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维戈塞尔塔vs巴列卡诺: 糖尿病的治療或預防藥.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201080051257.X

申請日:

20101112

公開號:

CN102655866A

公開日:

20120905

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/4439,A61K31/343,A61P3/04,A61P3/10,A61P43/00 主分類號: A61K31/4439,A61K31/343,A61P3/04,A61P3/10,A61P43/00
申請人: 東麗株式會社,國立大學法人東京大學
發明人: 高橋雄大,熊谷洋紀,門脅孝,洼田直人,洼田哲也
地址: 日本東京都
優先權: 2009-259544
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 代理人: 孔青;龐立志
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201080051257.X

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種糖尿病的治療藥或預防藥,以作為PPAR-γ激動劑的噻唑烷衍生物作為一種有效成分、且PPAR-γ激動劑的副作用有所減輕。一種糖尿病的治療或預防藥,包含象貝前列素鈉(BPS)這樣的特定的IP激動劑和象吡格列酮或其藥理學上可接受的鹽這樣的噻唑烷衍生物。由于本發明的治療藥或預防藥不伴有PPAR-γ激動劑的特征性副作用(例如體重增加)而顯示出充分有效的血糖降低作用,因此作為安全性、有效性高的糖尿病的治療藥或預防藥有效。

權利要求書

1.?糖尿病的治療或預防藥,其中,將通式(I)所表示的前列腺素I衍生物和噻唑烷衍生物組合:式中,R表示藥理學上可接受的陽離子或氫;R表示氫或碳原子數為2~10的?;?;R表示氫或碳原子數為2~10的?;?;R表示氫、甲基或乙基,R表示碳原子數為1~5的直鏈烷基;A表示:i)?-CH-CH-或ii)?反式-CH=CH-;X表示反式-CH=CH-。2.?權利要求1所述的治療或預防藥,其中,在上述通式(I)中,R和R均為氫,R和R均為甲基,A為-CH-CH-。3.?權利要求2所述的治療或預防藥,其中,上述通式(I)所表示的前列腺素I衍生物為貝前列素鈉。4.?權利要求1~3中任一項所述的治療或預防藥,其中,上述噻唑烷衍生物為吡格列酮或其藥理學上可接受的鹽。

說明書

技術領域

本發明涉及副作用有所減輕的糖尿病的治療或預防藥。

背景技術

糖尿病是以伴有胰島素作用不足的慢性高血糖狀態為主要特征、并伴有各種特征性代謝異常的疾病群。在全球其患者數量顯示出增加的趨勢,特別是隨著高脂肪飲食和運動不足等生活方式的改變,合并肥胖、高甘油三酯血癥、低HDL-膽固醇血癥、糖代謝異常、高血壓等危險因子的病態即代謝綜合征型2型的糖尿病患者正在增加。在該背景下,已知胰島素抵抗性(胰島素作用不足)在強烈干預,所以人們特別強烈地希望開發顯示胰島素抵抗性改善作用的2型糖尿病治療藥。

作為核內受體的過氧化物酶體增殖劑應答性受體-γ?(PPAR-γ)激動劑是近年來開發的2型糖尿病治療藥,已知其通過改善胰島素抵抗性來發揮降低血糖的作用,對糖尿病的預防和治療有效。

雖然目前PPAR-γ激動劑只有鹽酸吡格列酮和馬來酸羅格列酮在出售,但伊沙列酮(Isaglitazone)、利格列酮(Rivoglitazone)、巴多索隆(Bardoxolone)、阿格列扎(Aleglitazar)、洛貝格列酮(Lobeglitazone)、ZYH-1、AVE-0897、西格列羧(Chiglitazar)、THR-0921、GFT-505、Indeglitazar、GSK-376501、Inoglitazone等藥物正在開發中,作為對2型糖尿病治療有效的藥物而受到關注。

另一方面,PPAR-γ激動劑具有顯示出作為特征性副作用的浮腫或體重增加的傾向,因此具有下述使用上的限制:心功能不全患者、心功能不全的病史者不可使用、或者必須適當地控制體重等。由于肥胖是糖尿病的危險因子之一,因此對于糖尿病患者而言體重增加是想要避免的副作用之一,人們迫切希望減輕PPAR-γ激動劑的副作用。

