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维戈塞尔塔vs巴塞罗那: 空心磷酸鈣顆粒.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201480021036.6

申請日:

20140324

公開號:

CN105392504A

公開日:

20160309

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61L27/12,A61K6/033,A61K9/14,A61K9/51,A61K9/52,A61K9/66,A61K47/04,A61L27/56,A61Q11/00,B82Y5/00,B82Y40/00,A61L27/54 主分類號: A61L27/12,A61K6/033,A61K9/14,A61K9/51,A61K9/52,A61K9/66,A61K47/04,A61L27/56,A61Q11/00,B82Y5/00,B82Y40/00,A61L27/54
申請人: 皮斯洛克斯有限公司
發明人: W·夏,H·恩奎斯特
地址: 瑞典哥德堡
優先權: 1350371-9,1350838-7,1351150-6,1450158-9
專利代理機構: 北京派特恩知識產權代理有限公司 代理人: 浦彩華;武晨燕
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480021036.6

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明的目的是優選地在不使用鍶離子的情況下提供空心并且優選地多孔的球形CaP顆粒。這通過一種方法來實現,該方法包括以下步驟:a)提供具有6-10的pH的凈化水的水性緩沖溶液,該水性緩沖溶液包含20-200mM的鈉離子、0.1-10mM的鉀離子以及1-10mM的磷酸根離子,并且其中該緩沖溶液基本上無鍶;b)向該緩沖溶液添加從0.1mM至小于2mM范圍內的鈣離子和0.01-5mM范圍內的鎂離子,并且形成一種混合物;c)將步驟b)的該混合物在60-200℃下加熱至少5分鐘;d)分離出所形成的顆粒;并且e)使用適合的溶劑任選地洗滌這些分離出的顆粒。這些顆粒包含40-70重量%的鈣、20-40重量%的磷酸鹽以及1-25重量%的鎂。Ca/P重量比在1.10至1.90的范圍內,并且超過80%的這些顆粒具有在200nm至1500nm之間的粒度。這些顆?;舊銜揎?。一種包含這些顆粒的組合物可以用于牙齒的再礦化或者用作骨空隙填充材料。

權利要求書

1.具有一個空心芯和一個殼體的球形顆粒,其中該顆粒包含40-70重量%的鈣、20-40重量%的磷酸鹽以及1-25重量%的鎂,并且其中Ca/P重量比在1.10至1.90的范圍內,并且其中超過80%的這些顆粒具有在200nm至1500nm,優選地450nm至700nm之間的粒度,并且其中這些顆?;舊銜揎?。2.一種組合物,包含根據權利要求1所述的球形顆粒和一種形成糊劑的化合物。3.如權利要求2所述的組合物,其中該顆粒的結晶度是至少10%,優選地至少50%,優選地至少75%。4.根據權利要求2或3中任一項所述的組合物,其中該顆粒不包含鍶。5.根據權利要求2至4中任一項所述的組合物,其中平均粒度是550-600nm。6.根據前述權利要求中任一項所述的組合物,其中該顆粒的殼體是多孔的。7.根據前述權利要求中任一項所述的組合物,其中該顆粒包含55-65重量%的鈣、25-35重量%的磷酸鹽以及4-8重量%的鎂,并且其中Ca/P比率在1.40-1.50的范圍內。8.根據前述權利要求中任一項所述的組合物,其中該顆粒進一步包含選自硅、鋅、以及氟化物的離子中的至少一種。9.根據前述權利要求中任一項所述的組合物,其中顆粒的含量是至少0.5重量%,或者至少1重量%,或者至少5重量%,或者至少10重量%。10.一種制備根據權利要求1所述的顆粒的方法,其中該方法包括:a.提供具有6至10的pH的凈化水的水性緩沖溶液,該水性緩沖溶液包含鈉離子、鉀離子以及磷酸根離子,其中所述離子的濃度為:鈉離子是20mM至200mM,鉀離子是0.1-10mM,并且磷酸根離子是1-10mM,并且其中該緩沖溶液基本上無鍶;b.向該緩沖溶液添加從0.1mM至小于2mM范圍內的鈣離子和0.01-5mM范圍內的鎂離子,并且形成一種混合物;c.將步驟b)的該混合物在60℃至200℃下加熱至少5分鐘;d.分離出所形成的顆粒;并且e.使用適合的溶劑任選地洗滌這些分離出的顆粒。11.如權利要求10所述的方法,其中在至少30分鐘的過程中在至少100℃的溫度下對所形成的顆粒進行熱處理。12.根據權利要求10或11中任一項所述的方法,其中該加熱步驟是至少1小時,或者至少2小時,或者至少6小時。13.根據權利要求10至12中任一項所述的方法,其中該緩沖溶液的pH是6.5-8。14.根據權利要求10至13中任一項所述的方法,其中Na:K:PO的比率在20-170:0.5-5:1-15的范圍內。15.根據權利要求10至14中任一項所述的方法,其中該凈化水是去離子水、蒸餾水、重蒸餾水或者超純水。16.一種漂白糊劑,包含根據權利要求2至9中任一項所述的組合物,并且其中這些顆粒進一步包含一種過氧化物。17.一種牙膏,包含根據權利要求2至9中任一項所述的組合物。18.一種植入物,包含根據權利要求1所述的顆粒。19.一種骨空隙填充材料,包含根據權利要求1所述的顆?;蚋萑ɡ?至9中任一項所述的組合物。20.一種牙科填充材料,包含根據權利要求1所述的顆?;蚋萑ɡ?至9中任一項所述的組合物。21.根據權利要求1所述的顆?;蚋萑ɡ?至9中任一項所述的組合物用于治療暴露的牙小管和/或用于牙齒再礦化的用途。22.根據權利要求10至15中任一項所述的方法,其中將這些分離的所形成的顆?;蛘噠廡┤窩〉叵吹擁姆擲肟帕S叛〉卦謚遼?0℃的溫度下放置在包含0.1-1.0M的鈣鹽的溶液中。23.根據權利要求1所述的顆粒,其中這些顆粒具有至少20%的羥基磷灰石晶體結構。24.根據權利要求2至9中任一項所述的組合物,其中球形顆粒的量是至少0.5wt%,優選地至少1wt%,或者至少5wt%,或者至少10wt%。

