• / 18
  • 下載費用:30 金幣  

皇马维戈塞尔塔: 乳化型液體口腔用組合物及其制造方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201080056981.1

申請日:

20101111

公開號:

CN102655844B

公開日:

20140709

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K8/34,A61K8/06,A61K8/37,A61K8/86,A61Q11/00 主分類號: A61K8/34,A61K8/06,A61K8/37,A61K8/86,A61Q11/00
申請人: 獅王株式會社
發明人: 山口翼,野村安雄
地址: 日本國東京都墨田區本所1丁目3番7號
優先權: 2009-290242
專利代理機構: 上海市華誠律師事務所 代理人: 徐申民;湯國華
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201080056981.1

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

提供一種乳化型液體口腔用組合物,其中,在含有(A)異丙基甲基苯酚、本質上不含乙醇的液體口腔用組合物中,混合有(B)E.O.40~100摩爾的聚氧乙烯氫化蓖麻油、(C)(C-1)十聚甘油單脂肪酸酯和(C-2)三脂肪酸甘油酯、(D)選自甘油、丙二醇、平均分子量190~630的聚乙二醇的至少1種多元醇,且將{(B)和(C-1)}/{(C-2)}的質量比設定為0.77~1.87,將(D)的混合量設定為5~15質量%,含有0.003質量%以上的甘油,對牙周病致病生物膜的浸透殺菌效果以及異丙基甲基苯酚的口腔內滯留性高,外觀穩定性良好且刺激性低。另外,還提供一種上述組合物的制造方法,其中混合(A)、(B)和(D)成分后,將(C)成分制成乳濁液添加。

權利要求書

1.一種乳化型液體口腔用組合物,其特征在于,在含有(A)異丙基甲基苯酚、乙醇含量在100ppm以下的液體口腔用組合物中,混合:(B)環氧乙烷的平均加成摩爾數為40~100摩爾的聚氧乙烯氫化蓖麻油、(C)(C-1)脂肪酸的碳原子數為12~16的十聚甘油單脂肪酸酯和(C-2)脂肪酸的碳原子數為6~12的三脂肪酸甘油酯、(C-3)甘油以及水所形成的平均粒徑為50~500nm的乳濁液、(D)選自甘油、丙二醇、平均分子量190~630的聚乙二醇的至少1種多元醇,{(B)成分和(C-1)成分的十聚甘油單脂肪酸酯的總量}/{(C-2)成分的三脂肪酸甘油酯的量}的質量比為0.77~1.87,且(D)成分的混合量為5~15質量%,且(C)成分的乳濁液的混合量為組合物總體的0.3~0.9%,乳濁液中(C-3)甘油的含量為1~30%。2.如權利要求1所述的乳化型液體口腔用組合物,其中,(B)成分的聚氧乙烯氫化蓖麻油和(C-1)成分的十聚甘油單脂肪酸酯的總混合量為組合物總體的0.18~0.49質量%。3.如權利要求1或2所述的乳化型液體口腔用組合物,其中,(D)成分為甘油和聚乙二醇400或者甘油、丙二醇和聚乙二醇400的組合。4.如權利要求1或2所述的乳化型液體口腔用組合物,其中,進一步混合有(E)維生素E類。5.如權利要求4所述的乳化型液體口腔用組合物,其中,混合有0.05~0.2質量%的(E)成分。6.一種乳化型液體口腔用組合物的制造方法,是含有異丙基甲基苯酚、乙醇含量在100ppm以下的液體口腔用組合物的制造方法,其特征在于,混合(A)異丙基甲基苯酚、(B)環氧乙烷的平均加成摩爾數為40~100摩爾的聚氧乙烯氫化蓖麻油、以及5~15質量%的(D)選自甘油、丙二醇、平均分子量190~630的聚乙二醇的至少1種多元醇,然后,添加(C)由(C-1)脂肪酸的碳原子數為12~16的十聚甘油單脂肪酸酯、(C-2)脂肪酸的碳原子數為6~12的三脂肪酸甘油酯、(C-3)甘油以及水所形成的平均粒徑為50~500nm的乳濁液,{(B)成分和(C-1)成分的十聚甘油單脂肪酸酯的總量}/{(C-2)成分的三脂肪酸甘油酯的量}的質量比為0.77~1.87。

說明書

技術領域

本發明涉及含有異丙基甲基苯酚的非酒精型的乳化型液體口腔用組合物及其制造方法,所述乳化型液體口腔用組合物不混合乙醇,且通過混合特定的乳濁液,提高了藥用成分在口腔內的滯留性,并對牙周病致病生物膜發揮了較高滲透殺菌效果,高溫和低溫保存時外觀穩定性良好,緩和了使用時的刺激。

