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皇家维戈塞尔塔: 透皮遞送系統.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201480029019.7

申請日:

20140520

公開號:

CN105431175A

公開日:

20160323

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61L15/44,A61K9/70 主分類號: A61L15/44,A61K9/70
申請人: 艾迪克索麥德有限公司,費斯特沃特有限公司,倫敦大學瑪麗女王學院
發明人: C·B·伍德,H·S·芒羅,N·D·布特,J·E·斯圖爾特,A·T·塔克
地址: 英國愛丁堡
優先權: 1309092.3
專利代理機構: 上海專利商標事務所有限公司 代理人: 張靜;陳文青
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480029019.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供一個系統,其包含:(i)含有亞硝酸鹽的層;和(ii)含有氫離子的水凝膠;其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠包含藥物活性劑。本發明還提供本發明的系統在藥物和疼痛治療上的應用。

權利要求書

1.一種系統,其包括:(i)含有亞硝酸鹽的層;和(ii)含有氫離子的水凝膠;其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠包含藥物活性劑。2.根據權利要求1的系統,其中所述層是可溶解膜。3.根據權利要求2的系統,其中所述可溶解膜是由聚乙烯醇,聚乙烯吡咯烷酮,纖維素類聚合物或纖維素形成的。4.根據權利要求1的系統,其中所述層是網布。5.根據權利要求4的系統,其中所述網布是由聚合物形成的。6.根據權利要求5的系統,其中所述聚合物是聚丙烯。7.根據任一前述權利要求的系統,其中所述亞硝酸鹽是堿金屬亞硝酸鹽或堿土金屬亞硝酸鹽。8.根據任一權利要求7的系統,其中所述亞硝酸鹽是亞硝酸鈉。9.根據任一前述權利要求的系統,其中所述系統包括多個含亞硝酸鹽的層。10.根據任一前述權利要求的系統,其中所述亞硝酸鹽是以亞硝酸鹽溶液存在的。11.根據任一前述權利要求的系統,其中所述水凝膠是部分水化的。12.根據任一前述權利要求的系統,其中所述水凝膠是交聯的。13.根據任一前述權利要求的系統,其中所述水凝膠是共聚物。14.根據權利要求13的系統,其中所述水凝膠是聚磺酸酯和丙烯酸的共聚物。15.根據任一前述權利要求的系統,其中所述系統不包含硫醇或還原劑。16.根據任一前述權利要求的系統用于藥物。17.根據權利要求1至15中任一項的系統用于疼痛治療,其中藥物活性劑是選自利諾卡因(利多卡因),丁卡因(四丁卡),昔羅卡因,布比卡因,丙胺卡因,羅哌卡因,苯佐卡因,馬比佛卡因,可卡因或它們混合物的麻醉劑。18.根據權利要求17的系統,其中所述疼痛治療是局部麻醉。19.含有亞硝酸鹽的層用于疾病或病癥治療,其中所述層是與含有氫離子的水凝膠被同時、分別或連續給予,其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠包含藥物活性劑。20.含有氫離子的水凝膠用于疾病或病癥治療,其中所述水凝膠是與含有亞硝酸鹽的層被同時、分別或連續給予,其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠包含藥物活性劑。21.含有亞硝酸鹽的層和含有氫離子的水凝膠在用于制備治療疾病或病癥的藥物中的應用,其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠包含藥物活性劑。22.含有亞硝酸鹽的層在用于制備治療疾病或病癥的藥物中的應用,其中所述的層是與含有氫離子的水凝膠被同時、分別或連續給予,其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠包含藥物活性劑。23.含有氫離子的水凝膠在用于制備治療疾病或病癥的藥物中的應用,其中所述水凝膠是與含有亞硝酸鹽的層被同時、分別或連續給予,其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠包含藥物活性劑。24.一種系統,包括:(i)含有亞硝酸鹽的層和(ii)含有氫離子的水凝膠,作為同時、分別或連續使用在治療疾病或病癥的組合制劑,其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠包含藥物活性劑。25.根據權利要求24的系統,其中所述疾病或病癥是疼痛,并且藥物活性劑是選自利諾卡因(利多卡因),丁卡因(四卡因),昔羅卡因,布比卡因,丙胺卡因,羅哌卡因,苯佐卡因,馬比佛卡因,可卡因或它們混合物的麻醉劑。26.一種用于治療疾病或病癥的方法,包括給予有此需求的受試者根據權利要求1至15中任一項所述的系統。27.根據權利要求26的方法,其包括:(i)給予含有亞硝酸鹽的層;并且隨后(ii)給予含有氫離子的水凝膠到由此需求的受試者,其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠包含藥物活性劑。28.根據權利要求26或27的方法,其中所述疾病或病癥是疼痛,并且藥物活性劑是選自利諾卡因(利多卡因),丁卡因(四卡因),昔羅卡因,布比卡因,丙胺卡因,羅哌卡因,苯佐卡因,馬比佛卡因,可卡因或它們混合物的麻醉劑。29.一種藥盒,其包含(i)含有亞硝酸鹽的層,和(ii)含有氫離子的水凝膠,作為同時,分別或連續使用的治療疾病或病癥的組合制劑,其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠含有藥物活性劑。30.根據權利要求29的藥盒,其中所述疾病或病癥是疼痛,并且是選自利諾卡因(利多卡因),丁卡因(四卡因),昔羅卡因,布比卡因,丙胺卡因,羅哌卡因,苯佐卡因,馬比佛卡因,可卡因或它們混合物的麻醉劑。

說明書

發明領域

本發明涉及用于藥物活性劑透皮遞送的系統。

背景技術

從毒理和治療的觀點而言,物質通過皮膚的滲透是重要的。由于這些上皮所提供的優異的屏障性能,大多數化合物通過上皮的被動運輸是受限的。角質層是大多數化學物質滲透的主要障礙。