鑒于以上情況,有人公開了:通過將PPAR-γ激動劑和具有其以外的作用機制的其他糖尿病治療藥或預防藥(α-葡萄糖苷酶抑制劑、磺脲類藥物、雙胍類藥物、醛糖還原酶抑制劑、他汀類化合物、角鯊烯合成抑制劑、貝特類化合物、LDL異化促進劑和血管緊張素轉換酶抑制劑)組合,顯示出安全性高且有效的糖尿病治療效果的方法(專利文獻1)。

有人公開了:包含前列腺素I2衍生物的IP激動劑具有擴張血管、抑制血小板聚集、抑制平滑肌增殖、?;ぱ苣諂?、抑制炎癥性細胞因子的作用,單獨作為糖尿病治療藥有效(專利文獻2、非專利文獻1);或者通過與PPAR-γ激動劑組合,對糖尿病治療或預防有效(專利文獻3)。不過,在專利文獻3中,PPAR-γ激動劑只不過是作為多種任意成分之一而列舉,完全沒有其與IP激動劑的聯用效果或證實該效果的具體記載。而且,有文獻記載:通過將作為內源性前列環素衍生藥而已知的西氯他寧與PPAR-γ激動劑組合,顯示出協同的糖尿病治療效果(專利文獻4);或者想定控制脂質代謝和浮腫以及減輕PPAR-γ激動劑的肝臟毒性(專利文獻5)。但是,在上述報道中,關于IP激動劑減輕PPAR-γ激動劑的體重增加則沒有記載。

作為IP激動劑的貝前列素鈉,其作為可以口服給藥的穩定的前列腺素I2衍生物被用于慢性動脈閉塞癥(非專利文獻2)、或者作為原發性肺高血壓癥的治療藥正在進行廣泛的基礎研究或臨床應用(非專利文獻3、4)。由于貝前列素鈉或其衍生物具有血小板聚集抑制作用,所以有人指出其有可能成為抗血栓藥、或者還有報道稱其具有抗高脂血癥作用(專利文獻6、7)。此外,有人發現:貝前列素鈉對動脈硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性細小血管障礙、糖尿病性神經障礙、糖尿病性網膜癥、糖尿病性大血管障礙等糖尿病性并發癥有效(專利文獻8)、或者通過將貝前列素鈉與糖尿病治療藥組合,對于使用現有的糖尿病治療藥無法充分治療的運動神經和感覺神經的功能低下可以改善神經傳導速度,并公開了利用上述藥物的組合來治療糖尿病性神經障礙的治療方法(專利文獻9)。但是,上述報道的對象疾病不同,關于貝前列素鈉與糖尿病治療藥的組合所產生的糖尿病治療效果則沒有記載。另一方面,有人公開了:貝前列素鈉通過與鹽酸吡格列酮結合使用,對糖尿病治療或預防有效(專利文獻3),但是,在該文獻中,貝前列素鈉和鹽酸吡格列酮只不過是作為IP激動劑與PPAR-γ激動劑的多個藥物組合之一而列舉,完全沒有關于兩者聯用所產生的效果或證實該效果的具體記載。

但是,關于IP激動劑作為在減輕該PPAR-γ激動劑的副作用、即體重增加作用的同時還具有優異的血糖降低作用的糖尿病的治療藥或預防藥迄今為止還未知。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1:日本特開2007-191494號公報;

專利文獻2:日本特開平2-167227號公報;

專利文獻3:日本特開2006-199694號公報;

專利文獻4:日本特表2006-523668號公報;

專利文獻5:WO2006/034510;

專利文獻6:日本特公平1-53672號公報;

專利文獻7:日本特開昭62-286924號公報;

專利文獻8:WO99/13880;

專利文獻9:日本特開平10-251146。

非專利文獻

非專利文獻1:Paolisso等人,?Diabetes?Care,18,200-205,1995;

非專利文獻2:Melian等人,?Drugs,?62,?107-133,?2002;

非專利文獻3:Hashida等人,?Angiology,?49,?161-164,1998;

非專利文獻4:Miyata等人,?J.?Cardiovasc.Pharmacol.,?27,?20-26,?1996。

發明內容

發明所要解決的課題

本發明的目的在于:提供糖尿病的治療藥或預防藥,該治療或預防藥以PPAR-γ激動劑作為一種有效成分、且PPAR-γ激動劑的副作用有所減輕。

解決課題的方法

發明人等為了解決上述課題反復進行了深入研究,結果發現:通過將未顯示出有效的血糖降低作用的用量的IP激動劑與未顯示出有效的血糖降低作用但顯示出特征性的副作用、特別是體重增加作用的用量的PPAR-γ激動劑組合,顯示出以各自的單劑給藥時沒有確認到的充分有效的血糖降低作用和耐糖能力改善作用,而且該PPAR-γ激動劑的副作用減輕,從而完成了本發明。