說明書

技術領域

本發明涉及一種生產空心磷酸鈣顆粒的方法。本發明還涉及一種包含所述顆粒的組合物,及其在牙科和醫療應用中的用途。

背景技術

磷酸鈣(CaP)并且具體來說是羥基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2,HA)是一種礦物,該礦物由于其與骨骼和牙齒的礦物組分的相似性和其生物相容性被廣泛用于醫療應用中。此外,羥基磷灰石是無毒的、生物相容且具生物活性的。這意味著羥基磷灰石是無害的并且不認為是一種異物,并且從另一方面來說羥基磷灰石對骨骼的重塑可以具有積極影響。因此,羥基磷灰石已被廣泛用于骨骼修復中并且用作藥物/基因送遞載體、催化劑、離子吸附/交換劑、光電試劑等??稍儻盞哪擅卓帕?即,可以體內溶解的顆粒)對于許多應用是特別有益的,例如,骨空隙填充物、藥物送遞載體、牙本質小管的脫敏等。

磷酸鈣(如羥基磷灰石和磷酸三鈣)由于它們良好的生物相容性、生物活性、以及與骨礦物的相似性而被廣泛用于生物醫學應用中。磷酸鈣顆粒的形態、結構、以及大小可以影響它們在硬組織修復和再生、藥物/基因送遞、蛋白質吸附、催化作用、以及離子吸附/交換等應用中的特性。具有球形和大孔體積的顆粒是用于藥物送遞、蛋白質和離子吸附、以及骨骼和牙齒填充物的良好候選物。所以它們近期已吸引了越來越多的注意。

通過化學濕選法,磷酸鈣(如羥基磷灰石)像薄片、纖維、或棒自然生長。已僅使用結構導向劑(如,離子取代基、表面活性劑以及生物分子)來制備球形磷酸鈣。諸位發明人在WO2011/016772中示出鍶離子影響磷酸鈣的形態從而形成空心球體。

不是所有的形態都方便用作送遞顆粒、催化劑載體、離子吸附/交換劑等,到目前為止已研究出例如棒狀、管狀、片狀或者球形納米顆粒。通過舉例,為了使得藥物送遞過程有效,高比表面積且多孔結構能有利地吸收盡可能多的活性物質,并且當然也存在對載體與物質之間的生物相容性和相互作用的需求。

CaP顆粒制備的一個問題在于控制顆粒的大小分布和形狀。通常,大小分布較寬,并且歸因于CaP的六角對稱和晶格參數。最可能是沿著c-軸線的取向和由此產生的針樣形狀。

此外,還想要不通過使用繁瑣技術或者通過使用可能危及作者許可的添加劑或取代離子來形成空心顆粒。

發明內容

本發明的目的是提供優選地在不使用鍶離子的情況下的空心并且優選地多孔的球形CaP顆粒,以及一種制備顆粒的方法。本發明的該方法比由現有技術所披露的方法更簡單、成本更低并且更快速。

在第一方面,本發明涉及具有一個空心芯和一個殼體的球形顆粒,其中該顆粒包含40-70重量%的鈣、20-40重量%的磷酸鹽以及1-25重量%的鎂,并且其中Ca/P摩爾比在1.10至1.90的范圍內,并且其中粒度是3μm或更小,優選地小于1μm。

在第二方面,本發明涉及一種制備根據本發明的顆粒的方法,其中該方法包括:

a)提供具有2至10的pH的凈化水的水性緩沖溶液,該水性緩沖溶液包含鈉離子、鉀離子以及磷酸根離子,其中所述離子的濃度為:鈉離子是20mM至200mM,鉀離子是0.1-10mM,并且磷酸根離子是1-10mM;

b)向該緩沖溶液添加0.1-5mM范圍內的鈣離子和0.01-5mM范圍內的鎂離子,并且形成一種混合物;

c)將步驟b)的該混合物在60℃至200℃下加熱至少兩分鐘;

d)分離出所形成的顆粒;并且

e)使用適合的溶劑任選地洗滌分離出的顆粒。

在第三方面,本發明涉及一種包含根據本發明的顆粒和形成糊劑的化合物的漂白糊劑,并且其中顆粒進一步包含一種漂白劑,如過氧化物。

在第四方面,本發明涉及一種包含根據本發明的顆粒的牙膏。

在第五方面,本發明涉及一種包含本發明的顆粒的植入材料。

在第六方面,本發明涉及從本發明的該方法獲得的顆粒。

在第七方面,本發明涉及一種包含根據本發明的顆?;蜃楹銜锏墓強障短畛洳牧?。

在第八方面,本發明涉及一種包含根據本發明的顆?;蜃楹銜锏難攬鋪畛洳牧?。

在第九方面,本發明涉及這些顆?;蜃楹銜鎘糜謚瘟票┞兜難佬」芎?或用于牙齒再礦化的用途。

在第十方面,本發明涉及一種包含球形顆粒和形成糊劑的化合物的組合物;其中這些顆粒具有一個空心芯和一個殼體,其中該顆粒包含40-70重量%的鈣、20-40重量%的磷酸鹽以及1-25重量%的鎂,并且其中Ca/P重量比在1.10至1.90的范圍內,并且其中平均粒度是1μm或更小,并且其中這些顆?;舊銜揎?。

