝膠外用42天對大鼠組織病理的影響(HE染色,放大倍數:400x)進行研究。A:?龍藤通絡凝膠2號方,?0.5?g/cm2/day,?B:?龍藤通絡凝膠2號方,?1?g/cm2/day,?C:?空白凝膠;1:脾臟,2:肝臟,3:腎臟,4:心臟,5:皮膚。三組大鼠的病理組織相似,均無組織損傷。參見圖5。

本發明對Walker-256乳腺癌細胞對大鼠脛骨骨質的破壞進行研究。A:脛骨注射癌細胞造模后第0天(造模前),B:脛骨注射癌細胞造模后第21天。腫瘤細胞被注射到大鼠脛骨骨髓腔,放大倍數:400x。參見圖6。

本發明對龍藤通絡凝膠2號方對骨癌痛大鼠體重的影響進行研究。在脛骨注射癌細胞造模后第0、5、11、17和21天進行體重測量,在第11到21天,龍藤通絡凝膠2號方增加大鼠體重,改善大鼠一般狀況。**P?<0.01?vs?假手術組;?##P?<0.01?vs?空白凝膠組,?n=10。參見圖7。

本發明對龍藤通絡凝膠2號方對骨癌痛大鼠機械痛的影響(均數±標準差,n=10)進行研究。造模后第0、5、11、17和21天進行機械痛覺測試,癌細胞能夠顯著降低骨癌痛大鼠模型側機械痛覺縮足閾值,與空白凝膠相比,龍藤通絡凝膠2號方能夠明顯改善骨癌痛大鼠機械痛覺,非造模側(健側)的機械痛覺縮足閾值沒有變化。**P<0.01?vs假手術組;?#P?<0.05,?##P?<0.01?vs空白凝膠組。參見圖8。

本發明對龍藤通絡凝膠2號方對骨癌痛大鼠熱痛覺過敏的影響(均數±標準差,n=10)進行研究。造模后第0、4、10、16和20天進行熱痛覺測試,癌細胞能夠顯著降低骨癌痛大鼠模型側縮足潛伏期,與空白凝膠相比,龍藤通絡凝膠2號方能夠明顯改善骨癌痛大鼠熱痛覺,非造模側(健側)的熱痛覺縮足潛伏期沒有變化。**P<0.01?vs?假手術組,?##P?<0.01?vs空白凝膠組。參見圖9。

本發明對龍藤通絡凝膠2號方對血清Ⅰ型膠原吡啶交聯終肽(ICTP)水平的影響(均數±標準差,n=5)進行研究。用ELISA法在造模后第0、5、11、17和21天對大鼠血清ICTP進行檢測。與空白凝膠相比,龍藤通絡凝膠2號方可以降低血清ICTP水平。**P<0.01?vs?假手術組,?##P?<0.01?vs?空白凝膠組。參見圖10。

本發明對龍藤通絡凝膠2號方對血清骨特異性堿性磷酸酶(BAP)水平的作用(均數±標準差,n=5)進行研究。用ELISA法在造模后第0、5、11、17和21天對大鼠血清BAP進行檢測。與空白凝膠相比,龍藤通絡凝膠2號方可以降低血清BAP水平。**P<0.01?vs?假手術組,?##P?<0.01?vs空白凝膠組。參見圖11。

本發明對大鼠脛骨的抗酒石酸酸性磷酸酶染色和破骨細胞活性進行研究。圖?10.?A:大鼠脛骨的抗酒石酸酸性磷酸酶染色。脛骨病理組織在脛骨注射3.5×105?Walker?256乳腺癌細胞造模后第0(a,?c,?e)和21(b,?d,?f)天取材,a?和?b為假手術組(脛骨注射PBS代替癌細胞),c?和?d?為空白凝膠組,e?和?f?是龍藤通絡凝膠2號方組;B:?三組大鼠脛骨的破骨細胞活性。腫瘤細胞導致破骨細胞增多,龍藤通絡凝膠2號方能夠降低破骨細胞數目。參見圖12。

本發明對大鼠脛骨的堿性磷酸酶染色和成骨細胞活性進行研究。圖?11.?A:大鼠脛骨的堿性磷酸酶染色。脛骨病理組織在脛骨注射3.5×105?Walker?256乳腺癌細胞造模后第0(a,?c,?e)和21(b,?d,?f)天取材,a?和?b為假手術組(PBS代替癌細胞),c?和?d?為空白凝膠組,e?和?f?是龍藤通絡凝膠2號方組。B:三組大鼠脛骨的成骨細胞活性。腫瘤細胞導致成骨細胞增多,龍藤通絡凝膠2號方能夠降低成骨細胞數目。參見圖13。

本發明對龍藤通絡凝膠1號方和3號方,以及其它一些處方,都作過類似于2號方那樣的上述各種研究,都得到類似于2號方那樣的基本結果,這里不一一重復。

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一種 外用 治療 中藥 復方 凝膠 及其 制備 方法
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