因此常規的局部遞送系統被限制為或用于局部效應的物質或用于全身效應的高度有效的,小的,親脂性的物質。通過常規系統遞送治療充足量的離子的和高分子量的藥物也是困難的。以示例的方式,許多醫療和外科手術需要局部麻醉劑。然而,局部麻醉劑不容易滲透完整的皮膚。

一氧化氮(NO)是一種由血管內皮細胞合成和釋放的強效血管擴張劑,并且在調節局部血管阻力和血流量中起重要作用。在生物學上,一氧化氮(NO)是通過NO合酶從L-精氨酸生成的并且具有多種功能,包括血管舒張和宿主防御。通過硝酸鹽和亞硝酸鹽的次序還原,一氧化氮(NO)也可以在人類上皮表面(如在嘴和胃內,并且在皮膚表面上)被制造。這依賴于將存在于唾液,粘膜分泌物或汗水中的無機硝酸鹽通過細菌還原來合成亞硝酸鹽。亞硝酸鹽在酸性環境中被進一步還原為一氧化氮(NO)。

之前已經發現,模仿這種NO生成的內源性機制的系統可以被用于藥物活性劑的透皮遞送,該機制使用無機亞硝酸鹽和有機酸在皮膚表面產生NO。

WO02/17881公開了一種透皮遞送系統,其包含藥物活性劑和酸化的亞硝酸鹽作為試劑以在皮膚表面產生一氧化氮的局部生成?;構擻贍ぷ槌傻鈉琳系撓τ?,以允許藥物活性劑和亞硝酸離子的擴散,同時防止皮膚和酸化劑的直接接觸。

發明概述

本發明人已經開發了一種改進的系統,該系統對藥物活性劑的經皮遞送是有用的。該系統使用了水凝膠以提供用于NO生成的亞硝酸鹽的酸化效應。水凝膠的應用是有益的,因為它可以被直接放置與皮膚相接觸,并且可以從傷口上吸收分泌液。

因此,在第一個實施方式中本發明提供了一個系統,其包括:

(i)含有亞硝酸鹽的層;和

(ii)含有氫離子的水凝膠;

其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠含有藥物活性劑。

發明詳述

本發明的系統是一個雙組件系統,包括第一組件,其包含含有亞硝酸鹽的層,和第二組件,其包含含有氫離子(H+)的水凝膠。第一組件或第二組件還含有藥物活性劑。當兩個組件以彼此相接觸被放置時,發生化學反應以生成一氧化氮(NO)。現在將詳細描述這兩種組件。

本發明系統的第一組件包含或為含有亞硝酸鹽的層。該層對于一氧化氮的擴散是可滲透的(完全可滲透的或至少半滲透的),所述一氧化氮當該系統的第一和第二組件以彼此相接觸被放置時而形成。該層對于藥物活性劑的通過也是可滲透的(完全可滲透的或至少半滲透的)。本發明系統的第一組件通常在使用期間被放置在與皮膚直接接觸,并且因此可以由適合于這個目的的任何材料制成,以及其可以浸漬、浸潤或以其它方式含有亞硝酸鹽。該層通常是,但是不限于,網布,非織造棉卷(non-wovenbat),薄膜,泡沫,藻酸鹽,無定形的水凝膠,交聯的水凝膠,膜或可溶解膜。

在一個實施方案中,該層是可溶解膜。術語“可溶解膜”包括在水中具有溶解度的聚合物。實例包括聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮和纖維素基聚合物,纖維素基聚合物例如羥丙基纖維素或羧甲基纖維素。

這種膜可以由任何適宜的材料而制成,例如纖維素。

在另一個實施方案中,該層是網布。網布是由通常是柔性材料的固體連接線(connectedstrands)組成的,其形成具有某些物質可以通過的孔或縫隙的柵格。網布可以是織造或非織造的,但通常是非織造的。

該網布通常是由聚合物材料制成的。任何聚合物材料是適宜的,例如粘膠(viscose),聚酰胺,聚酯,聚丙烯或這些的混合物,但是優選的聚合物材料是聚丙烯。

在一些實施方案中,本發明的系統包括多個(即超過一個)含有亞硝酸鹽的層。例如,本發明的系統可以包括2,3,4,5,6,7,8,9或10個或更多個含有亞硝酸鹽的層。例如,本發明的系統可以包括多個浸潤亞硝酸鹽,例如作為亞硝酸鹽溶液浸潤的網布或可溶解膜。通常的,當使用多層時,每個層是由相同的材料形成的,例如網布或可溶解膜。

在一個實施方案中,該層不是膜和/或凝膠,例如水凝膠。

該層含有固體或溶液形式的亞硝酸鹽。通常的,該亞硝酸鹽是亞硝酸鹽溶液的形式。該層通常是浸潤或浸漬有亞硝酸鹽,例如通過在亞硝酸鹽溶液中浸漬該層。亞硝酸鹽通常是亞硝酸根離子的藥學可接受的來源或其亞硝酸鹽前體。

該層(如網布)的作用是在經由該層(如網布)的區域限定的區域內基本上保留亞硝酸鹽溶液。這提供了敷料易于應用到皮膚和/或傷口上。

亞硝酸根離子的藥學上可接受的來源可以是堿金屬亞硝酸鹽或堿土金屬亞硝酸鹽。例如,LiNO2,NaNO2,KNO2,RbNO2,CsNO2,FrNO2,Be(NO2)2,Mg(NO2)2,Ca(NO2)2,Sr(NO2)2,Ba(NO2)2或Ra(NO2)2。在優選的實施方案中,亞硝酸鹽是亞硝酸鈉(NaNO2)。

可選的,亞硝酸鹽的前體可以被用作在組合物中的亞硝酸根離子來源,例如亞硝酸的稀溶液。亞硝酸根離子的其它來源是從能夠酶轉化為亞硝酸根的堿金屬或堿土金屬鹽衍生的硝酸根離子。例如,LiNO3,NaNO3,KNO3,RbNO3,CsNO3,FrNO3,Be(NO3)2,Mg(NO3)2,Ca(NO3)2,Sr(NO3)2,Ba(NO3)2或Ra(NO3)2。