背景技術

不僅牙周病,齲齒和口臭等的原因也認為是來自于生物膜中的各種細菌,由于作為預防、改善口腔內疾病的有效手段,殺滅生物膜細菌對口腔疾病的預防很重要,因此,非離子性殺菌劑或陽離子性殺菌劑被混合入口腔護理制品中??誶換だ碇破分謝旌系納本林?,尤其是異丙基甲基苯酚等非離子性殺菌劑與陽離子性殺菌劑相比,具有更廣譜的抗菌特征,因此被混合于數種口腔用組合物,且已上市。其中,異丙基甲基苯酚具有其他殺菌成分所沒有的一直滲透到牙周病致病生物膜中殺菌的優異作用,因此是牙周病預防中的重要成分。此外,令這些殺菌劑或具有抗炎癥、促進血液循環、抗氧化等功效的藥用成分在口腔內長時間滯留,對于口腔內疾病的預防更加重要。

以往,漱口水等液體口腔用組合物中,為了增加清涼感、改善粘滯感而混合有乙醇,但由于混合乙醇會產生強刺激等不愉快感,從而中止使用的使用者也很多見。此外,近年來,口腔干燥癥等口腔內重度干渴、對刺激非常敏感的人和沒有口腔干燥癥但對乙醇特有的刺激敏感的人正在增加。這些口腔干燥癥和對乙醇過敏的人中,從使用簡便和效果的角度出發,使用漱口水的機會增加了,但有回避乙醇混合制劑的傾向。

基于這樣的狀況,近年來,不含乙醇的液體口腔用組合物已得到普及,但這些制品的清涼感或口臭預防實感無論如何也差于混合了乙醇的漱口水等液體口腔用組合物。此外,由于如上所述的異丙基甲基苯酚等非離子性殺菌成分為油溶性,若不混合乙醇而要在液體口腔用組合物中穩定混合,就必須混合入比乙醇混合成分更大量的表面活性劑,因此,難以兼顧低溫和高溫保存的外觀穩定性與生物膜殺菌力,此外,還有表面活性劑帶來的使用漱口水時產生火辣辣的刺激等問題。

另一方面,申請人已提議通過在混合有乙醇的制劑中混合乳濁液,緩和乙醇特有的刺激,且使藥劑在口腔內長時間滯留的技術(專利文獻1參照)。但是,該技術是關于含乙醇的組成的,雖然漱口吐出后的刺激在某種程度上有所緩和,但對于使用者,尤其是上述那樣的口腔干燥者等,含在口中漱口時仍感到乙醇特有的刺激,并且基于對混合有乙醇的制劑的成見,也有回避使用上述制劑的傾向。進一步,該專利文獻1中,通過令油溶性的有效成分一起乳化,使乳濁液在口腔黏膜上滯留,提高有效成分的滯留性,但由于有效成分含在乳濁液中,因此難以充分發揮殺菌效果,對生物膜的殺菌力下降,很難說其充分發揮了對齲齒、牙周病、口臭預防效果。此外,關于外觀穩定性,高溫長期保存或低溫長期保存(冷凍保存)中乳濁液容易破壞,制劑的外觀穩定性仍然難以滿足,這些方面還有改善的余地。

基于以上問題點,有待開發一種牙周病等口腔疾病的預防效果高、且即使是口腔干燥者使用漱口時的刺激也較低、外觀穩定性也良好的非酒精型液體口腔用組合物。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1:日本專利特開2005-179231號公報

專利文獻2:國際公開第07/148551號手冊

發明內容

發明要解決的課題

本發明鑒于上述情況,目的在于提供對牙周病致病生物膜發揮較高滲透殺菌效果、藥劑在口腔內的滯留性高、且高溫保存和低溫(冷凍)保存中的外觀穩定性也良好、低刺激性、含有異丙基甲基苯酚的非酒精型液體口腔用組合物及其制造方法。