即,本發明如下。

(1)?糖尿病的治療或預防藥,其中將IP激動劑和PPAR-γ激動劑組合。

(2)?(1)所述的治療或預防藥,其中,上述IP激動劑為通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物:

[化學式1]

(式中,R1表示藥理學上可接受的陽離子或氫;

R2表示氫或碳原子數為2~10的?;?;

R3表示氫或碳原子數為2~10的?;?;

R4表示氫、甲基或乙基;R5表示碳原子數為1~5的直鏈烷基;

A表示:

i)?-CH2-CH2-或

ii)?反式-CH=CH-;

X表示反式-CH=CH-)。

(3)?(2)所述的治療或預防藥,其中,上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物為貝前列素鈉。

(4)?(1)~(3)中任一項所述的治療或預防藥,其中,上述PPAR-γ激動劑為噻唑烷衍生物。

(5)?(4)所述的治療或預防藥,其中,上述噻唑烷衍生物為吡格列酮或其藥理學上可接受的鹽。

(6)?(1)~(5)中任一項所述的治療或預防藥,其中,上述IP激動劑和PPAR-γ激動劑以各自單獨沒有發揮糖尿病的治療或預防效果的給藥量使用。

另外,本發明優選上述中的以下部分。

(1)’?糖尿病的治療或預防藥,其中將通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物與噻唑烷衍生物組合:

[化學式2]

(式中,R1表示藥理學上可接受的陽離子或氫;

R2表示氫或碳原子數為2~10的?;?;

R3表示氫或碳原子數為2~10的?;?;

R4表示氫、甲基或乙基;R5表示碳原子數為1~5的直鏈烷基;

A表示:

i)?-CH2-CH2-或

ii)?反式-CH=CH-;

X表示反式-CH=CH-)。

(2)’?(1)’所述的治療或預防藥,其中,上述通式(I)中,R2和R3均為氫,R4和R5均為甲基,A為-CH2-CH2-。

(3)’?(2)’所述的治療或預防藥,其中,上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物為貝前列素鈉。

(4)’?(1)’~(3)’中任一項所述的治療或預防藥,其中,上述噻唑烷衍生物為吡格列酮或其藥理學上可接受的鹽。

發明效果

本發明的治療或預防藥,不伴有PPAR-γ激動劑的特征性副作用(例如體重增加)而顯示出充分有效的血糖降低作用或耐糖能力改善作用,因此作為安全性、有效性高的糖尿病的治療或預防藥有效。

具體實施方式

本發明中,“IP激動劑”是指與細胞膜上的前列腺素I2?(IP)受體結合,并顯示出血管擴張作用、血小板聚集抑制作用、平滑肌增殖抑制作用、血管內皮?;ぷ饔?、炎癥性細胞因子抑制作用等作用的藥物的總稱。作為IP激動劑,優選上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物,特別優選日本特公平1-53672中記載的化合物即貝前列素及其鈉鹽即貝前列素鈉、以及構成貝前列素的異構體之一即化合物1及其鈉鹽即化合物2。

[化學式3]

。

[化學式4]

。

上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物包含d體、l體和dl體,還包含該通式(I)所表示的各化合物的混合物。

作為IP激動劑,其優選的化合物還可以列舉:辛米貝特(Octimibate)?(德國專利公開公報3504677號說明書)和該說明書記載的化合物、阿前列素(Ataprost)?(日本特開昭54-130543號公報)和該公報記載的化合物、CS-570?(日本特開昭54-95552號公報)和該公報記載的化合物、西卡前列素(Cicaprost)?(日本特開昭59-157050號公報)和該公報記載的化合物、OP-2507?(日本特開昭61-30519號公報)和該公報記載的化合物、克林前列素(Clinprost)?(日本特開昭59-137445號公報)和該公報記載的化合物、匹米前列素(Pimilprost)?(日本特開昭59-141536號公報)和該公報記載的化合物、TY-11223?(日本特開平03-246252號公報)和該公報記載的化合物、沙米索格雷(Samixogrel)?(日本特開平03-005457號公報)和該公報記載的化合物、依前列醇鈉(Epoprostenol?Sodium)?(日本特開昭52-136161號公報)和該公報記載的化合物、曲前列尼爾鈉(Treprostinil?Sodium)?(美國專利第4306075號說明書)和該說明書記載的化合物、伊洛前列素(Iloprost)?(日本特開昭55-057559號公報)和該公報記載的化合物、異丁司特(Ibudilast)?(日本特開昭48-097898號公報)和該公報記載的化合物、奧扎格雷鈉(Ozagrel?Sodium)?(日本特開昭55-000313號公報)和該公報記載的化合物、Isobogrel?(日本特開昭58-219162號公報)和該公報記載的化合物、TRA-418?(國際公開第00/07992號小冊子)和該小冊子記載的化合物、奧克瑞酯(Phthalazinol)?(日本特開昭50-70380號公報)和該公報記載的化合物、NS-304?(國際公開第02/088084號小冊子)和該小冊子記載的化合物等。需要說明的是,IP激動劑既可以使用一種,也可以將兩種以上組合使用。