硝酸根/亞硝酸根離子源的濃度可以高達20%w/w,適宜的為0.25至15%,適宜的為2至12%,適宜的為4至10%,例如5%至8%。特別優選的濃度為6%至7%w/w。

適宜的是,存在于組合物中的最終亞硝酸根離子濃度是高達20%w/w,適宜的為0.25至15%w/w,例如0.5%至14%w/w,1%至13%w/w,適宜的為2至12%w/w,適宜的為3%至11%w/w,適宜的為4至10%w/w,例如5%至8%w/w。特別優選的濃度為6%至7%w/w。

如果使用亞硝酸根離子的溶液,所述溶液的摩爾濃度通常為從0.01M至2M,例如從0.1M至2M,例如從0.2M至1.8M,從0.3M至1.7M,從0.4M至1.6M,從0.5M至1.5M,例如大約0.7M,0.8M,0.9M,1M,1.1M,1.2M或1.3M。

在一個具體的實施方案中,該敷料系統的第一組件是浸漬有亞硝酸鈉的聚丙烯網布或多個聚丙烯網布,所述亞硝酸鈉通常是亞硝酸鈉溶液。

在本發明的某些實施方案中,其可以可選的包含還原劑,亞硝酸鹽溶液的量(重量或體積)可以用于控制隨時間生成的一氧化氮的量。亞硝酸鈉溶液的優選量是含亞硝酸鹽的層(例如網布)每平方厘米面積中含5mg至100mg,所述層與氫離子供給水凝膠相接觸,例如每平方厘米10mg到85mg,每平方厘米20mg至75mg,每平方厘米30mg至60mg或每平方厘米10mg到85mg。

在一個實施方案中,該層還含有藥物活性劑。該層通常浸潤或浸漬有藥物活性劑,例如通過在藥物活性劑的溶液中浸泡所述層。這可以在用亞硝酸鹽浸潤或浸漬該層的同時而完成。例如,該層可以被浸泡在用于此目的含有亞硝酸鹽和藥物活性劑的混合物溶液中。

本發明的系統可以用于任何藥學活性劑的透皮遞送。

藥物活性劑可以包括治療患者疾病的任何適宜的藥物或藥物組合。該試劑可以是以給藥的形式立即有活性的或在給藥后可能在患者體內變得有活性的,如例如通過水解或通過內源酶的作用。

在治療上,本發明的系統是便于寬泛數量的全身性活性物質的傳送?;钚暈鎦拾?,但不限于,抗生素,激素,蛋白質,肽類,蛋白聚糖,核苷酸,寡核苷酸(如DNA,RNA等),維生素,礦物質,生長因子,非甾體類抗炎藥(NSAIDs)和疫苗。在一個優選的實施方案中,本發明的遞送系統可以被用于遞送麻醉劑,止痛劑,激素,免疫抑制劑或類固醇制劑。其它的藥物試劑包括,但不限于,鎮痛劑,例如布洛芬,吲哚美辛,雙氯芬酸,乙酰水楊酸,對乙酰氨基酚,萘心安,美托洛爾,羥考酮,甲狀腺激素釋放激素,性激素如雌激素,孕酮和睪酮,胰島素,維拉帕米,加壓素,氫化可的松,東莨菪堿,硝化甘油,異山梨醇二硝酸鹽,抗組胺劑(如特非那定),可樂定和尼古丁,非甾體類免疫抑制藥物(如環孢菌素,甲氨蝶呤,硫唑嘌呤,嗎替麥考,環磷酰胺,腫瘤壞死因子拮抗劑),抗驚厥藥和用于癡呆/阿爾茨海默病/帕金森氏癥的其它藥物,如apamorphone和利斯的明,和類固醇。

麻醉劑可以是用于局部麻醉的任何適宜的麻醉劑,并且可以以水溶液或粉末的形式提供,例如利諾卡因(利多卡因),丁卡因(四卡因),昔羅卡因,布比卡因,丙胺卡因,羅哌卡因,苯佐卡因,馬比佛卡因(mepivocaine)或可卡因,或它們的混合物,優選的是以鹽酸鹽的形式。

通常的濃度范圍是約1%至4%,最高達10%w/w,盡管更大或更小的數量可以由醫生根據經驗而確定。適宜的優選濃度是丁卡因(0.01至10%w/w,適宜的為1至8%w/w,優選2%w/w),利多卡因(0.01至10%w/w,適宜的為1至8%w/w,優選5%或10%w/w)和可卡因(1至4%w/w)。在一個健康的70公斤成人中,普遍接受的這種化合物用于局部麻醉的安全劑量是750mg利多卡因,200mg可卡因和50mg丁卡因。其它適宜的麻醉劑是在醫生的權限范圍內,并且也可以以相關的濃度應用在本發明的系統中。

改善局部麻醉的現有技術方法已經建議使用低濃度的血管收縮劑,如苯腎上腺素(0.005%)。然而,本發明的組合物利用酸化的亞硝酸鹽組合物的一個先前未知的屬性以產生NO,NO是一種血管擴張劑,其加速麻醉劑傳送到真皮中。NO生成系統和麻醉劑的組合將通過減少過程中所經歷的痛苦和減少相關感染而促進病人對靜脈穿刺和放血技術的適應性。

藥物活性劑的選擇可以通過其對疾病或醫學病癥治療方案的適應性而確定,并且可以參考標準參考著作如馬丁代爾,默克索引,古德曼和吉爾曼的“治療的藥理學基礎”,第10版(2001年),麥格勞希爾和英國國家處方集(Martindale,theMerckIndex,Goodman&Gilman′s“ThePharmacologicalBasisofTherapeutics″,10thedition(2001),McGrawHillandtheBritishNationalFormulary)(http://www.bnf.org/bnf/index.htm)。

