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巴塞罗那对维戈塞尔塔2019: 防治腦缺血用的含有麻黃堿提取物的口服液的制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201210152654.7

申請日:

20120515

公開號:

CN102698089B

公開日:

20140305

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/7034,A61K31/137,A61K31/365,A61K36/8988,A61K9/00,A61K47/44,A61P9/10 主分類號: A61K31/7034,A61K31/137,A61K31/365,A61K36/8988,A61K9/00,A61K47/44,A61P9/10
申請人: 清華大學
發明人: 韓慧婉,季梁,李衍達,丁明玉
地址: 100084 北京市海淀區100084-82信箱
優先權: CN201210152654A
專利代理機構: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 代理人: 陳波
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210152654.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

防治腦缺血用的含麻黃堿提取物的口服液的制備方法,屬于生物腦缺血藥物制備技術領域,其特征在于,作為溶劑的花生油和含有有效成分的提取物原料的質量比的范圍依次在(37.4?%—51.3?%)?:?(50?%—62.6?%)。提取物原料中,川芎油、天麻、麻黃之間的質量比范圍依次在(28.6?%—62.1%):(22.4?%—45.1?%):(12.5?%—36.4?%)。所述川芎油的有效成分為川芎總內酯,純度至少為50?%;天麻的有效成分是天麻素,純度至少為10?%;麻黃的有效成分為麻黃堿,純度至少為50?%。川芎總內酯、天麻素、麻黃堿之間的有效成分之間的質量比范圍為(1—4):(0.2—0.5):(0.5—2)之間。本發明的口服液比臨床用藥川芎嗪和丹參滴丸在改善大鼠腦梗塞范圍及行為癥狀評分為好。

權利要求書

1.防治腦缺血用的含有麻黃堿提取物的口服液的制備方法,其特征在于,是一種改善大鼠中動脈腦缺血模型所致腦缺血的口服液制備方法,其中,????作為溶劑的花生油和含有有效成分的提取物原料兩者之間的質量比的范圍依次在?(37.4%—51.3%)?:?(50%—62.6%)之間;???所述提取物原料為川芎油、天麻和麻黃,???所述提取物原料中的川芎油,天麻和麻黃的質量比范圍依次在(28.6%—62.1%):(22.4%—45.1%):(12.5%—36.4%)之間,其中,??所述川芎油中的有效成分為川芎總內酯,包括瑟丹酸內酯和蒿本內酯,純度至少為50%,??所述天麻中的有效成分為天麻素,純度至少為10%,??所述麻黃中的有效成分為麻黃堿,純度至少為50%,??所述川芎總內酯、天麻素、麻黃堿各有效成分之間的質量比依次在(1—4):(0.2—0.5):(0.5—2)之間,??先按所述川芎油、天麻及麻黃的質量比例稱取川芎油、天麻和麻黃,再按所述花生油和提取物原料的質量比加入花生油,生成所述口服液。2.根據權利要求1所述的防治腦缺血用的含有麻黃堿提取物的口服液的制備方法,其特征還在于,口服液的總重量在10.75g—11.55g之間。

說明書

技術領域

防治腦缺血用的含有麻黃堿提取物的口服液屬于預防腦缺血藥物的制造技術領域。

背景技術

申請號為200880001478.9,名為“一種防治腦缺血性腦卒中的藥物組合物及其制備方法”的中國發明專利提示了一種用于防治缺血性腦卒中的藥物組合物,是由瑟丹酸內酯、蒿本內酯和天麻素共同組合成的。其中,天麻素是純度為98?%?以上的市售產品,瑟丹酸內酯和蒿本內酯的純度均在98?%以上,相應地提出了純度為99.17%?的瑟丹酸內酯及純度為98.32%的蒿本內酯的制備方法。其實驗結果表明該三種成分的配伍可以有效地減少缺血性腦梗塞的范圍(用腦梗塞百分數表示)和肢體偏癱的程度(用行為癥狀評分表示)。即作為注射劑治療給藥時,大鼠腦梗塞面積百分比在13.03%?—18.58?%之間;行為評分在1.50分—2.30分之間;作為口服劑預防給藥時,大鼠腦梗塞面積百分比在21.36%?—21.67%之間,行為評分在3.36分—4.33分之間。其藥效好于常用臨床用藥脈絡寧(注射劑)和川芎嗪(注射劑和口服劑)。但缺少改善身體微循環(用血液流變學指標表示)的實驗數據。