上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物中,作為“藥理學上可接受的陽離子”,可以列舉:金屬陽離子、胺陽離子等。

金屬陽離子是指由堿金屬(例如鋰、鈉、鉀)、堿土金屬(例如鎂、鈣)衍生的陽離子。當然,本發明還包含由其他金屬、例如鋁、鋅、鐵等衍生的陽離子。

胺陽離子是指由伯胺、仲胺或叔胺衍生的陽離子。適當的胺的例子有:(1)?脂肪族、脂環式、芳族胺類或雜環胺類,例如甲胺、二甲胺、三乙胺、乙胺、二丁胺、三異丙胺、N-甲基己胺、癸胺、十二烷基胺、烯丙胺、巴豆胺、環戊胺、二環己胺、芐胺、二芐胺、α-苯基乙胺、β-苯基乙胺、乙二胺、二亞乙基三胺、1-甲基哌啶、4-乙基嗎啉、1-異丙基吡咯烷、2-甲基吡咯烷、1,4-二甲基哌嗪、2-甲基哌啶等;(2)?水溶性胺類、含有親水性基團的胺類,例如單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙基二乙醇胺、N-丁基乙醇胺、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇、三(羥甲基)氨基甲烷、N-苯基乙醇胺等;(3)?堿性氨基酸,例如賴氨酸、精氨酸等。

“碳原子數為1~5的直鏈烷基”有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基?!疤莢郵?~12的?;庇幸陰;?、丙?;?、戊?;?、己?;?、癸?;?。

在本發明中,IP激動劑中優選上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物、特別是貝前列素鈉。貝前列素鈉的理化性質長期穩定,口服給藥的生物利用度高,可以有效實現組合所產生的糖尿病的治療作用。而且,貝前列素鈉具有許多臨床使用經驗,對人給藥時的長期安全性正在確立,所以特別優選使用。

貝前列素鈉已經有售,其制備方法也眾所周知,例如可以利用日本特公平1-53672中記載的方法進行制備。此外,在本發明中,還可以優選使用市售的貝前列素鈉。通常與藥理學上可接受的載體或賦形劑一起以片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液體制劑等可以內服的普通藥物制劑的形式使用,但并不特別限于這些。

通式(I)所表示的除貝前列素鈉以外的前列腺素I2衍生物,例如也可以利用日本特公平1-53672記載的方法進行制備。

化合物1和2例如可以利用公知文獻(Heterocycles,第53卷,No.5,第1085-1110頁,2000年)中記載的方法以及通常使用的鹽化方法進行制備。通常與藥理學上可接受的載體或賦形劑一起以片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液體制劑等可以內服的普通藥物制劑的形式使用,但并不特別限于這些。

本發明中,“PPAR-γ激動劑”是指與作為核內受體的過氧化物酶體增殖劑應答性受體γ?(PPAR-γ)作用、并增強胰島素感受性的藥物的總稱。作為PPAR-γ激動劑,優選目前市售的鹽酸吡格列酮和馬來酸羅格列酮或目前開發中的伊沙列酮、利格列酮、巴多索隆、阿格列扎、洛貝格列酮、ZYH-1、AVE-0897、西格列羧、THR-0921、GFT-505、Indeglitazar、GSK-376501、Inoglitazone。在PPAR-γ激動劑中,也特別優選噻唑烷衍生物。需要說明的是,這里,“噻唑烷衍生物”是指具有噻唑烷二酮作為部分結構的化合物組。在噻唑烷衍生物中,也特別優選列舉:美國專利第4,687,777號公報中記載、也在市售的化合物即吡格列酮或其藥理學上可接受的鹽。作為藥理學上可接受的鹽,可以列舉:鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽;乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、枸櫞酸鹽、丙二酸鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽等有機酸鹽;賴氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酸等加成了氨基酸的酸加成鹽等。需要說明的是,PPAR-γ激動劑可以單獨使用一種,也可以將兩種以上組合使用。

