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马德里竞技ⅴs维戈塞尔塔: 治療失眠癥的藥物組合物及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201510928286.4

申請日:

20151215

公開號:

CN105381341A

公開日:

20160309

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K36/8998,A61P25/20 主分類號: A61K36/8998,A61P25/20
申請人: 葉宗耀
發明人: 葉宗耀,鄒錦新
地址: 525132 廣東省茂名市化州市笪橋鎮柑村官田村28號
優先權: CN201510928286A
專利代理機構: 北京精金石專利代理事務所(普通合伙) 代理人: 劉曄
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201510928286.4

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明屬于中藥領域,涉及治療失眠癥的藥物組合物及其制備方法,所述的藥物組合物由以下重量份的藥材制備而成:銀杏葉10-20份、麥冬10-18份、茯神8-18份、遠志8-16份、百合10-18份、麥芽6-14份、肉豆蔻6-14份、白芍8-16份、肉桂6-12份和甘草4-8份。本發明藥物組合物具有清心除煩,溫中行氣,安神益智等功效,對治療失眠癥具有標本兼治的效果,無毒副作用。

權利要求書

1.治療失眠癥的藥物組合物,其特征在于,所述的藥物組合物由下列重量份的藥材組成:銀杏葉10-20份、麥冬10-18份、茯神8-18份、遠志8-16份、百合10-18份、麥芽6-14份、肉豆蔻6-14份、白芍8-16份、肉桂6-12份和甘草4-8份。2.如權利要求1所述的治療失眠癥的藥物組合物,其特征在于,所述的藥物組合物由下列重量份的藥材組成:銀杏葉10份、麥冬10份、茯神8份、遠志8份、百合10份、麥芽6份、肉豆蔻6份、白芍8份、肉桂6份和甘草4份。3.如權利要求1所述的治療失眠癥的藥物組合物,其特征在于,所述的藥物組合物由下列重量份的藥材組成:銀杏葉20份、麥冬18份、茯神18份、遠志16份、百合18份、麥芽14份、肉豆蔻14份、白芍16份、肉桂12份和甘草8份。4.如權利要求1所述的治療失眠癥的藥物組合物,其特征在于,所述的藥物組合物由下列重量份的藥材組成:銀杏葉15份、麥冬14份、茯神13份、遠志12份、百合14份、麥芽10份、肉豆蔻10份、白芍12份、肉桂10份和甘草6份。5.如權利要求1-4任一所述的治療失眠癥的藥物組合物,其特征在于,所述的藥物組合物的制備方法包含以下步驟:S1:按比例分別稱取各味藥材,去雜質,洗凈,烘干,粉碎,合并粗粉,備用;S2:取銀杏葉粗粉,置于超臨界二氧化碳萃取裝置中,加入粗粉總量30-45%體積分數為60-85%的乙醇,調控二氧化碳流量為15~20L/h,萃取壓力為15~20MPa,萃取溫度為40~60℃,萃取時間為1.5~2h,減壓分離得到銀杏葉提取物,保留銀杏葉殘渣;S3:分別取麥冬、茯神、遠志、百合、麥芽、肉豆蔻、白芍、肉桂和甘草粗粉,合并,加入銀杏葉殘渣,加入藥材總量10-12倍量的水和藥材總量1-2.5%的纖維素酶,調節PH為4.50-5.0,在50-65℃下浸提1-2小時,然后在80-95℃回流提取3-4小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮至60℃下相對密度為1.10-1.25的浸膏;S4:將銀杏葉提取物與S3所得的浸膏混合,減壓干燥,粉碎,過80-100目篩,即得。6.如權利要求1-4任一所述的治療失眠癥的藥物組合物,其特征在于,所述藥物組合物被制成顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、口服液或散劑。7.如權利要求1-6任一所述的治療失眠癥的藥物組合物的制備方法,其特征在于,包含以下步驟:S1:按比例分別稱取各味藥材,去雜質,洗凈,烘干,粉碎,合并粗粉,備用;S2:取銀杏葉粗粉,置于超臨界二氧化碳萃取裝置中,加入粗粉總量30-45%體積分數為60-85%的乙醇,調控二氧化碳流量為15~20L/h,萃取壓力為15~20MPa,萃取溫度為40~60℃,萃取時間為1.5~2h,減壓分離得到銀杏葉提取物,保留銀杏葉殘渣;S3:分別取麥冬、茯神、遠志、百合、麥芽、肉豆蔻、白芍、肉桂和甘草粗粉,合并,加入銀杏葉殘渣,加入藥材總量10-12倍量的水和藥材總量1-2.5%的纖維素酶,調節PH為4.50-5.0,在50-65℃下浸提1-2小時,然后在80-95℃回流提取3-4小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮至60℃下相對密度為1.10-1.25的浸膏;S4:將銀杏葉提取物與S3所得的浸膏混合,減壓干燥,粉碎,過80-100目篩,即得。