在目前檢索到的文獻中,未發現藥物組合物中有采用麻黃堿來與天麻素和川芎總內酯(含有瑟丹酸內酯和蒿本內酯)來配伍的。

發明內容

本發明的目的在于提取一種對線栓法大腦中動脈腦缺血模型所致腦缺血有防治作用的含有麻黃堿提取物的口服液制備方法。

本發明的特征在于:

是一種改善線栓法致大鼠中動脈腦缺血模型所致腦缺血的口服液制備方法,其中:

作為溶劑的花生油和含有有效成分的提取物原料兩者之間的質量比的范圍依次在?(37.4?%—51.3?%)?:?(50?%—62.6?%)之間;

所述提取物原料含有川芎油、天麻和麻黃,

所述提取物原料中的川芎油,天麻和麻黃的質量比范圍依次在(28.6?%—62.1?%):(22.4?%—45.1?%):(12.5?%—36.4?%)之間,其中,

所述川芎油中的有效成分為川芎總內酯,包括瑟丹酸內酯和蒿本內酯,純度至少為50?%,

所述天麻中的有效成分為天麻素,純度至少為10?%,

所述麻黃中的有效成分為麻黃堿,純度至少為50?%,

所述川芎總內酯、天麻素、麻黃堿各有效成分之間的質量比依次在(1—4):(0.2—0.5):(0.5—2)之間.

先按所述質量比例稱取川芎油、天麻和麻黃,再按所述質量比加入花生油,生成所述口服液。各生成的總重量在10.75g—11.55g之間.

實驗由蘇州大學蘇州中藥研究所完成。實驗證明,實施例8組的藥效最顯著。在減少腦梗塞面積及腦?;ぢ噬暇龐諏俅燦靡┐ㄜ亨?,與臨床用藥丹參滴丸相當。

具體實施方式

一、受試物配制

實施例1,??稱取含有川芎總內酯純度為50?%的川芎油2.8g,含有天麻素純度為10%?的天麻提取物2.1g,含有麻黃堿純度為50?%的麻黃提取物1.4g,加入溶劑花生油5.25g?使總重量達到11.55g。

實施例2,??稱取含有川芎總內酯純度為50%的川芎油2.8g,?含有天麻素純度為10%?的天麻提取物1.4g,?含有麻黃堿純度為50?%的麻黃提取物1.4g,加入溶劑花生油5.6g使總重量達到?11.2g。?

實施例3,??稱取含有川芎總內酯純度為50%的川芎油2.6g,?含有天麻素純度為10%?的天麻提取物2.6g,含有麻黃堿純度為50?%的麻黃提取物1.3g,?加入溶劑花生油4.55g使總重量達到11.05g。

實施例4,??稱取含有川芎總內酯純度為50%的川芎油2.6g,?含有天麻素純度為10%?的天麻提取物3.2g,?含有麻黃堿純度為50?%的麻黃提取物1.3g,加入溶劑花生油4.25g使總重量達到11.35g。

實施例5,??稱取含有川芎總內酯純度為50%的川芎油2.0g,?含有天麻素純度為10%?的天麻提取物1.5g,?含有麻黃堿純度為50?%的麻黃提取物2.0g,加入溶劑花生油5.25g使總重量達到10.75g。

實施例6,??稱取含有川芎總內酯純度為50%的川芎油3.2g,?含有天麻素純度為10%?的天麻提取物2.4g,?含有麻黃堿純度為50?%的麻黃提取物0.8g,加入溶劑花生油4.8g使總重量達到11.2g。

實施例7,??稱取含有川芎總內酯純度為50%的川芎油2.0g,?含有天麻素純度為10%?的天麻提取物3.0g,?含有麻黃堿純度為50?%的麻黃提取物2.0g,加入溶劑花生油4.5g使總重量達到11.5g。

實施例8, 稱取含有川芎總內酯純度為50%的川芎油3.3g,?含有天麻素純度為10%?的天麻提取物1.6g,?含有麻黃堿純度為50?%的麻黃提取物1.1g,加入溶劑花生油5.8g使總重量達到11.8g。