應當強調的是,本發明的系統通常是用于遞送除了一氧化氮之外的其它藥物活性劑,即該藥物活性劑不是一氧化氮。

本發明系統的第二組件是包含氫離子(H+)的水凝膠,并且因此其是酸性水凝膠。氫離子(H+)可以可選地被稱為質子。憑借著氫離子的存在,水凝膠降低在應用部位的pH值。優選的pH范圍是從pH2至pH7,優選從pH3至pH6,更優選從pH3.5或pH4至pH5,更優選約pH4,例如從pH4.2至pH4.6。當水凝膠被放置在與含有亞硝酸鹽的層相接觸時,由該水凝膠產生的酸性環境允許從亞硝酸鹽生成一氧化氮的化學反應發生。因此,當水凝膠被放置在與含有亞硝酸鹽的層相接觸時,生成一氧化氮,其通過含有亞硝酸鹽的層并且擴散到患者的皮膚或創面上或內部。

因此可以看出,本發明系統的兩個組件通常保持分離直至使用,以防止一氧化氮過早的產生。

不希望受到理論的約束,當水凝膠被放置在該系統第一組件(含有亞硝酸鹽和藥物活性劑的層或多個層)的頂部,氫離子(其通常結合在凝膠內)被釋放和以濃度梯度向下擴散穿過水凝膠并且進入到含有亞硝酸鹽和藥物活性劑的層,在那里它們與亞硝酸鹽反應以生成一氧化氮。發生第二個過程,其中水凝膠吸收亞硝酸鹽溶液或含有亞硝酸鹽的層,并且該反應發生在水凝膠的表面上或內部;一氧化氮由水凝膠釋放通過含有亞硝酸鹽的層而進入組織。

適宜在傷口敷料中應用的水凝膠通常是交聯的親水性聚合物的三維網絡,不溶于水并且通過溶脹與水溶液相互作用。它們是高度適應的和可滲透的,并且可以基于它們的組成吸收不同數量的流體。在一些實施方案中,本發明的水凝膠屬于被描述為超吸收材料的類別。

在本發明中使用的水凝膠含有氫離子(H+)。在本發明中使用的適宜的水凝膠因此包括一種或多種質子(H+離子)供體的組件,例如羧酸基團。通常的,存在于水凝膠中的所述單體或單體之一(當水凝膠是共聚物時)用作質子供體。在本發明中,氫離子的抗衡離子通常是結合到水凝膠的三維聚合物網絡中,并且不釋放到傷口內。

在一個實施方案中,該水凝膠是共聚物,即由兩種或更多種不同的單體成分制成的聚合物。如上所述,水凝膠包括作為質子供體的組件,例如羧酸基團。因此適宜的水凝膠包括羧酸的聚合物和共聚物,如丙烯酸(乙烯羧酸)和甲基丙烯酸(2-甲基-2-丙烯酸)。

當水凝膠是共聚物時,水凝膠另一種適宜的組件是2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸(AMPSTM,Lubrizol公司)。

丙烯酸的pKa是4.3至4.4,其類似于水凝膠的pH值。因此,在一個實施方案中,水凝膠的單體或單體之一的pKa是在水凝膠的pH,通常是水凝膠的表面pH值的一個pH單位內。因此,在一個實施方案中,水凝膠的單體或單體之一的pKa是與水凝膠pH值相同的或基本相同的,通常是水凝膠的表面pH值。

在一個實施方案中,水凝膠是部分水化的,即它含有一些水。在某些實施方案中,所述水凝膠按重量計含有5%至50%的水,例如從10%至40%,例如從15%至35%,例如從20%至30%或約30%的水。

水凝膠通常包含聚合物作為其主要組件。例如,水凝膠可以按重量計含有10%至60%,例如從20%至50%,例如從30%至45%,例如約40%的聚合物。

水凝膠可能含有所期望的其它成分。

例如,水凝膠可能含有除了構成聚合物結構的一種或多種單體之外的其它成分。附加成分如甘油是可以存在的。這樣的附加成分可以構成實質數量的水凝膠。例如,水凝膠可以按重量計含有5%至50%,例如從10%至40%,例如從15%至35%,例如從20%至30%或約30%的甘油。

水凝膠可以含有pH緩沖劑以保持pH在2-7的范圍。然而,通常不需要加入pH緩沖劑。

在一個具體的實施方案中,水凝膠是磺酸酯和丙烯酸或甲基丙烯酸的交聯共聚物,并且特別的是,該水凝膠共聚物是從FirstWater有限公司作為FW206類水凝膠而獲得的。

該水凝膠含有大約40%的交聯的陰離子共聚物,大約30%的水和大約30%的甘油。

水凝膠的厚度通常是最高達4mm,通常是0.5-2mm,更通常是1-2mm,甚至更通常是1-1.6mm。

在一個實施方案中,所述水凝膠在其內部含有固體層以提供機械強度,例如用于工藝的目的。該固體層可以是由任何適宜的材料制成的并且在一個實施方案中是網布,適宜的是由聚合物制成的,適宜的是聚丙烯網布。該固體層是在水凝膠的中部而適宜提供的,例如以“三明治”形式提供,其中該固體層被夾在水凝膠的兩層之間。

在一個實施方案中,水凝膠在其一個外表面上具有屏障層,例如薄膜,如聚氨酯膜或粘合劑涂覆的聚氨酯膜,外表面通常是在使用時被暴露在空氣中的表面。這個層通常提供一種細菌屏障。