附圖說明

圖1.磷酸鈣空心球體的XRD圖譜(*:磷酸鈣(045-0136)):主晶相是磷酸鈣,但是也含有非晶相??矸逡馕蹲叛泛心擅拙?。

圖2.磷酸鈣空心球體的SEM圖像。

圖3.磷酸鈣空心球體的SEM圖像。

圖4.根據本發明的磷酸鈣顆粒的平均粒度,a)涉及不包含鍶的顆粒,b)涉及含有鍶的顆粒。

圖5.SEM圖像。針對對照物(a-c)和包含1重量%的SCPS(含鍶磷酸鈣顆粒)的糊劑在刷牙之前(a和d)的、3天后(b和e)的、以及7天后(c和f)的牙齒表面。

圖6.SEM圖像。針對包含10重量%的SCPS的糊劑(a-c)和包含10重量%的SCPS的牙膏的刷牙之前(a和d)的、3天后(b和e)的、以及7天后(c和f)的牙齒表面。

圖7.SEM圖像。針對的刷牙之前(a和d)的、3天后(b和e)的、以及7天后(c和f)的牙齒表面。

圖8.SEM圖像。利用包含10重量%的SCPS的糊劑處理的牙齒的牙齒表面(a-b)和橫截面(c-d),a)刷一次,b)1天,c)刷一次,以及d)7天。

圖9.SEM圖像。利用刷過的牙齒的牙齒表面(a-b,d)和橫截面(c),a)刷一次,b)1天,c)7天,以及d)7天。沒有或者較低的再礦化。

圖10.SEM圖像。利用粘附的SCPS顆粒的再礦化表面。

圖11.SEM圖像。已劃傷的再礦化表面,在a)中是看見的劃傷的部位,并且在b)中是對劃傷部位的放大。

圖12.SEM圖像。暴露至酸溶液的再礦化表面,a)在浸泡在酸溶液中之前,b)在pH2.5的酸溶液中浸泡30秒,c)在pH2.5的酸溶液中浸泡2分鐘,d)在pH6的酸溶液中浸泡30秒,以及e)在pH6的酸溶液中浸泡2分鐘。

圖13.SEM圖像。利用包含0.5重量%的CPS的糊劑分別處理3天和7天(分別是a)和b))后的牙齒表面。

圖14.SEM圖像。利用包含1重量%的CPS的糊劑分別處理3天和7天(分別是a)和b))后的牙齒表面。3天后表面被部分覆蓋,但是7天后該表面被全部覆蓋。

圖15.SEM圖像。利用包含5重量%的CPS的糊劑分別處理3天和7天(分別是a)和b))后的牙齒表面。3天后該表面和暴露的小管已被完全覆蓋,并且同樣7天后該表面被全部覆蓋。

圖16.SEM圖像。利用包含5重量%的CPS的糊劑處理后的牙齒表面,分別是:a)刷牙前,b)3天后,以及c)7天后。3天后該表面和暴露的小管已被完全覆蓋,并且同樣7天后該表面被全部覆蓋并且再礦化。

圖17.SEM圖像。示出了填充有根據本發明的顆粒的牙小管的牙齒的橫截面。暴露的小管也已被再礦化。

圖18.用來確定過氧化物從在包含羅丹明B的溶液中的本發明的顆粒(SCPS)加載和釋放的吸收度測量。

圖19.用來確定過氧化物從在包含黃茶溶液的溶液中的本發明的顆粒(SCPS)加載和釋放的吸收度測量。

圖20.針對過氧化物從根據本發明的顆粒的釋放曲線。

圖21.牙齒在漂白之前和之后45分鐘和24小時的照片。

圖22.披露了具有粘附有顆粒的牙釉質表面的SEM圖片。

圖23.在Ca溶液中在110℃下處理24小時后的球體的XRD圖譜(*:羥基磷灰石,#:β-TCP)。

圖24.在Ca溶液中在110℃下處理24小時后的球體的SEM圖像

圖25.在Ca溶液中在110℃下處理48小時后的球體的XRD圖譜(*:羥基磷灰石,#:β-TCP)。

圖26.在Ca溶液中在110℃下處理48小時后的球體的SEM圖像。

圖27.在Ca溶液中處理前的球體的XRD圖譜。

圖28.根據本發明的空心顆粒。

圖29.根據本發明的空心顆粒。

圖30.A-C,根據本發明的空心顆粒。

圖31.根據本發明的空心顆粒。

圖32.根據本發明的空心顆粒。

圖33.根據本發明的空心顆粒。

圖34.根據本發明的空心顆粒。

圖35.根據本發明的空心顆粒。

圖36.根據本發明的空心顆粒。

具體實施方式

在本發明中,術語“形成糊劑的化合物”涉及可以與本發明的顆?;旌弦災票負戀幕銜?。當被添加至顆粒時,該形成糊劑的化合物增加了混合物的粘度。形成糊劑的化合物的非限制性實例是甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、以及多糖類,如纖維素、透明質酸、和殼聚糖。

用于化學計量的羥基磷灰石(HA)的化學式是Ca10(PO4)6(OH)2,但是為了本申請的目的,可以使用許多變型。本發明主要以術語磷酸鈣(CaP)來進行描述,該磷酸鈣包括但是不限于:二水磷酸二鈣(DCPD)、磷酸八鈣(OCP)、磷酸三鈣(TCP)、以及無定形磷酸鈣(ACP)、或者它們的任何衍生物。各種不同的離子可以并入三個子晶格(鈣晶格、磷酸鹽晶格、以及氫氧化物晶格)中,并且以此材料特性(例如溶解度、晶體結構、結晶度、晶體大小或孔隙度)可以改變。潛在地,陽離子取代離子是Si4+、Zn2+、Ba2+、Fe3+、或Ti4+,并且陰離子取代離子是Cl-、F-、HCO3-、或者CO32-。用于離子取代的來源可以是含有被取代離子的可溶鹽和微溶鹽,如但是不限于Na2SiO3、硅酸鈣(如(CaOSiO2、CaO(SiO2)2、CaO(SiO2)3));ZnCl2、ZnSO4、BaCl2、FeCl3、Fe(NO3)3、Na2CO3、NaF、Na2FPO4NaHCO3或NaTiO3或者適合的鎂源。