鹽酸吡格列酮是優異的胰島素抵抗性改善藥,通過恢復受到阻礙的胰島素受體的功能,使糖運輸載體的細胞內分布性正?;?、或者使葡糖激酶等作為糖代謝中心的酶類或脂蛋白脂酶等脂質代謝相關酶類正?;?。其結果,不僅胰島素抵抗性或耐糖能力得到改善,中性脂肪或游離脂肪酸也降低。并且,鹽酸吡格列酮有許多臨床使用經驗,在人體中的長期有效性正在確立,因此特別優選使用。

吡格列酮或其藥理學上可接受的鹽的制備方法眾所周知,例如可以利用日本特開昭55-22636或日本特開昭61-267580中記載的方法進行制備。此外,還可以優選使用市售品。通常與藥理學上可接受的載體或賦形劑一起以片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液體制劑等可以內服的普通藥物制劑的形式使用,但并不特別限于這些。

本發明中,最優選IP激動劑中的上述通式(I)所表示的化合物、特別是貝前列素鈉與PPAR-γ激動劑中的特別是鹽酸吡格列酮的組合。

本發明中,“糖尿病的治療或預防藥”還包括既是糖尿病的治療藥還是預防藥的藥物。

本發明的治療或預防藥的給藥量只要符合各種藥物的給藥量即可,可以根據給藥對象的年齡、體重、癥狀、給藥時間、劑型、給藥方法、藥物的組合等適當選擇。

關于本發明中的IP激動劑,用于人時,例如以作為有效成分的上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物的量計,成人每次1~1000μg/人、優選為5~500μg/人,優選將其按1天1次~4次左右連續給藥1天以上、特別是3天以上。用于人以外的哺乳動物時,適合的給藥量如下:以作為有效成分的通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物的量計為0.1μg/kg~100mg/kg、優選為1μg/kg~50mg/kg,優選將其按1天1次~4次左右連續給藥1天以上、特別是3天以上。

本發明中的PPAR-γ激動劑,當口服給藥時,成人每人可以在臨床用量即0.01~10mg/kg體重(優選0.05~10mg/kg體重、進一步優選0.05~5mg/kg體重)的范圍內選擇;當胃腸外給藥時,成人每人可以在0.005~10mg/kg體重(優選0.01~10mg/kg體重、進一步優選0.01~1mg/kg體重)的范圍內選擇。給藥次數優選為1天1~3次。

需要說明的是,如下述實施例中具體所示,令人驚奇的是,即使上述IP激動劑和PPAR-γ激動劑以各自單獨無法發揮糖尿病的治療或預防效果的給藥量進行給藥,但通過兩種成分的聯用,也可以發揮優異的糖尿病的治療或預防效果。而且,雖然PPAR-γ激動劑在這樣的給藥量下也會產生體重增加等副作用,但PPAR-γ激動劑的副作用因IP激動劑而減輕。因此,在本發明中,雖然IP激動劑和PPAR-γ激動劑按照以各自單獨無法發揮糖尿病的治療或預防效果、且IP激動劑減輕PPAR-γ激動劑的副作用的給藥量進行給藥的方式使用,但由于可以達到優異的治療和預防效果、進而可以減輕副作用和降低治療成本(當藥物的給藥量減少時,價錢自然會降低),因此優選。作為這樣的IP激動劑的給藥量,當成人口服給藥時,每人每次5~500μg/人、優選為5~250μg/人,優選將該IP激動劑按1天1次~4次左右連續給藥1天以上、特別是3天以上。至于PPAR-γ激動劑,當口服給藥時,成人每人可以在0.05~1.0mg/kg體重、優選0.05~0.5mg/kg體重的范圍內選擇;當胃腸外給藥時,成人每人可以在0.025~1.0mg/kg體重、優選0.025~0.5mg/kg體重的范圍內選擇。給藥次數優選為每天1~3次。

作為給藥方法,可以是口服給藥、皮下給藥、靜脈內或血管內給藥、肌肉內給藥、經肺給藥、十二指腸內給藥、腹腔內給藥等任一種給藥方法,沒有特別限定,但更優選的給藥方式為口服給藥。