在一個實施方案中,藥物活性劑存在于水凝膠中。藥物活性劑通常是被摻入到水凝膠中,或者是以任何適宜的形式存在于水凝膠的表面上。

在使用中,該系統的第二組件被放置在系統的第一組件的頂部。所述第二組件具有許多功能。首先,由于氫離子的存在,第二組件創建了用于亞硝酸鹽轉化成一氧化氮的酸性環境。此外,該系統的第二組件通常比第一組件大,并且是適宜的大小和形狀,當它覆蓋在第一組件上時,第二組件完全覆蓋第一組件,以至于在其一個或多個邊緣上存在與病人皮膚相接觸的區域,并且通常是完全環繞第一組件的。第二組件是帶粘合性的,因此,在這種結構中,第二組件可以以類似于膏藥(或邦迪創可貼TM)的方式保持第一組件就位在病人的皮膚上。

本發明的系統是適用于透皮給藥的。本發明系統的成分是可以通過藥學領域中已知的任何方法而制備的,并且通常是在無菌條件下制備的。

本發明的系統是一個雙組件系統,其包括第一組件,第一組件包括含有亞硝酸鹽的一個層或者多個層,和第二組件,第二組件包括含有氫離子(H+)的水凝膠層,其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠包含藥物活性劑。在一個實施方案中,本發明的系統不包含任何其它成分。在這個實施方案中,該系統是由或基本上是由第一組件和第二組件組成的,第一組件包括含有亞硝酸鹽的一個層或者多個層,并且第二組件包括含有氫離子(H+)的水凝膠層,附加的藥物活性劑在第一組件或第二組件中。在一個實施方案中,第一組件是由或基本上是由含有亞硝酸鹽的一個層(通常是可滲透的)或者多個層組成的,在一些實施方案中是與藥物活性劑聯用的。在另一個實施方案中,第二組件是由或基本上是由包含氫離子(H+)的水凝膠層組成的,在一些實施方案中是與藥物活性劑聯用的。

本發明的系統優選不含有某些其它物質。特別的是,該系統本身或者其一個或兩個組件優選不含有硫醇和/或還原劑,所述還原劑通常是非硫醇還原劑,或者僅包含痕量的這些物質,即按照該系統或者其一個或兩個組件的重量計低于0.05%,通常低于0.01%,更通常低于0.005%。硫醇包括谷胱甘肽(通常是L-谷胱甘肽),1-硫代甘油,1-硫葡萄糖,半胱氨酸,和半胱氨酸的甲酯或乙酯,N-乙酰半胱氨酸,巰基乙胺和3-巰基丙酸。非硫醇的還原劑包括碘陰離子,丁基化對苯二酚,生育酚,丁基化羥基苯甲醚,丁基化羥基甲苯和β-胡蘿卜素,異抗壞血酸鹽或α-生育酚,抗壞血酸(維生素C)。在一些實施方案中,該系統本身或者其一個或兩個組件不包含Cu2+、Zn2+和/或Fe2+的離子源。

在一個實施方案中,第一組件不包含硫醇和/或還原劑,所述還原劑通常是非硫醇還原劑。在另一個實施方案中,第二組件不含有硫醇和/或還原劑,所述還原劑通常是非硫醇還原劑。在另一個實施方案中,第一組件和第二組件均不含有硫醇和/或還原劑,所述還原劑通常是非硫醇還原劑。

在一個實施方案中,第一組件不包含Cu2+、Zn2+和/或Fe2+的離子源。在另一個實施方案中,第二組件不包含Cu2+、Zn2+和/或Fe2+的離子源。在另一個實施方案中,第一組件和第二組件均不包含Cu2+、Zn2+和/或Fe2+的離子源。

本發明的系統具有三個活性組件;包含H+離子的水凝膠、亞硝酸鹽和藥物活性劑。其它活性組件均不是本發明系統的運作所必須的。

本發明的系統具有許多優于本領域已知系統的優點。首先,水凝膠的應用以提供用于一氧化氮生成的酸化成分具有優點,與現有技術的系統相比,其可以被放置在與皮膚直接相接觸,而現有技術系統中的酸化劑通常是不適于直接與皮膚相接觸的并且因此經常被建議提供一種膜以防止酸化劑與皮膚的接觸。與之相反,本發明的系統可以長時間保持與皮膚的接觸,這代表著一個顯著的優點。水凝膠的這個特征以及它的物理性質意味著它可以被用于?;?,捕獲或固定下層的亞硝酸鹽浸潤層以類似于膏藥(或邦迪創可貼TM)的方式放置在患者的皮膚上,從而允許含有亞硝酸鹽的層的正確定位。這也具有優點,所產生的一氧化氮的量可以通過改變含有亞硝酸鹽的一個或多個層所浸潤的亞硝酸鹽溶液的體積而控制,然后其通過水凝膠而被保持,如實施例4和5中所描述的。這是亞硝酸鹽溶液與水凝膠聯合應用的優點。本發明系統的另一個優點是不產生氣泡,從而創造一個更美觀愉悅的敷料。本發明的系統是易于應用的,患者良好耐受的,提供了用于生成一氧化氮的化學反應的受控環境,并且提供了藥學活性劑的快速透皮遞送的化學反應的受控環境。

本發明人還驚奇地發現,如在實施例4和5中所示,一氧化氮釋放的數量和分布是不一定與亞硝酸鹽溶液的數量或摩爾濃度呈線性關系的。通過改變在形成本發明系統的第一組件的一個層或多個層中亞硝酸鹽的數量,例如通過使用浸潤有亞硝酸鹽溶液的多層,改變亞硝酸鹽溶液的摩爾濃度或改變浸潤有亞硝酸鹽溶液的層或多層的厚度,經由本發明敷料系統所產生的一氧化氮的速率和數量因此可以被控制。