本申請披露了一種在不使用模板或燒結步驟的情況下制備磷酸鈣的空心球形顆粒的方法,實際上本發明是一種溫度驅動的方法,參見圖1-3。

與先前的摻雜離子的磷酸鈣球體相比,本發明是一個溫度驅動的過程,并且與需要添加鍶來獲得空心形態的現有技術相比,在此呈現的該方法不依賴于鍶。通過產生一種不依賴于鍶的使用的方法,諸位發明人促進了一種空心磷酸鈣的生產方法,該方法成本更低并且從管理的角度來說更容易得到認可。

顆粒

本發明的顆粒包含40-70重量%的鈣(Ca)、20-40重量%的磷酸鹽(PO4)以及1-25重量%的鎂(Mg)??帕R部梢院釁淥胱?。在一個實施例中,鎂的濃度是3-15重量%。在另一個實施例中,鎂的濃度是1-10重量%。在一個實施例中,顆粒包含55-65重量%的鈣、25-35重量%的磷酸鹽、以及3-15重量%的鎂。Ca/P摩爾比可以在1.10與1.90之間,例如1.10和1.70。在一個實施例中,該比率是1.30至1.70。在一個實施例中,該比率是1.40至1.50??帕?梢院幸恍┖哿康募睪?或鈉,因為它們在緩沖溶液中被用作抗衡離子。然而,當利用EDS分析顆粒時,已檢測不到這些抗衡離子。

本發明的顆??梢園淥胱?,所謂的取代離子。陽離子型離子的非限制性列表是Si4+、Zn2+、Ba2+、Fe3+、或Ti4+,并且陰離子取代離子的非限制性列表是Cl-、F-、HCO3-、或CO32-。在一個實施例中,顆?;舊銜揎?,例如小于1重量%,或者小于0.5重量%,或者小于0.1重量%,或者小于0.01重量%。在一個實施例中,本發明的顆粒不含有鍶。在一個實施例中,顆粒進一步包含選自硅、鋅、以及氟化物的離子中的至少一個。

平均粒度、直徑應當較小,優選地不超過3μm。這是為了得到單位質量的更高的表面積,而且還為了更容易地填充空隙來有助于顆粒進入并填充牙小管。該大小不應該太小,因為這樣使得更難制備適合作為牙膏或者作為漂白糊劑的糊劑。在沒有被理論約束的情況下,據信該大小還影響顆粒粘著到牙齒上的能力。在一個實施例中,顆粒是2μm或更小,或者1μm或更小,或者800nm或更小(平均粒度)。在一個實施例中,平均粒度是200nm至1500nm。在一個實施例中,顆粒是10nm或更大,或者50nm或更大,或者100nm或更大,或者300nm或更大,或者450nm或更大。在一個實施例中,平均粒度在550-600nm之間。在一個實施例中,超過80%的顆粒具有在450nm至700nm之間的粒度。如圖4中可以看出的,當使用鍶時,平均粒度更大。同樣,當使用鍶時,大小分布更寬。通過使用SEM(掃描電子顯微鏡)和線性截距法研究100個顆粒來確定平均粒度。

本發明的顆粒是空心的,具有一個外殼??帕5男靜坑叛〉厥遣話魏瘟姿岣撇牧系囊桓隹障?。在一個實施例中,顆粒的殼體是多孔的,在另一個實施例中,該殼體是致密的。在一個實施例中,殼體的厚度是10-100nm,例如30-70nm。在一個實施例中,殼體的孔隙具有多達150nm(例如20-100nm)的孔隙大小平均值。

在一個實施例中,顆粒具有一個空心芯和一個殼體,并且其中該顆粒包含40-70重量%的鈣、20-40重量%的磷酸鹽以及1-25重量%的鎂,并且其中Ca/P重量比在1.10至1.90的范圍內,優選地1.10至1.70,并且其中超過80%的顆粒具有在200nm至1500nm(或者優選地450nm至700nm)之間的粒度,并且其中這些顆?;舊銜揎?。圖28至圖36清楚地披露了根據本發明的具有空心芯(指向空心段處的箭頭)的顆粒。研究所獲得的顆粒的空心結構的方法之一是通過將顆粒嵌入在樹脂中,并且將它們用手磨光以便去除顆粒表面的一部分,參見圖30A-C。

本發明的顆粒的結晶度可以影響例如牙齒的再礦化。結晶度可以是至少10%,優選地至少50%,優選地至少75%。本發明的顆粒由許多小晶體構建。

可能優選的是,所獲得的顆粒至少部分具有羥基磷灰石的晶體結構和組合物。例如從管理的角度來說,如果顆粒具有羥基磷灰石的晶體結構和組合物,那么這可能是有益的。在一個實施例中,當使用Rietfeld精修(Rietfeldrefinement)根據XRD光譜進行確定時,至少10%、或者至少20%、或者至少30%、或者至少40%、或者至少50%的晶體結構是羥基磷灰石的晶體結構。在一個實施例中,根據本發明的顆粒具有20%至70%(例如30%至60%)的羥基磷灰石結晶度。

當保持在高達600℃的溫度下時,本發明的顆粒保持它們的形態。

方法

在水性緩沖溶液中進行合成,該水性緩沖溶液具有2-10的pH,優選地6-10的pH,或者pH6-9,優選地6.5至8,或者更優選地7.0-7.5的pH,該水性緩沖溶液包含鈣離子、磷酸根離子、鎂離子、鉀離子、以及鈉離子。在沉淀前后,溶液的pH值是穩定的。

鈣離子的濃度可以在0.1-5mM的范圍內,鎂離子的濃度可以在0.01-5mM的范圍內,并且磷酸根離子的濃度可以在1-10mM的范圍內。在一個實施例中,鈣離子濃度是0.1mM至小于2mM,或者0.2mM至1mM,并且在另一個實施例中,鎂離子濃度是0.02mM至1mM。在一個實施例中,Ca:Mg摩爾比是從1:3至4:1,例如1:2至3:1,或者1:1至2:1。