在本發明中,IP激動劑、例如上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物可以使用制劑化所必需的藥理學上可接受的添加劑制成適當的制劑。具體而言,作為賦形劑,可以包含:乳糖、甘露醇、木糖醇、糊精等糖類;玉米淀粉、羥丙基淀粉、部分α化淀粉等淀粉類;結晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物;聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯5000K或由其中的兩種以上形成的混合物;作為粘合劑,可以包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMCNa)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、淀粉、聚乙二醇6000、L-谷氨酸、硬脂酸鎂或由其中的兩種以上形成的混合物等。

在本發明中,IP激動劑、例如上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物的制劑可以口服給藥,也可以胃腸外給藥。

口服給藥時,上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物可以以片劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、片劑、液體制劑、糖漿劑、膠囊劑、丸劑、噴霧劑的形式制成制劑。此時,可以對成型品進行薄膜包衣、或者包覆糖衣、或者填充在膠囊中。特別優選以片劑、細粒、顆粒、散劑或液體制劑的形式制成制劑?;蛘?,將上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物制成制劑時,可以是食物中含有該有效成分的配方食品的形式。這樣的配方食品可以是固體,也可以是半流動體狀,還可以是溶液狀態。

胃腸外給藥時,IP激動劑、例如上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物可以以各種注射劑、栓劑的形式制成制劑。此時,既可以使用其他溶質、例如足以使溶液達到等滲的氯化鈉或葡萄糖等,也可以通過使用含水凝膠等的現有方法使其緩慢釋放。

本發明中使用的PPAR-γ激動劑的給藥途徑通常為口服給藥。對單位給藥形式沒有特別限定,只要是利用普通制劑技術制備的制劑即可,沒有特別限定,例如有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等。

上述各種制劑,可以按照常規方法,使用賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、溶解劑、矯味矯臭、包衣劑等藥物制劑領域通常使用的已知的輔助劑制成制劑。

例如,制成片劑的形態時,作為載體可以廣泛使用該領域以往公知的載體,例如可以例示:乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、硅酸等賦形劑;水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑;干燥淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯類、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖等崩解劑;蔗糖、硬脂、可可脂、氫化油等崩解抑制劑;季銨堿、十二烷基硫酸鈉等吸收促進劑;甘油、淀粉等保濕劑;淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠狀硅酸等吸附劑;純化滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等潤滑劑等。并且,片劑根據需要可以制成實施了普通包衣的片劑、例如糖衣片、明膠包衣片、腸溶包衣片、薄膜包衣片或雙層片、多層片。

制成丸劑的形式時,作為載體可以廣泛使用該領域以往公知的載體,可以例示:例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石粉等賦形劑;阿拉伯膠粉末、黃蓍膠粉末、明膠、乙醇等粘合劑;昆布糖瓊脂等崩解劑等。根據需要可以進一步含有著色劑、保存劑、香料、風味劑、甜味劑等或其他藥品。

對上述藥物制劑中所含的PPAR-γ激動劑沒有特別限定,可以廣范圍地適當選擇,但通常優選達到總組成物中包含1~70重量%、優選1~30重量%的量。

本發明的治療或預防藥可以以混合劑的形式進行給藥。此外,還可以同時給予各自的單劑。另外,還可以以適當的間隔給予各自的單劑。達到通過給藥而帶來的效果所容許的給藥間隔可以通過臨床或動物實驗來確認。各自的單劑以適合各化合物的形式制成制劑后給藥,其給藥途徑可以不同。

在本發明的治療或預防藥中,通過給予PPAR-γ激動劑而確認到副作用、特別是體重增加時,以顯示出臨床上可接受的范圍的輕微的副作用的用量為上限,可以適當減少PPAR-γ激動劑的給藥量。

在本發明中,還可以進一步聯用已有的糖尿病治療藥。作為現有的糖尿病治療藥,可以列舉:PPAR-α激動劑、PPAR-δ激動劑、類視黃醇RXR激動劑、β3-腎上腺素受體激動劑、11β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑、蛋白質酪氨酸磷酸酶-1B?(PTP-1B)抑制劑、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化劑、乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、大麻素受體1?(CB1)拮抗劑、胰島素分泌促進劑(ATP依賴性鉀通道抑制劑(磺脲類藥物、磺胺類藥物、苯丙氨酸衍生物等))、雙胍類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素制劑、胰島素類似物、二肽基肽酶IV抑制劑、胰高血糖素樣肽1?(GLP1)激動劑、GLP1等。上述已有的糖尿病治療藥也可以以混合劑的形式給藥。此外,還可以同時給予各自的單劑。另外,還可以以適當的間隔給予各自的單劑。