說明書

技術領域

本發明屬于中藥領域,具體涉及治療失眠癥的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

失眠,是指經常不能獲得正常睡眠而言。在古代醫籍中又稱為“不寐”“不得眠”“目不瞑”“不得臥”。現代研究認為,失眠是指睡眠時間不足,或睡得不深、不熟,可分為起始失眠、間斷失眠、終點失眠三種。起始失眠是指入睡困難,要到后半夜才能睡著,多由于精神緊張、焦慮、恐懼等引起。間斷失眠,是指睡不寧靜,容易驚醒,常有惡夢,中年人消化不良,容易發生這種情況。終點失眠,是入睡并不困難,但持續時間不長,后半夜后即不能再入睡,老年人高血壓、動脈硬化,精神抑郁癥患者,常有這類失眠。

中醫藥認為腑機能紊亂,邪氣阻滯,氣血陰陽相對平衡失調,神志不寧是發生失眠的根本病機。通過調整人體臟腑氣血陰陽的功能,常能明顯改善睡眠狀況,且不引起藥物依賴及醫源性疾患,因而頗受歡迎。中醫學治療失眠的原則為:在補虛瀉實,調整臟腑氣血陰陽的基礎上輔以安神定志是本病的基本治療方法。實證宜瀉其有余,如疏肝解郁,降火滌痰,消導和中。虛證宜補其不足,如益氣養血,健脾、補肝、益腎。實證日久,氣血耗傷,亦可轉為虛證,虛實夾雜者,治宜攻補兼施。安神定志法的使用要結合臨床,分別選用養血安神、鎮驚安神、清心安神等具體治法,并注意配合精神治療,以消除緊張焦慮,保持精神舒暢。

目前,臨床治療失眠多采用西藥鎮靜類藥物,在服藥初期會迅速見效,但這些藥物存在著副作用大、服用時間長、停藥后易復發的缺點。經常服用安眠藥不僅會帶來耐藥性、依賴性,還會帶來宿醉,戒斷反應,記憶損害等眾多不良后果。中醫治療主要采用針灸等方法,但療程較長,見效不明顯。

中國專利申請CN201410281941公開了一種治療失眠的中藥,由滇藏方枝柏、珊瑚、枸杞子、大粗枝蘚、酸棗仁、山梔、杜仲、羚羊角、柏子仁、白術、桑葉、牡丹皮、僵蠶、紫石英、牛蒡子和夏枯草按一定重量比配制而成,該藥物治療失眠見效快,有效率高,但藥劑中含有滇藏方枝柏、珊瑚、羚羊角等珍稀藥材,采用易破壞生態環境。

發明內容

為解決現有技術中存在的不足,本發明的目的是提供治療失眠癥的藥物組合物及其制備方法。

本發明治療失眠癥的藥物組合物由下列重量份的藥材制備而成:

銀杏葉10-20份、麥冬10-18份、茯神8-18份、遠志8-16份、百合10-18份、麥芽6-14份、肉豆蔻6-14份、白芍8-16份、肉桂6-12份和甘草4-8份。

在該重量份范圍內,優選了3個療效較為顯著的配方:

配方1:銀杏葉10份、麥冬10份、茯神8份、遠志8份、百合10份、麥芽6份、肉豆蔻6份、白芍8份、肉桂6份和甘草4份。

配方2:銀杏葉20份、麥冬18份、茯神18份、遠志16份、百合18份、麥芽14份、肉豆蔻14份、白芍16份、肉桂12份和甘草8份。

配方3:銀杏葉15份、麥冬14份、茯神13份、遠志12份、百合14份、麥芽10份、肉豆蔻10份、白芍12份、肉桂10份和甘草6份。

本發明藥物組合物所用中藥材的來源、性味、歸經及功效:

銀杏葉:本品為銀杏科植物銀杏(白果樹、公孫樹)的干燥葉;味甘、苦、澀,性平;歸心、肺經;斂肺,平喘,活血化瘀,止痛。

麥冬:本品為百合科植物沿階草的塊根;味微苦,性寒;歸肺、胃、心經;養陰潤肺,清心除煩,益胃生津。

茯神:本品為茯苓菌核中間抱有松根或細松木心者的部份;味辛、苦,性平;歸心、腎經;寧心,安神,利水。

遠志:本品為遠志科植物遠志或卵葉遠的干燥根;味苦、辛,性溫;歸心、腎、肺經;安神益智,祛痰,消腫。

百合:本品為百合科植物卷丹、百合或細葉百合的干燥肉質鱗葉;味甘,性寒;歸心、肺經;養陰潤肺,清心安神。

麥芽:本品為禾本科植物大麥的成熟果實經發芽干燥而得;味甘,性平;歸脾、胃經;行氣消食,健脾開胃。

肉豆蔻:本品為肉豆蔻科肉豆蔻屬植物肉豆蔻的干燥種仁;味辛,性溫;歸脾、胃、大腸經;溫中行氣,澀腸止瀉。

白芍:本品為毛茛科植物芍藥的干燥根;味苦、酸,性微寒;歸肝、脾經;平肝止痛,養血調經,斂陰止汗。

肉桂:本品為樟科植物肉桂的干燥樹皮;味辛、甘,性大熱;歸腎、脾、心、肝經;補火助陽,引火歸源,散寒止痛,活血通經。

甘草:本品為豆科植物甘草、脹果甘草或光果甘草的干燥根;味甘,性平;歸心、肺、脾、胃經;補脾益氣,清熱解毒,緩急止痛,調和諸藥。

本發明中藥的組方分析:本發明藥物組方以麥冬、遠志和茯神為君藥,清心除煩,安神益智;以銀杏葉、百合和肉豆蔻為臣藥,養陰潤肺,清心安神,溫中行氣;以麥芽、白芍和肉桂為佐藥,健脾開胃,活血通經;以甘草為使藥,寧心安神,調和諸藥;君臣佐使諸藥配合,協同促進,相輔相成,最終達到清心除煩,溫中行氣,安神益智等功效,對治療失眠癥具有標本兼治的效果,無毒副作用。

本發明還提供所述藥物組合物的制備方法,包含以下步驟:

S1:按比例分別稱取各味藥材,去雜質,洗凈,烘干,粉碎,合并粗粉,備用;

S2:取銀杏葉粗粉,置于超臨界二氧化碳萃取裝置中,加入粗粉總量30-45%體積分數為60-85%的乙醇,調控二氧化碳流量為15~20L/h,萃取壓力為15~20MPa,萃取溫度為40~60℃,萃取時間為1.5~2h,減壓分離得到銀杏葉提取物,保留銀杏葉殘渣;

S3:分別取麥冬、茯神、遠志、百合、麥芽、肉豆蔻、白芍、肉桂和甘草粗粉,合并,加入銀杏葉殘渣,加入藥材總量10-12倍量的水和藥材總量1-2.5%的纖維素酶,調節PH為4.50-5.0,在50-65℃下浸提1-2小時,然后在80-95℃回流提取3-4小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮至60℃下相對密度為1.10-1.25的浸膏;

S4:將銀杏葉提取物與S3所得的浸膏混合,減壓干燥,粉碎,過80-100目篩,即得。

與現有技術相比,本發明藥物組合物具有以下優勢:

(1)本發明藥物組合物由純天然中草藥組成,諸藥協同,顯著地降低了不良反應和毒副作用,具有療效好、標本兼治、側重調理的治療優勢;

(2)藥效學試驗表明,本發明藥物組合物能顯著減少小鼠自由活動次數,具有縮短小鼠睡眠潛伏期和延長小鼠睡眠時間和顯著的鎮靜作用;臨床數據表明,本發明藥物組合物在治療失眠方面療效確切,無不良反應,有清肝熄風、益氣鎮驚、養血安神、疏肝理氣等功效。

具體實施方式

以下通過具體實施例進一步描述本發明,本發明不僅僅限于以下實施例。在本發明的范圍內或者在不脫離本發明的內容、精神和范圍內,對本發明進行的變更、組合或替換,對于本領閾的技術人員來說是顯而易見的,均包含在本發明的范圍之內。