據信鈉(Na)離子和鉀(K)離子可以使緩沖溶液穩定,并充當抗衡離子。因此預期不會在所形成的顆粒中發現或者至少不會大量地發現這些離子。在一個實施例中,溶液中的鈉離子濃度是在0.01-1420mM的范圍內,并且鉀離子濃度是在0.01-1420mM的范圍內。鈉離子的濃度可以是20mM至200mM,或者30mM至150mM,并且鉀離子的濃度可以是0.1mM至10mM,或者0.5mM至5mM。鈉離子可以作為NaCl或Na2HPO4或者作為一個組合來進行添加,并且鉀離子可以作為KCl或KH2PO4或者作為組合來進行添加。在一個實施例中,Na:K摩爾比超過23:1,優選地超過30:1,更優選地超過35:1。優選地,該緩沖溶液基本上無鍶離子,例如小于0.01mM,或者小于0.005mM。

在沒有被理論約束的情況下,據信鎂離子的存在和溶液升高的溫度促進了空心結構的形成。

在一個實施例中,鈉:鉀:磷酸鹽的摩爾比是20-170:0.5-5:1-15。在另一個實施例中,該摩爾比是30-150:1-4:2-10。在Ca與P之間的摩爾比應當接近1:10,例如1:9.0至1:11,或者1:9.5至1:10.7,或者1:10至1:10.5。

優選地,在添加鈣離子和鎂離子之前制備該緩沖溶液。

該緩沖溶液和顆??梢越徊膠腥〈胱?。潛在地,陽離子取代離子是Si4+、Zn2+、Ba2+、Fe3+、或Ti4+,并且陰離子取代離子是Cl-、F-、HCO3-、或者CO32-。用于離子取代的來源可以是含有被取代離子的可溶鹽和微溶鹽,例如但是不限于Na2SiO3、硅酸鈣(如(CaOSiO2、CaO(SiO2)2、CaO(SiO2)3));ZnCl2、ZnSO4、BaCl2、FeCl3、Fe(NO3)3、Na2CO3、NaF、Na2FPO4NaHCO3或NaTiO3。在一個實施例中,該緩沖溶液不含鍶。

用于制備該水性緩沖溶液的水應當是凈化水。該水可以是去離子水、蒸餾水、重蒸餾水、或者超純水。例如,該水可以是

如上文所提及的,本發明的該方法是溫度驅動的,這意味著如果溫度過低,將不形成或者至少不在一個合理的時間段內形成球體并且尤其是空心球體。本發明中的溫度是至少60℃,或者至少70℃,或者至少80℃。該溫度可以是90℃或更高,100℃或更高,或者200℃或更低,或者150℃或更低。優選的溫度范圍是從約60℃至170℃,或者70℃至150℃,或者從約80℃至120℃。該方法可以是一個靜態過程、攪拌或搖晃過程、或者是一個熱液過程。

可以使用任何適合的技術(例如過濾、蒸發、離心分離、或它們的組合)來分離這些顆粒。使用過濾器過濾后獲得圖4中披露的大小分布,該過濾器允許100nm和更小的顆粒通過?;瘓浠八?,本發明的方法本身產生圖4中所示的大小分布,該過濾過程或多或少僅用于去除水。

本發明的方法促進了非常短的合成時間,但是還據信的是時間將影響粒度分布。合成時間可以是1分鐘,但是可以是幾小時。在一個實施例中,合成時間是至少2分鐘、或者至少5分鐘、或者至少10分鐘、或者至少30分鐘、或者至少1小時、或者至少2小時、或者至少6小時、或者至少20小時。所獲得的顆粒將基本上具有TCP結構,如β-TCP。在一個實施例中,該方法包括在60℃至200℃下加熱至少5分鐘;

可以通過另外的方法步驟來獲得羥基磷灰石的晶體結構和組合物。通過將所獲得的球形空心顆粒(任選地還被洗滌過的)放置在包含鈣離子的溶液中,持續一個適合的時間段(例如至少1小時、或者至少3小時、或者至少7小時、或者至少12小時),所獲得的顆粒將具有羥基磷灰石結構。在一個實施例中,適合的時間段是10-24小時。這些球形空心顆粒將隨后至少部分形成羥基磷灰石晶體結構,例如如果所獲得的空心顆粒的晶體結構主要是β-TCP,那么這些顆粒在這個處理之后將至少部分含有羥基磷灰石晶體結構和組合物。這是一個擴散過程,其中鈣離子擴散至預成形顆粒中,并且改變晶體結構。

另外的步驟的鈣離子溶液可以具有0.1-1.0M濃度的鈣鹽,并且鹽的非限制性實例是硝酸鈣和氯化鈣。該處理時間是隨溫度而變的,并且隨溫度的增加而減少。該溶液可以被優選地加熱到至少60℃或者至少70℃的溫度。在一個實施例中,該溫度是從60℃至150℃。在另一個實施例中,該溫度是從80℃至120℃??梢運婧笫褂萌魏問屎系募際踅竦玫目帕7擲氬⑶沂褂萌魏問屎系娜薌?例如乙醇)來洗滌這些顆粒。

為了增加結晶度,可以對這些形成的顆粒進行熱處理。在一個實施例中,在至少30分鐘的過程中在至少100℃的溫度下處理這些顆粒。在另一個實施例中,對這些顆粒例如在80℃或更高的溫度下,或者在100℃或更高的溫度下進行熱壓處理。在另一個實施例中,在至少1小時的過程中在至少300℃的溫度下處理這些顆粒。更高的結晶度降低了顆粒的溶解度,這可能在某些應用中是有益的,例如當在植入物中用作空隙填充物時,或者在這些顆粒需要更長的一段時間的情況下。現今使用的許多磷酸鈣材料全部為無定形的,或者具有非常低的結晶度。本發明呈現了一種方法,該方法產生高度結晶的顆粒。