作為本發明的評價糖尿病的治療或預防效果的方法,有血糖測定、葡萄糖負荷試驗或高胰島素正常血糖鉗夾法,特別是血糖測定或葡萄糖負荷試驗成為糖尿病的診斷方法之一。

以下,根據實施例來更具體地說明本發明,但本發明并不限于這些實施例。

實施例

實施例1

貝前列素鈉(BPS)和鹽酸吡格列酮聯用對KKAy小鼠的血糖值和體重產生的效果

實驗中使用雄性KKAy小鼠(日本クレア株式會社)。KKAy小鼠自7~8周齡起顯示出肥胖、高血糖,被廣泛用作2型糖尿病模型小鼠。KKAy小鼠在5周齡時購入,自購入時起用CMF飼料(オリエンタル酵母工業株式會社)在自由攝食、攝水的環境下飼養3周后供給實驗。為了持續地皮下給予溶劑(生理鹽水,6μL/天)或BPS?(1mg/kg/天,Toray公司制市售品),進行在KKAy小鼠的皮下留置緩釋性微型泵(Alzet微滲透壓泵1002型、Alzet?osmotic?pumps?company)的處置。需要說明的是,持續給予生理鹽水或BPS直至實驗結束。自留置處置(皮下持續給藥開始)的3天后起,開始經口給予溶劑(0.5%甲基纖維素(MC)溶液、10mL/kg)或鹽酸吡格列酮(Toray公司內合成品)。鹽酸吡格列酮以0.5%MC懸浮溶液的形式給藥。0.5%MC溶液和鹽酸吡格列酮的給藥期間均為10天,給藥按照1天1次于傍晚進行。實驗組如下。

(1).?對照組(n=8):生理鹽水(6μL/天)?+?0.5%MC溶液(10mL/kg);

(2).?BPS組(n=6):BPS?(1mg/kg/天)?+?0.5%MC溶液(10mL/kg);

(3).?鹽酸吡格列酮3mg組(n=6):生理鹽水(6μL/天)?+鹽酸吡格列酮(3mg/kg);

(4).?BPS-鹽酸吡格列酮3mg聯用組(n=6):BPS?(1mg/kg/天)?+鹽酸吡格列酮(3mg/kg);

(5).?鹽酸吡格列酮30mg組(n=6):生理鹽水(6μL/天)?+鹽酸吡格列酮(30mg/kg)。

在生理鹽水或BPS的持續給藥起始日的前一天,測定體重和隨時血糖值(相當于表1和2的給藥前)。在0.5%MC溶液或鹽酸吡格列酮的最終給藥時測定體重,自最終給藥起約18小時后測定隨時血糖值(相當于表1和2的給藥后)。從尾靜脈采集約5μL的血液,使用簡易型血糖測定裝置(メディセンス?プレシジョンエクシード、アボットジャパン株式會社)測定隨時血糖值。

其結果,如表1所示,在BPS組和鹽酸吡格列酮3mg組中,與給藥開始前相比,沒有確認到隨時血糖值的變化。而在BPS-鹽酸吡格列酮3mg聯用組和鹽酸吡格列酮30mg組中,與給藥前相比,確認到隨時血糖值顯著降低,其作用程度相同。

另外,關于對體重的作用,如表2所示,在鹽酸吡格列酮3mg組和鹽酸吡格列酮30mg組中,與給藥開始前相比,確認到體重顯著增加。而在BPS-鹽酸吡格列酮3mg聯用組中,與給藥開始前相比,沒有確認到體重的變化。

由上述結果可知:通過將以單劑給藥時未顯示出充分有效的血糖降低作用的用量的BPS和鹽酸吡格列酮3mg聯用給藥,確認到與給予鹽酸吡格列酮30mg/kg時相同程度的隨時血糖降低作用,而且,通過給予鹽酸吡格列酮3mg/kg單劑而確認到的體重增加作用得到抑制。

[表1]

表1?給藥前和給藥后的隨時血糖值(KKAy小鼠)

**?p<0.01?給藥前后具有對應的t檢驗;

表中的值顯示各個體的平均值±標準偏差。

[表2]

表2?給藥前和給藥后的體重(KKAy小鼠)