在第二個方面,本發明提供了本發明的第一個方面的系統用于在藥物中的應用。

在第三個方面,本發明提供了本發明的第一個方面的系統用于在疾病或醫學病癥治療中的應用??梢允褂帽痙⒚韉南低辰兄瘟頻囊窖Р≈ㄌ弁?,其中本發明的系統被用于提供局部麻醉,和移植排斥,其中本發明的系統被用于提供免疫抑制的效果。疼痛包括慢性和急性疼痛,手術后疼痛和神經性疼痛。適合于使用本發明的系統治療的疾病包括,但不限于心血管疾病,神經系統疾病或中樞神經系統疾病,(例如多發性硬化,帕金森氏癥),癲癇,精神性疾病(例如精神分裂癥),炎癥(例如類風濕性關節炎,骨關節炎,哮喘,痛風),特別是局部炎癥,高血壓,心律不齊,高脂蛋白血癥,胃腸道疾病(例如消化性潰瘍),腎臟疾病,寄生蟲感染(例如原蟲感染,蠕蟲病,阿米巴病,賈第鞭毛蟲病,滴蟲病,利什曼病,錐蟲病,瘧疾),微生物感染(例如酵母菌,真菌,細菌),病毒感染,癌癥,免疫抑制,血液疾病(血塊等),內分泌性(例如激素)疾病(例如甲狀腺病癥,低血糖),糖尿病,皮膚病疾病(例如牛皮癬)。應該理解的是,使用本發明的系統治療的疾病將取決于使用本發明的系統所透皮遞送的藥物活性劑的性質。

在一個實施方案中,本發明提供了本發明的第一個方面的系統用于在疼痛治療中的應用,其中藥物活性劑是選自利諾卡因(利多卡因),丁卡因(四卡因),昔羅卡因,布比卡因,丙胺卡因,羅哌卡因,苯佐卡因,馬比佛卡因,可卡因或它們混合物。在這個實施方案中,疼痛的治療通常是局部麻醉。

本發明的這個方面也擴展到含有亞硝酸鹽的層和藥物活性劑和含有氫離子的水凝膠在制備用于疾病或醫學病癥治療的藥物中的應用。特別的是,本發明的這個方面擴展到含有亞硝酸鹽的層和藥物活性劑和含有氫離子的水凝膠在制備用于疼痛治療的藥物中的應用,其中藥物活性劑是選自利諾卡因(利多卡因),丁卡因(四卡因),昔羅卡因,布比卡因,丙胺卡因,羅哌卡因,苯佐卡因,馬比佛卡因,可卡因或它們混合物的麻醉劑。

本發明的這一個方面還擴展到:

含有亞硝酸鹽的層在疾病或病癥治療中應用,其中所述的層是與含有氫離子的水凝膠被同時、分別或連續給予,其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠包含藥物活性劑。

含有氫離子的水凝膠在疾病或病癥治療中應用,其中所述水凝膠是與含有亞硝酸鹽的層被同時、分別或連續給予,其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠包含藥物活性劑。

含有亞硝酸鹽的層在用于制備疾病或病癥治療藥物中的應用,其中所述的層是與含有氫離子的水凝膠被同時、分別或連續給予,其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠包含藥物活性劑。

含有氫離子的水凝膠在用于制備疾病或病癥治療藥物中的應用,其中所述水凝膠是與含有亞硝酸鹽的層被同時、分別或連續給予,其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠包含藥物活性劑。

一種系統,包括:(i)含有亞硝酸鹽的層和(ii)含有氫離子的水凝膠,作為同時、分別或連續使用治療疾病或病癥的組合制劑,其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠包含藥學活性劑。

在本發明的這一個方面中,所述疾病或病癥通常是疼痛并且藥物活性劑是選自利諾卡因(利多卡因),丁卡因(四卡因),昔羅卡因,布比卡因,丙胺卡因,羅哌卡因,苯佐卡因,馬比佛卡因,可卡因或它們混合物的麻醉劑。

本發明的這一個方面還擴展至一種疾病或病癥的治療方法,包括給予有此需求的受試者本發明第一個方面的系統。該方法通常包括給予所述患者本文所描述的第一組件,并且隨后在第一組件的頂部給予本文所描述的第二組件。受試者通常是患有疼痛的患者。在這個實施方案中,藥物活性劑通常是選自利諾卡因(利多卡因),丁卡因(四卡因),昔羅卡因,布比卡因,丙胺卡因,羅哌卡因,苯佐卡因,馬比佛卡因,可卡因或它們混合物的麻醉劑。

經由本發明的系統遞送的藥物活性劑的劑量可以在很寬的范圍內變化,取決于待治療的疾病或病癥,病癥的嚴重性,和待治療個體的年齡和健康狀況等,并且醫師將最終確定所使用的適宜劑量。該系統被配置以便于以治療有效量遞送藥物活性劑,治療有效量是改善或消除正在治療的疾病或病癥癥狀的數量。

只要適宜經??梢災馗錘眉亮?。如果副作用進展,按照正常的臨床實踐,可以減少或以其它方式改變或修改劑量的數量和/或頻率。

本發明的系統可以被配制成用于人類或獸醫醫學。

本申請應當被解釋為同樣地適用于人類和動物,除非上下文另有清楚地暗示。

在第三個方面,本發明提供了一種藥盒,其包含(i)含有亞硝酸鹽的層,和(ii)含有氫離子的水凝膠,作為同時,分別或連續使用的治療疾病或病癥的組合制劑,其中含有亞硝酸鹽的層和/或水凝膠包含藥物活性劑。所述疾病或病癥通常是疼痛,并且藥物活性劑是通常選自利諾卡因(利多卡因),丁卡因(四卡因),昔羅卡因,布比卡因,丙胺卡因,羅哌卡因,苯佐卡因,馬比佛卡因,可卡因或它們混合物的麻醉劑。該藥盒適宜的提供在疾病或病癥治療中應用的說明書。

對于本發明的第二個和后續方面的優選特征是作為第一個方面的必要的修正。

本發明現在將通過僅參考下列實施例和附圖的示例方式進行描述,其中:

圖1是本發明系統的示意圖。該圖顯示了第一層為網布,但它可以可選的是可溶解層。

圖2顯示了在糖尿病和一只腳足部潰瘍的患者中,在治療的和未治療的腳中血流量的變化。

圖3顯示了在用敷料系統治療的患者中糖尿病足部潰瘍的創面上的作為基線%的血流量峰,所述系統包括(i)含有亞硝酸鹽的層;和(ii)含有氫離子的水凝膠。

圖4顯示了當亞硝酸鈉溶液與水凝膠接觸的數量(按重量計)變化時,隨時間變化從0.1M亞硝酸鈉溶液釋放的一氧化氮數量。

圖5顯示了隨時間變化,從0.1M和1.02M的亞硝酸鈉溶液釋放的一氧化氮數量。

圖6顯示了語言描述評分法(VRS)。值是類別;n=100;p<0.0001。(1)無痛,(2)最小的感覺,(3)輕度疼痛,(4)中度疼痛,(5)重度疼痛(包括手的撤回)。

實施例1-敷料系統的生成

這個實施例描述了敷料系統的生成,該敷料系統包括:

(i)含有亞硝酸鹽的層;和

(ii)含有氫離子的水凝膠。

第一層:傷口接觸的網布(含1M亞硝酸鈉)

該網布是聚丙烯網布(RKW-Group),吸入1M亞硝酸鈉溶液,來自歐洲藥典、美國默克藥典的特純亞硝酸鈉和去離子水。

制造工藝的說明

稱量亞硝酸鈉到一個適宜大小的容器中,然后小心地轉移到已知體積的去離子水中,隨后攪拌直至完全溶解以獲得適當濃度的溶液。在這個實施方案中,亞硝酸鈉溶液被分配到網布中,然后在最短時間內被放置到每個培養皿中以使網布浸潤亞硝酸鈉溶液。完成的產品通過照射滅菌。

第二層:水凝膠頂層

本研究選擇的水凝膠具有用于吸收的高性能并且促進濕潤的傷口愈合環境。水凝膠包括交聯的陰離子共聚物,大約30%的水和大約30%的甘油。它具有完整的聚氨酯膜,提供用于敷料的細菌屏障和美觀的外表面。該凝膠具有由一些羧酸基團的存在而引起的大約4.2-4.6的表面pH值。這些基團提供用于亞硝酸鈉轉化成一氧化氮的酸性。由于羧酸基團共價結合到水凝膠網絡上,它們不被釋放到傷口內。

制造工藝的說明

該水凝膠是從下文所列成分表而被制造的。制造工藝是如根據專利EP1100555B1和EP110556B1的,其通過引用而整體并入本文。

將各種成分分散到適宜的混合容器中(分配是由重量控制的)并且攪拌過夜。一旦混合,該液體溶液的一部分以所需涂層的重量被分配到移動襯底上(清潔的聚氨酯膜,Inspire2304)。然后由聚丙烯制成的網布(RKW20g/m2)被放置到液體制劑的頂部,然后其暴露于UV光下并且固化。第二層以所需涂層的重量被涂覆第一層頂部,并且暴露于UV光下,從而形成一個網布在中間的“三明治”。

該水凝膠切成所需的大小并且裝袋,密封和滅菌。完成的產品是通過伽馬輻照滅菌的。

水凝膠成分的成分是:

單體,2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸鈉(SodiumAMPS)2405A(在水中58%的溶液)(Lubrizol)

單體,丙烯酸(BASF)

甘油BP,EP(H.Fosters)

Darocur1173,2-羥基-2-甲基苯丙酮(BASF)

SR344,聚(乙二醇)二丙烯酸酯(Sartomer)

網布,梳理非織造20gsm(RKW-Group)

Inspire2304,聚氨酯膜(Exopack)

70微米,低密度聚乙烯,硅化(Adcoat)

‘NeoCarta,’可剝離層(Safta)

亞硝酸鹽層的成分是:

網布,梳理非織造20gsm(RKW-Group)

‘NeoCarta,’可剝離層(Safta)

亞硝酸鈉,特純,歐洲藥典,美國藥典(Merck)

去離子水(FirstWaterLtd)

實施例2-糖尿病足部潰瘍的治療

用敷料治療患有糖尿病足部潰瘍的患者,敷料包括:

(i)含有亞硝酸鹽的層;和

(ii)含有氫離子的水凝膠。

該患者是一名62歲的長期患有糖尿病的老太太,她的左腳背上的潰瘍已經存在一年。該潰瘍已部分愈合,但是仍然存在,并且潰瘍周圍的皮膚腫脹和質量差。

在使用NOx敷料1小時后,在時間點0,20分鐘和60分鐘進行血流量的測量。為了比較,在同一時間點,也在對側腳中測量血流量。

在對側腳中,血流量在測試期間保持不變。通過比較,在治療過的腳中的血流量在20分鐘內增加了超過500%,并且在1小時保持在基準之上幾乎300%(圖2)。此外,在1小時有一個非常顯著的效果。在對側腳中的血流量維持在低水平和遲緩的。然而,在治療過的腳中的血流量不僅在體積上增加,而且獲得了“脈沖”形式。這是血管舒縮,并且也是在健康皮膚中完全正常的。這是心跳和呼吸效應的組合,心跳也是用NOx敷料治療后在痕跡上可以被清晰看到的。

實施例3-糖尿病足部潰瘍創面內血流量的增加

如使用激光多普勒血流計(LDF)測定的,在不存在還原劑時使用2部分的一氧化氮生成敷料,糖尿病足部潰瘍創面內的血流量從基線顯著增加。

6位糖尿病足部潰瘍患者均同意參加臨床研究,其足部潰瘍至少25mm2并且已經存在6周以上。在受控環境中,使用MoorVMSLDF2在傷口中心和創面周圍監測灌注單位,所述灌注單位是所接受的血流量測量。在受影響腳和在對側腳的相同位點上,在基線上進行測量。如在實施例1中所描述的第一層和第二水凝頂層被應用在傷口上。30分鐘后除去敷料,測定創面內和創面周圍和在對側腳位點的血流量。在被去除之前再次施用敷料另外的30分鐘,并且再次測定創面內和創面周圍和在對側腳位點的血流量。