應用

本發明的顆??梢雜米髕準粱蠔?。現有技術具有的問題是漂白同樣會降解牙釉質,從而導致增加牙齒牙齦刺激的敏感性。本發明旨在送遞一種局部地使用本發明的顆粒的漂白劑,該漂白劑將在漂白步驟過程中和/或該步驟后使牙齒再礦化。具有本發明的顆粒的漂白劑的制備包括:

-提供本發明的顆粒和漂白添加劑溶液(例如過氧化物溶液);

-將這些顆粒與該溶液(例如過氧化物溶液)混合;并且

-將含有顆粒的漂白添加劑分離。

所使用的過氧化物可以是過氧化氫或過氧化氫脲或者它們的混合物。牙齒漂白添加劑的其他非限制性實例包括:過碳酸鈉、亞氯酸鈉、過硼酸鈉、過硫酸氫鉀、過氧化物加金屬催化劑、以及氧化還原酶。溶液中的過氧化物的濃度可以是0.1-60重量%,如1重量%或更大、或者5重量%或更大、或者10重量%或更大、或者15重量%或更大、或者20重量%或更大、或者25重量%或更大、但是55重量%或更小、或者50重量%或更小、或者45重量%或更少、或者40重量%或更小。例如,該濃度可以是:過氧化氫脲為10-60重量%,并且例如過氧化氫是0.1-35重量%,如過氧化氫是10-35重量%。

在一個實施例中,混合持續幾秒鐘、或者持續1分鐘至3小時、或者持續10分鐘至2小時??梢允褂萌魏問屎系娜薌?例如水)洗滌或沖洗分離出的顆粒。

漂白糊劑的制備包括:

-提供如上文描述的漂白劑和形成糊劑的化合物;并且

-將該試劑與該形成糊劑的化合物混合。

形成糊劑的化合物/漂白劑重量比可以是100:1至1:5,如20:1至1:4、或者5:1至1:3、或者2:1至1:2、或者1:2至1:5。在一個實施例中,糊劑中的漂白添加劑的濃度是0.1-35重量%,例如1重量%或更大、或者10重量%或更大、或者35重量%或更小、或者25重量%或更小、或者15重量%或更小。在一個實施例中,形成糊劑的化合物是甘油。該糊劑還可以是無水的,或者至少基本上無水,或者至少小于2重量%,或者優選地小于1重量%,或者更優選地小于0.5重量%,或者甚至更優選地小于0.1重量%。

在一個實施例中,漂白劑被送遞至一個雙室系統中,其中含有預加載的球體(例如加載的過氧化氫脲)和甘油的糊劑被安排在一個隔室中,并且含有水基過氧化氫的第二糊劑被安排在第二隔室中。例如當經由一個混合尖端施加至牙齒表面時,這兩種糊劑可以隨后被混合。

如圖18和圖19中可以看出的,本發明的顆粒適合用于加載和釋放漂白添加劑。這最有可能是因為這些顆粒的空心和多孔形態。圖20還示出了加載顆粒的釋放曲線,其中在初始突發性釋放之后示出了持續釋放。本發明的顆粒有助于漂白添加劑的持續釋放,這使得由于添加劑效果是長時間的而可能使用較低量的所述添加劑。

可將漂白劑或糊劑添加至變色牙齒中,其中該漂白添加劑可以被釋放,并且顆粒將開始使牙齒再礦化。

本發明可以被用于制備一種牙膏。該牙膏可以通過以下步驟制備

-提供本發明的顆粒(優選為如上文描述的漂白劑或糊劑)、形成糊劑的化合物、以及表面活性劑;并且

-將所述組分混合。

在一個實施例中,根據本發明的組合物,球形顆粒的量是至少0.5重量%,優選地至少1重量%,或者至少5重量%,或者至少10重量%。例如該牙膏可以包含0.5-50重量%的顆粒,例如1重量%或更大、或者3重量%或更大、或者5重量%或更大、或者7重量%或更大、或者10重量%或更大、或者50重量%或更小、或者30重量%或更小、或者20重量%或更小、或者15重量%或更小。聚乙二醇、聚乙烯醇、或多糖(如纖維素(如纖維素鈉)、透明質酸、殼聚糖)、或甘油或者它們的混合物可以被用作形成糊劑的化合物。該糊劑還可以含有水,例如0.1重量%至5重量%,然而在一個實施例中,該糊劑基本上無水。在一個實施例中,該組合物不含有水。限制水量的原因在于如果在水中儲存更長的時間段,那么這些顆粒將降解。糊劑可以含有另外的甘油,并且任選地還含有增甜劑,如山梨糖醇。該糊劑可以進一步包含NaF和/或苯甲酸鈉。該牙膏可以有益于牙齒抗過敏和再礦化。在一個實施例中,該牙膏包含:12%的本發明的顆粒、2%的纖維素鈉、40%的甘油、10%的山梨糖醇、1%的月桂基硫酸鈉、0.1%的NaF、0.1%的苯甲酸鈉、以及34.8%的水。

本發明的顆?;箍梢雜米髦踩氬牧匣蛘哂米鞴強障短畛湮?。本發明顆?;蜃楹銜鏌顏故境鲇糜諤畛淇漲?如牙小管)以及再礦化的巨大潛力,并且因此本發明適合用于骨空隙填充材料或暴露的牙小管的治療以及牙齒或骨骼的再礦化,參見表1??帕5拇笮∮兄謁強梢越胙佬」芑蛘咂淥漲恢?,并且在沒有被理論約束的情況下,據信顆粒的大小還使得顆粒粘著至牙齒并且由此在治療部位處保持更長時間,從而使得顆粒和組合物更有效。然而小顆粒非常難以處理,并且難以制造容易處理的糊劑??招男翁溝每贍芪帕<釉鼗钚暈鎦?,并且也使得顆粒較輕。根據本發明的顆??梢砸虼擻米饕┪?基因送遞載體。