實施例l

本發明實施例1藥物組合物由以下重量份的藥材制備而成:

銀杏葉10份、麥冬10份、茯神8份、遠志8份、百合10份、麥芽6份、肉豆蔻6份、白芍8份、肉桂6份和甘草4份。

制備方法:

S1:按比例分別稱取各味藥材,去雜質,洗凈,烘干,粉碎,合并粗粉,備用;

S2:取銀杏葉粗粉,置于超臨界二氧化碳萃取裝置中,加入粗粉總量45%體積分數為75%的乙醇,調控二氧化碳流量為20L/h,萃取壓力為20MPa,萃取溫度為50℃,萃取時間為2h,減壓分離得到銀杏葉提取物,保留銀杏葉殘渣;

S3:分別取麥冬、茯神、遠志、百合、麥芽、肉豆蔻、白芍、肉桂和甘草粗粉,合并,加入銀杏葉殘渣,加入藥材總量10倍量的水和藥材總量1.5%的纖維素酶,調節PH為4.50,在60℃下浸提2小時,然后在85℃回流提取4小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮至60℃下相對密度為1.10的浸膏;

S4:將銀杏葉提取物與S3所得的浸膏混合,減壓干燥,粉碎,過100目篩,即得藥物細粉;

S5:往S4所得的藥物細粉,添加適當輔料,利用現代通用的制劑技術制成顆粒劑。

實施例2

本發明實施例2藥物組合物由以下重量份的藥材制備而成:

銀杏葉20份、麥冬18份、茯神18份、遠志16份、百合18份、麥芽14份、肉豆蔻14份、白芍16份、肉桂12份和甘草8份。

制備方法:同實施例1。

實施例3

本發明實施例3藥物組合物由以下重量份的藥材制備而成:

銀杏葉15份、麥冬14份、茯神13份、遠志12份、百合14份、麥芽10份、肉豆蔻10份、白芍12份、肉桂10份和甘草6份。

制備方法:同實施例1。

藥效學試驗

實驗例1、本發明藥物組合物對小鼠自發活動的影響實驗

1、實驗動物:取SPF級昆明小鼠80只,體重24-32g,雌雄各半,隨機分為8組,每組10只。

2、實驗藥物及給藥方案:

A組:服用本發明實施例1制得的顆粒,分為低、中、高3個劑量組。低、中、高劑量組的使用劑量分別為1.2g/kg、2.4g/kg、4.8g/kg,每天灌胃1次。

B組:服用本發明中實施例2制得的顆粒,動物分組和給藥方案同A組。

正常對照組:取1組大鼠,灌胃等體積生理鹽水。

陽性對照組:實驗藥物為百樂眠膠囊(揚子江藥業集團有限公司),給藥劑量為4.8g/kg,每天灌胃1次。

3、實驗方法:小鼠連續灌胃14d,于末次給藥8h禁食,前1h禁水,給予小鼠灌胃后30分鐘,將小鼠置于自主活動儀內,測小鼠的自主活動次數,實驗要求在安靜、光線較暗的環境中檢測。小鼠適應環境5min,計數10min內小鼠的活動次數。

4、實驗結果:如表1所示。

表1各組小鼠活動次數的比較

注:與正常對照組比較,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001;與陽性對照組比較,

# P<0.05,##P<0.01,###P<0.001。

由上表1可知,服用本發明實施例1、2制得的藥物顆粒和陽性藥物均顯著減少小鼠的自主活動次數(P<0.05),且實施例1、2的藥物顆粒劑量呈較好的量效關系,并以A組即實施例1制得的顆粒效果較佳。此外,本發明藥物組合物中、高劑量組與陽性對照組比較,均具有顯著差異(P<0.05),對小鼠自主活動的抑制效果更優。

實驗例2、本發明藥物組合物對戊巴比妥鈉處理的小鼠潛伏期睡眠時間的影響實驗

1、實驗動物:取SPF級昆明小鼠80只,體重22-28g,雌雄各半,隨機分為8組,每組10只。

2、實驗藥物及給藥方案:

A組:服用本發明實施例1制得的顆粒,分為低、中、高3個劑量組。低、中、高劑量組的使用劑量分別為1.2g/kg、2.4g/kg、4.8g/kg,每天灌胃1次。

B組:服用本發明實施例2制得的顆粒,分為低、中、高3個劑量組,給藥方案同A組。

正常對照組:取1組大鼠,灌胃等體積生理鹽水。

陽性對照組:服用百樂眠膠囊(揚子江藥業集團有限公司),給藥劑量為4.8g/kg,每天灌胃1次。

3、實驗方法:小鼠灌胃給藥30min后腹腔注射戊巴比妥鈉30mg/kg(戊巴比妥鈉注射閾劑量),觀察睡眠小鼠數以計算睡眠小鼠百分率,并記錄入睡小鼠的睡眠時間(翻正反射消失到恢復的時間為睡眠時間。翻正反射消失達1min以上者確定為陽性,即已入睡)。

4、實驗結果:見表2。

表2本發明藥物組合物對戊巴比妥鈉閾劑量睡眠時間的影響

注:與正常對照組比較,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001;與陽性對照組比較,#P<0.05,##P<0.05。

由上表2可知,本發明實施例1、2制得的藥物顆粒和陽性藥物均能顯著縮短注射閾劑量戊巴比妥鈉后小鼠的睡眠潛伏時間和延長小鼠睡眠時間(P<0.05),且實施例1制得的藥物顆粒中、高劑量組和實施例2制得的藥物顆粒高劑量組的效果均顯著優于陽性對照組(P<0.05)。其中以實施例1制得藥物顆粒縮短小鼠的睡眠潛伏時間和延長小鼠睡眠時間的效果較佳。

實驗例3、本發明藥物組合物的臨床實驗

(一)受試對象選擇

中醫診斷標準:

診斷標準參照臨床資料病例的入選參照《失眠定義、診斷及藥物治療專家共識(草案)》及《中國精神障礙分類與診斷標準(CCMDD》制定如下標準:

①睡眠潛伏期長入睡時間超過30min;

②睡眠維持障礙夜間覺醒次數大于2次;

③睡眠質量下降睡眠淺、多夢;

④總睡眠時間縮短少于5小時

⑤日間殘留效應大次晨感覺頭昏、精神不振、嗜睡、乏力等。

排除標準:①年齡在18歲以下、65歲以上者;②嚴重軀體疾患及重性精神疾病者;③并用其他藥物及抗精神病藥物者;④有嚴重的自殺企圖及行為者;⑤妊娠及哺乳期婦女;⑥不配合治療者。

(二)臨床實驗方案

1、一般資料

按診斷標準,篩選600例就診的失眠臨床志愿者患者,男女各半,年齡25-60歲,平均年齡35歲,病程6個月-5年。將其隨機分成治療A、B、C組和對照組4組,每組各150例。4組在性別、年齡、病程、病情等影響因素,經統計學處理,方面無顯著差異,具有可比性。

2、實驗藥物及實驗方法

治療A、B、C組:分別服用本發明實施例1、2和3制備的藥物顆粒,每日2次,7天為一個療程,連續服用4療程后評定療效。

對照組:服用百樂眠膠囊(揚子江藥業集團有限公司)。按照建議服用劑量(20mg/kg)服用,一日2次,7天為一療程,4個療程后評定療效。

3、療效判定標準

診斷標準按《中藥新藥臨床研究指導原則》中“中藥新藥治療失眠的臨床研究指導原則”的標準擬定。

痊愈:順利入睡,睡眠時間恢復正常,或睡眠時間在6h以上,睡眠深沉,其臨床癥狀基本消失。

顯效:睡眠明顯好轉,睡眠時間增加3h以上,睡眠深度增加,臨床癥狀有所改善。

有效:癥狀減輕,睡眠時間較前增加不足3h。

無效:治療后失眠無明顯改善或反加重者,臨床癥狀也無明顯改善。

4、治療結果

表3治療效果

由上表3可知,服用本發明實施例1-3制得的藥物顆粒的臨床治愈率達60%以上,總有效率達91%以上,高于服用對照組藥物的治愈率和總有效率。其中以治療A組即實施例1制得的藥物顆粒效果最優。臨床實驗結果證明本發明藥物組合物治療失眠效果顯著,可作為治療失眠藥物,有較高的臨床推廣價值。

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治療 失眠癥 藥物 組合 及其 制備 方法
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