血流量單位的平均增長是74.8PU(p=0.012),但是在研究的受試者中血流量基線的范圍是從24.6至294.9。它也是相關的報告,血流量的平均百分比增加是82.8%(p=0.016)。全方位的增加可以在圖3中看出。

實施例4-源自本發明敷料系統的一氧化氮生成

通過經由與臭氧反應的化學發光而檢測從敷料系統釋放出的氣體,測定經由敷料系統生成的一氧化氮的數量,所述敷料系統包括:(i)含有亞硝酸鹽的層;和(ii)含有氫離子的水凝膠。用NOx分析儀(ThermoScientific,UK)測定一氧化氮的濃度。

第一層:傷口接觸網布(含0.1M亞硝酸鈉)

網布是聚丙烯網布(RKW-Group),吸入0.1M亞硝酸鈉溶液,來自歐洲藥典、美國默克藥典的特純亞硝酸鈉和去離子水。

制造工藝的說明

稱量亞硝酸鈉到一個適宜大小的容器中,然后小心地轉移到已知體積的去離子水中,隨后攪拌直至完全溶解以獲得適當濃度的溶液(0.1M)。在這個實施方案中,亞硝酸鈉溶液被分散到網布中(25cm2),然后在最短時間內被放置到每個培養皿中以使網布浸潤亞硝酸鈉溶液。完成的產品是通過照射滅菌的。在這個實施例中,每個網布內截留的亞硝酸鈉溶液的重量是大約0.4g。

第二層:水凝膠頂層

實施例1的片狀水凝膠(100cm2)被放置在一個網布(每平方厘米的與水凝膠相接觸的網布中含15.6mg亞硝酸鈉)或5個網布(每平方厘米的與水凝膠相接觸的網布中含79.2mg亞硝酸鈉)上,覆蓋在燒結玻璃上并被放入NOx分析儀。在10分鐘的時間段內監測一氧化氮的釋放。所獲得的數據顯示在圖4中。從圖4中可以看出,在使用5個網布的實驗中,產生的一氧化氮的數量更大并且釋放的持續時間更長。

在圖4中的數據顯示釋放的數量和持續時間取決于約束到酸化片狀凝膠相接觸區域的亞硝酸鈉溶液的數量(重量)。

實施例5-源自本發明敷料系統的一氧化氮生成

通過經由與臭氧反應的化學發光而檢測從敷料系統釋放出的氣體,測定通過敷料系統生成的一氧化氮的數量。用NOx分析儀(ThermoScientific,UK)測定一氧化氮的濃度。

第一層:傷口接觸網布(含0.1M亞硝酸鈉)

網布是聚丙烯網布(RKW-Group),吸入0.1M亞硝酸鈉溶液,來自歐洲藥典、美國默克藥典的特純亞硝酸鈉和去離子水。

制造工藝的說明

稱量亞硝酸鈉到一個適宜大小的容器中,然后小心地轉移到已知體積的去離子水中,隨后攪拌直至完全溶解以獲得適當濃度的溶液(0.1M或1.02M)。在這個實施方案中,亞硝酸鈉溶液被分散到網布中(25cm2),然后在最短時間內被放置到每個培養皿中以使網布浸潤亞硝酸鈉溶液。完成的產品是通過照射滅菌的。在這個實施例中,每個網布內截留的亞硝酸鈉溶液的重量是大約0.4g。

第二層:水凝膠頂層

實施例1的片狀水凝膠(100cm2)被放置在一個網布上,每平方厘米的與水凝膠相接觸的該網布中含有15.6mg0.1M亞硝酸鈉,或者每平方厘米的與水凝膠相接觸的該網布中含有15.6mg1.02M亞硝酸鈉,覆蓋在燒結玻璃上并被放入NOx分析儀。在10分鐘的時間段內監測一氧化氮的釋放。所獲得的數據顯示在圖5中。

在圖5中的數據顯示釋放的數量取決于約束到酸化片狀凝膠相接觸區域的亞硝酸鈉溶液的濃度。

實施例6-透皮局部麻醉和一氧化氮生成系統聯合用于靜脈穿刺的安慰劑 對照,雙盲試驗

這是存在于WO02/17881實施例8中數據的簡化版并且描述了一種使用一氧化氮生成系統的研究,該系統是與本發明不相應的。

該研究是一項安慰劑對照,雙盲對照試驗。招募了100個健康的血壓正常的志愿者。

通過混合兩種粘性溶液(A和B)制備一氧化氮生成系統。溶液A的制備是在KYjellyTM(強生有限公司)無菌潤滑劑中,向其中添加AnalarTM級亞硝酸鈉以獲得在無菌塑料試樣壺中的10%(w/v)凝膠。溶液B的制備是將Analar級抗壞血酸(維生素C)添加到KYjellyTM中以獲得在單獨的無菌塑料壺中的10%(w/v)凝膠。

該一氧化氮生成凝膠被稱為安慰劑治療,并且當進一步補充含利多卡因的冷霜以生成5%局部麻醉劑的最終濃度時,其被稱為積極治療。

應用該積極治療到隨機選擇的手的背部表面,并且安慰劑治療同時應用到對側手。應用10分鐘之后,然后使用20G的蝴蝶針插管到每只手所治療區內的靜脈。

經由VRS疼痛分類系統和視覺模擬評分(VAS)評估疼痛的嚴重程度。

結果

該VRS疼痛分類記錄了中位數分數的顯著差異(圖6)。相比于安慰劑治療,活性治療導致對插管的疼痛反應更大的減少(P<0.0001)?;钚災萍烈膊嗽諂驕鵙AS疼痛評分中統計上的顯著減少了40.3%(P<0.001)。

這個實施例說明了一氧化氮生成系統,雖然沒有按照本發明,可以被用于遞送藥物活性劑,利多卡因。

關 鍵 詞:
遞送 系統
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