**?p<0.01?給藥前后具有對應的t檢驗;

表中的值顯示各個體的平均值±標準偏差。

實施例2

貝前列素鈉(BPS)和鹽酸吡格列酮聯用對KKAy小鼠的耐糖能力產生的效果

實驗中使用雄性KKAy小鼠(日本クレア株式會社)。KKAy小鼠在5或7周齡時購入,自購入時起用CMF飼料(オリエンタル酵母工業株式會社)在自由攝食、攝水的環境下飼養2~4周后供給實驗。分組后,開始經口給予溶劑(0.5%甲基纖維素(MC)溶液、10mL/kg)或鹽酸吡格列酮(Toray公司內合成品)。鹽酸吡格列酮以0.5%MC懸浮溶液的形式給藥。MC溶液和鹽酸吡格列酮的給藥期間均為20天,給藥按照1天1次于傍晚進行。自開始給予MC溶液和鹽酸吡格列酮起6天后,為了持續地皮下給予溶劑(生理鹽水、6μL/天)或BPS?(1mg/kg/天、Toray公司制市售品),進行在KKAy小鼠的皮下留置緩釋性微型泵(Alzet微滲透壓泵1002型、Alzet?osmotic?pumps?company)的處置。持續給予生理鹽水或BPS直至實驗結束。實驗組如下。

(1).?對照組(n=6):生理鹽水(6μL/天)?+?0.5%?MC溶液(10mL/kg);

(2).?BPS組(n=5):BPS?(1mg/kg/天)?+?0.5%MC溶液(10mL/kg);

(3).?鹽酸吡格列酮3mg組(n=5):生理鹽水(6μL/天)?+鹽酸吡格列酮(3mg/kg);

(4).?BPS-鹽酸吡格列酮3mg聯用組(n=6):BPS?(1mg/kg/天)?+鹽酸吡格列酮(3mg/kg);

(5).?鹽酸吡格列酮30mg組(n=6):生理鹽水(6μL/天)?+鹽酸吡格列酮(30mg/kg)。

在0.5%MC溶液和鹽酸吡格列酮的最終經口給藥后,進行葡萄糖負荷試驗。葡萄糖負荷試驗是在絕食17個小時以上的條件下,在未麻醉下強制性經口給予葡萄糖水溶液(1.5g/10mL/kg)來進行。測定即將給予葡萄糖前(記作0分鐘)、給予葡萄糖后15、30、60、120分鐘的各時刻的血糖值。從尾靜脈采集約5μL的血液,使用簡易型血糖測定裝置(グルテストエースR、アールクレイファクトリー/三和化學研究所)測定血糖值。與即將給予葡萄糖前(0分鐘)的血糖值相比各時刻的血糖值升高部分記作Δ血糖值。X軸標示自給予葡萄糖起的時間(分鐘)、Y軸標示Δ血糖值(mg/dL)時,計算0分鐘~120分鐘的Δ血糖值-時間曲線下面積(ΔAUC0-120)。

其結果,如表3所示,在BPS組和鹽酸吡格列酮3mg組中,與對照組相比沒有確認到ΔAUC0-120的變化。而在BPS-鹽酸吡格列酮3mg聯用組中,與對照組相比確認到ΔAUC0-120顯著降低,顯示出耐糖能力改善作用。而且,確認該作用較鹽酸吡格列酮30mg組顯著降低。

由此可知:對于KKAy小鼠的耐糖能力,通過將各自以單劑給藥時未顯示出改善作用的用量的BPS和鹽酸吡格列酮聯用,確認到與鹽酸吡格列酮30mg/kg相同程度以上的耐糖能力改善作用,作為糖尿病的治療和預防藥顯示出充分的效果。

[表3]

表3?給藥后的葡萄糖負荷試驗中的Δ血糖值-時間曲線下面積(ΔAUC0-120)(KKAy小鼠)

*?p<0.05?相對于對照組的t檢驗;

#?p<0.05?相對于鹽酸吡格列酮30mg組的t檢驗;

表中的值顯示各個體的平均值±標準偏差。

產業實用性

根據本發明,IP激動劑、特別是上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物通過與PPAR-γ激動劑聯合給藥,在增強PPAR-γ激動劑的血糖降低作用的同時,還確認到減輕副作用(特別是體重增加)、而且還顯示出耐糖能力改善作用。因此,由IP激動劑與PPAR-γ激動劑組合形成的本發明的治療或預防藥可以期待成為減輕該PPAR-γ激動劑的副作用的優異的糖尿病的治療或預防藥。

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