表1.使用本發明的組合物的牙齒的再礦化(與和進行比較)

*具有纖維素和無Sr磷酸鈣顆粒(CPS)的糊劑

**具有甘油和含鍶磷酸鹽顆粒SCPS的糊劑

***具有2%的纖維素鈉、40%的甘油、10%的山梨糖醇、1%的月桂基硫酸鈉、0.1%的NaF、0.1%的苯甲酸鈉、以及34.8%的水和SCPS的糊劑

實例

實例1:

制備:將NaCl、KCl、Na2HPO4以及KH2PO4通過137.0:2.7:8.1:1.5的摩爾比溶解在水中,以便形成磷酸鹽緩沖溶液(pH7.4)。然后將鈣鹽(1mM)和鎂鹽(0.5mM)(如氯化物)溶解在該溶液中。將如此制備的緩沖溶液在攪拌下在80℃下進行加熱。6小時后,將沉淀過濾并利用乙醇洗滌兩次。分別通過XRD、EDS以及SEM分析結晶度、組合物、以及形態。

表2.通過EDS分析的顆粒中的Ca、P以及Mg的含量。

實例2:

制備:將NaCl、KCl、Na2HPO4以及KH2PO4通過63.5:1.4:4.1:0.7的摩爾比溶解在水中,以便形成磷酸鹽緩沖溶液(pH7.4)。然后將鈣鹽(0.5mM)和鎂鹽(0.3mM)(如氯化物)溶解在該溶液中。將如此制備的緩沖溶液在攪拌下在80℃下進行加熱。6小時后,將沉淀過濾并利用乙醇洗滌兩次。

實例3:

制備:將NaCl、KCl、Na2HPO4以及KH2PO4通過31.8:0.7:2.1:0.4的摩爾比溶解在水中,以便形成磷酸鹽緩沖溶液(pH7.4)。然后將鈣鹽(0.25mM)和鎂鹽(0.15mM)(如氯化物)溶解在該溶液中。將如此制備的緩沖溶液在攪拌下在80℃下進行加熱。6小時后,將沉淀過濾并利用乙醇洗滌兩次。

實例4:

制備:將NaCl、KCl、Na2HPO4以及KH2PO4通過44.3:0.9:2.7:0.5的摩爾比溶解在水中,以便形成磷酸鹽緩沖溶液(pH7.4)。然后將鈣鹽(0.34mM)和鎂鹽(0.13mM)(如氯化物)溶解在該溶液中。將如此制備的緩沖溶液在攪拌下在80℃下進行加熱。6小時后,將沉淀過濾并利用乙醇洗滌兩次。

實例5:

制備:將NaCl、KCl、Na2HPO4以及KH2PO4通過137.0:2.7:8.1:1.5的摩爾比溶解在水中,以便形成磷酸鹽緩沖溶液(pH7.4)。然后將鈣鹽(1mM)和鎂鹽(0.02-0.4mM)(如氯化物)溶解在該溶液中。將如此制備的緩沖溶液在攪拌下在80℃下進行加熱。6小時后,將沉淀過濾并利用乙醇洗滌兩次。

實例6:

制備四種不同的糊劑來研究牙齒和牙小管的再礦化。一種糊劑(對照物)包含纖維素和水,一種糊劑包含甘油連同1重量%的含鍶顆粒(SCPS),一種糊劑包含甘油和10重量%的SCPS,以及一種糊劑包含12%的SCPS、2%的纖維素鈉、40%的甘油、10%的山梨糖醇、1%的月桂基硫酸鈉、0.1%的NaF、0.1%的苯甲酸鈉、以及34.8%的水(表示牙膏)。

同樣與含有生物玻璃的進行比較研究。

人類牙齒被切成多個厚片。使用一個牙刷利用這些糊劑將每個厚片刷三分鐘,并且隨后用自來水沖洗大約30秒,以便去除殘余物。隨后將這些樣品放置在37℃下的模擬唾液中3個小時。在一周內將該過程重復每天三次。

圖5至圖9示出了該對照物沒有出任何效果,而具有1重量%的SCPS的糊劑則表現出在3天后已經再礦化,并且在7天后幾乎整個表面已再礦化。含有10重量%的SCPS的該糊劑和“牙膏”二者表現出非??斕腦倏蠡?。僅僅3天后,幾乎整個表面被覆蓋和再礦化。圖8c-d橫截面披露了顆粒已進入牙小管中并且使所述小管再礦化。

相比之下,完全沒有表現出相同的效果。甚至在一周之后,仍看不到清楚的再礦化。據信在圖中可見的大顆粒是生物玻璃,圖7和圖9。

圖10和圖11還披露了再礦化的表面允許顆粒粘附以便允許進一步的再礦化,并且該表面是耐劃傷的。

表1披露了還與CPS進行比較的結果。

實例7:

為了試驗再礦化表面能夠經受酸性環境的程度,使用已刷了兩周的牙板。使用兩種不同的緩沖溶液,一種具有2.5的pH(類似于普通碳酸軟飲品)并且一種具有6的pH。將這些牙板放置在這些溶液中30秒和2分鐘。

圖12b和12c。在pH2.5中30秒后,該表面仍由礦化CaP覆蓋。2分鐘后,可能觀察到一些牙小管,但是該表面的仍然很大一部分是仍礦化的。

圖12d和12e。在pH6中30秒以及2分鐘后,該表面仍由礦化CaP覆蓋。

實例8:

制備包含甘油和0.5重量%、1重量%、5重量%、以及10重量%的不包含鍶的顆粒(CPS)的糊劑。人類牙齒被切成多個厚片。使用一個牙刷利用該糊劑將每個厚片刷三分鐘,并且隨后用自來水沖洗大約30秒,以便去除殘余物。隨后將這些樣品放置在37℃下的模擬唾液中3個小時。在一周內將該過程重復每天三次。