實施例9,??稱取含有川芎總內酯純度為50%的川芎油3.6g,含有天麻素純度為10%?的天麻提取物1.3g,?含有麻黃堿純度為50?%的麻黃提取物0.9g,加入溶劑花生油6.1g使總重量達到11.9g。

各提取物原料所占受試物總重量的百分比以及溶劑含量百分比見表1。

表1.?受試物配比表

二、藥效

每日連續給予上述9組受試物7天后各受試物均對大鼠線栓法大腦中動脈腦缺血模型所致腦缺血均有改善作用。表現在腦梗塞體積縮小,神經行為評分提高(僅實施例3?P>0.05)。其中以實施例8藥效最顯著,藥效好于常用臨床藥物川芎嗪和丹參滴丸。詳見表2—3。

表2?.?預防給藥7天后對大鼠線栓法大腦中動脈腦缺血模型腦梗塞程度的影響(±SD)

注:與模型對照組相比?**?P<0.01,

模型對照組與空白對照組相比?#?#?P<0.01

表3:預防給藥7天后對大鼠線栓法大腦中動脈腦缺血模型行為改善的影響(±SD)

注:與模型對照組大相比?*P<0.05?,??**?P<0.01,?

模型對照組與正常對照組相比?##?P<0.01??

表2中采用的大鼠大腦中動脈腦缺血模型的制備方法為線栓法,具體方法如下:

實驗動物選用雄性Wistar大鼠,體重270-320克,二級動物。手術前1小時及再灌注之后2小時腹腔注射受試物、陽性藥物??瞻錐哉兆楹湍P投哉兆楦骨蛔⑸淶忍寤硌嗡?。選用日本產的直徑為0.23mm的尼龍絲線塑成直線形并剪成5cm的線段,前端用細砂紙打磨、蘸膠使之平滑,在距離前端1.6cm、1.8cm、2.0cm處作標記備用,臨用時將尼龍絲前端蘸取肝素。400mg/kg?腹腔注射10%水合氯醛麻醉。頸部正中切開,暴露左側頸總動脈(CCA)、頸外動脈(ECA)、頸內動脈(ICA)。結扎CCA近端、ECA根部。在CCA結扎處遠端剪一斜口,插入尼龍絲,經CCA分叉處通過ICA入顱至大腦前動脈(ACA),阻斷MCA的血流。尼龍絲平均插入深度為18.5±0.5mm,結扎ICA。縫合皮膚,暴露尼龍絲末端。于缺血2小時后將尼龍絲拔出,觀察再灌注后不同時程的變化??瞻錐哉兆椴徊迥崍?。?模型對照組不給受試物(以生理鹽水代替)。

表3采用的神經癥狀評分為大鼠十級行為評分法,在大鼠大腦中動脈梗塞手術后,于術后24小時進行,方法如下:?

①提鼠尾觀察前肢屈曲情況,如雙前肢對稱伸向地面,記為0分,如手術對側前肢出現腕屈曲、肘屈曲、肩內旋,分別計為1,2,3分。②將動物置于平地面上,分別推雙肩向對側移動,檢查阻力,如雙側阻力對等且有力,計為0分,如向手術的對側推動時阻力下降,根據下降程度不同分為輕、中、重度,分別計為1,2,3分。③將動物雙前肢置一金屬網上,觀察雙前肢的肌張力,如雙前肢肌張力對等且有力,計為0分,根據手術對側肌張力下降程度不同計為1,2,3分。④動物不停地向一側轉圈,計為1分。滿分為10分,分數越高,動物行為障礙越嚴重。

表2-3中采用的實驗數據處理方法如下:

實驗數據統計采用均數±標準差(±SD)表示。實驗結果經組間比較,進行t檢驗。結果以p值表示。均數是表示一組數據之間的平均數。標準差是表示一組數據離散程度的指標。t檢驗是對回歸參數的顯著性進行檢驗,p值為結果可信程度的遞減指標。P<0.05為組間有顯著性差異,P<0.01為組間有非常顯著性差異。

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防治 缺血 含有 麻黃堿 提取物 口服液 制備 方法
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