包含0.5重量%的糊劑示出:7天后該表面被顆粒部分覆蓋,并且可以看出一些再礦化,參見圖13。包含1重量%的糊劑示出:3天后該表面上有許多顆粒,并且7天后該表面被完全覆蓋,圖14。包含5重量%的糊劑產生在3天后已被完全覆蓋的表面,圖15。包含10重量%的糊劑產生在3天后已被完全覆蓋和再礦化的表面,圖16??帕;菇胙佬」苤?,并使所述小管再礦化,圖17。

表1披露了還與以及SCPS進行比較的結果。

實例9:

材料

(1)試驗溶液:羅丹明B和黃茶溶液

(2)組:對照物、過氧化氫脲(UCP)、加載UCP的SCPS球體(UCPSCPS)

方法

(1)UCP加載:將0.2g的SCPS粉末通過攪拌浸入5ml的10%重量的UCP溶液中持續3小時,并且隨后將其在37℃下離心、清洗和干燥。

(2)漂白:(在37℃下在烘箱中持續24小時)

對照物:由石蠟膜覆蓋的玻璃燒杯中的3ml染料(羅丹明和黃茶溶液)

UCP:將0.05g的UCP放入由石蠟膜覆蓋的玻璃燒杯中的3ml染料中

UCPSCPS:將0.05g的UCPSHA放入由石蠟膜覆蓋的玻璃燒杯中的3ml染料中

結果

在溶液已與UCPSCPS粉末混合后,羅丹明和茶溶液的吸收度降低。這意味著UCP可以加載到SCPS中,并且隨后釋放。參見圖18和圖19

(1)溫度將影響漂白效果。溫度越高越好。

(2)UCPSHA粉末是粘性的,因為UCP如同一種濕粉末。

實例10

過氧化物從顆粒釋放

顆粒被加載有過氧化氫脲(CP)。加載的顆粒以1:10的比率與PBS(pH7.4)混合。使用化學發光法確定過氧化物的釋放。每組使用8-10個樣品。

結果表現出初始突釋效應,但是隨后是緩慢的釋放,參見圖20。

實例11

在試驗前牙齒被茶染色多達10天。使用比色儀(EasyShade)單獨地針對每個牙齒確定基線色調[L]。

制備兩種不同的漂白糊劑并試驗。第一種是水基糊劑,該水基糊劑具有加載了過氧化物(H2O2)的本發明的顆粒,該糊劑中的過氧化物濃度是20重量%(Psilox20%),并且將具有36重量%的過氧化物(H2O2)的工業品用作對照物。第二種是無水糊劑,該無水糊劑具有加載了過氧化物(H2O2)的本發明的顆粒,其中過氧化物(H2O2)濃度是3重量%(Psilox3%),將具有10重量%的過氧化物(H2O2)的條帶用作對照物。

在45分鐘暴露過程中試驗Psilox20%,隨后洗滌并接著將其儲存在室溫下,并且在10分鐘后和24小時后進行[L]的后續測量。將對照物應用三次,每次應用之間間隔15分鐘,45分鐘后確定[L]。

在45分鐘暴露過程中試驗Psilox3%,隨后洗滌并接著將其儲存在室溫下,并且在2小時后進行[L]的后續測量。根據IFU(2*30分鐘暴露)應用對照物(條帶)。

數據表示為每次測量之間[L]的改變。使用SEM研究這些表面,以便確定最終粘附至表面的球體,在每次測量后拍攝圖片。

45分鐘后,對照物漂白了6-8個色調,而Psilox20%漂白了一半左右并且與該對照物在24小時后漂白的幾乎一樣多,這通過使用少得多的過氧化物,參見圖21。這還示出了本發明通過粘附至表面的顆粒的持續釋放來允許持續的漂白。

在較短的暴露時間后,Psilox3%漂白超過對照物,并且使用更低量的過氧化物。

SEM圖片確認顆粒粘附至牙釉質表面,參見圖22。

實例12

將從實例1中獲得的20mg的顆粒浸泡在20ml的硝酸鈣溶液(0.5M)中。隨后將該混合物密封在特氟隆(Teflon)容器中,并且在110℃下儲存在烘箱中24小時。熱處理后,將該混合物離心以便分離出球體。通過XRD和SEM分析所獲得的球體,以便檢查結晶度和形態。Rietfeld精修用于確定相組成。XRD分析示出出現了更多的HA峰。精修結果示出球體含有大約42%的HA和58%的磷酸三鈣,圖23。SEM圖像示出顆粒仍是球形的,圖25。

實例13

將從實例1中獲得的20mg的顆粒浸泡在20ml的硝酸鈣溶液(0.5M)中。隨后將該混合物密封在特氟隆(Teflon)容器中,并且在110℃下儲存在烘箱中48小時。熱處理后,將該混合物離心以便分離出球體。通過XRD和SEM分析所獲得的球體,以便檢查結晶度和形態。Rietfeld精修用于確定相組成。XRD分析示出與熱處理前的球體相比出現了更多的HA峰,并且峰的強度增加,圖25。精修結果示出球體含有大約58%的HA和42%的磷酸三鈣。SEM圖像示出顆粒仍是球形的,但是更多薄片狀晶體形成在表面上,圖26。

實例14

進行了用于通過改變不同的參數來制備磷酸鈣球體的試驗裝置。根據標準的實驗設置,當改變一個參數時,其余的參數不變,即:

pH7.4,溫度100℃,時間24小時,35:1的Na:K比率,以及1:10的Ca:PO4比率。

使用SEM分析所有樣品,并且在圖中披露了一些樣品。圖32示出了來自試驗11的結果,圖33示出了來自試驗12的結果,圖34來自試驗15,圖34來自試驗20,圖35來自試驗18,并且圖36來自試驗19。

*濃度單位為mM,并且[K]是2.68mM

**濃度單位為mM,并且[Na]是136.9mM

a濃度單位為mM,并且[Ca]是1mM

b濃度單位為mM,并且[PO4]是10mM

c沒有形成沉淀

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