解決課題的手段

本發明人們反復潛心研究,結果發現這樣的液體口腔用組合物可以達到上述目的:在含有(A)異丙基甲基苯酚作為殺菌成分、本質上不含乙醇的液體口腔用組合物中,混合

(B)環氧乙烷的平均加成摩爾數為40~100摩爾的聚氧乙烯氫化蓖麻油、

(C)(C-1)十聚甘油單脂肪酸酯和(C-2)三脂肪酸甘油酯、

(D)選自甘油、丙二醇、平均分子量190~630的聚乙二醇的1種或2種以上的多元醇,

且,作為非離子型表面活性劑的(B)成分的聚氧乙烯氫化蓖麻油和(C)成分中的(C-1)十聚甘油單脂肪酸酯的總量,與作為油性成分的(C)成分中的(C-2)三脂肪酸甘油酯的量的質量比為適當的比例,

(D)成分的多元醇為適當的混合量,

甘油的含量在0.003質量%以上。

此外,發現通過以下方法可以制造上述乳化型液體口腔用組合物:含有異丙基甲基苯酚、本質上不含乙醇的液體口腔用組合物的制造方法中,適當混合上述(A)、(B)和(D)成分后,添加由作為(C)成分的由上述(C-1)成分、(C-2)成分、(C-3)甘油以及水形成的乳濁液,使{(B)成分和(C-1)成分的總量}/{(C-2)成分量}的質量比為適當的值。

根據本發明,可以得到一種乳化型液體口腔用組合物,其對牙周病致病生物膜發揮較高滲透殺菌效果、作為藥用成分的異丙基甲基苯酚在口腔內的滯留性高、且高溫或低溫保存中外觀穩定性也良好、即使是對口腔內刺激過敏的人使用也幾乎不感到刺激的低刺激性。

作為兼顧生物膜殺菌力和外觀穩定性的技術,申請人已提議在含有異丙基甲基苯酚的液體口腔用組合物中,混合特定的陰離子性表面活性劑、聚氧乙烯氫化蓖麻油、選自聚氧乙烯烷基醚的非離子性表面活性劑、多元醇,且組合物中的水分量在70質量%以上的無乙醇混合的液體口腔用組合物(參照專利文獻2),但該技術中,口腔干燥者使用時仍感到漱口時的刺激,并且藥用成分在口腔內的滯留性也還有改善的余地。

因此,本發明人進一步推進了對含有異丙基甲基苯酚、本質上不含乙醇的非酒精型液體口腔用組合物的研究。其結果是發現了,通過在上述液體口腔用組合物中,將作為增溶劑的特定的聚氧乙烯氫化蓖麻油和作為乳化劑的上述(C)成分并用,尤其是將(C)成分以預先制備的特定平均粒徑的乳濁液的形式混合,使兩種成分中的非離子型表面活性劑的總量與乳濁液中所含的油性成分為適當比例,且適當混合特定的多元醇,使上述乳濁液穩定地混合,從而解決了上述課題,兼顧了牙周病致病生物膜殺菌力和外觀穩定性,且刺激性低。本發明的作用機理雖然尚不明確,但推測可能是:與從最初就將油溶性的異丙基甲基苯酚乳化進行混合不同,通過后添加上述乳濁液,異丙基甲基苯酚沒有完全納入乳濁液中而在制劑中穩定地混合。因此,不僅能夠抑制來自異丙基甲基苯酚的口腔內生物膜殺菌力的下降、發揮較高的殺菌力,而且即使在高溫或低溫下保存3個月,也能維持乳濁液穩定,不會發生乳化不穩定而使制劑退色、油性成分分離導致的液相分離等情況,制劑的外觀穩定性優異。進一步,通過適當混合(D)成分,還可以抑制表面活性劑帶來的刺激。而且,由于本發明中未混合乙醇,可以不用進一步大量混合表面活性劑,所以,可以制成使用時、例如漱口時的刺激性低的制劑。

再者,本發明中,通過將上述(C)成分與(B)成分,進而與(D)成分搭配,適當地混合,從而達到本發明的作用效果,如果混合不合適的乳濁液、或者欠缺上述某個必要條件,都不能達到本發明的目的。

本發明的液體口腔用組合物,即使是口腔干燥癥等口腔內重度干渴、對刺激非常敏感的人,或對乙醇過敏的人等對口腔內的刺激過敏的人,也易于使用,對牙周病等口腔內疾病的預防或改善有效。

因此,本發明提供下述乳化型液體口腔用組合物。

1、一種乳化型液體口腔用組合物,其特征在于,在含有

(A)異丙基甲基苯酚、本質上不含乙醇的液體口腔用組合物中,混合

(B)環氧乙烷的平均加成摩爾數為40~100摩爾的聚氧乙烯氫化蓖麻油、

(C)(C-1)十聚甘油單脂肪酸酯和(C-2)三脂肪酸甘油酯、

(D)選自甘油、丙二醇、平均分子量190~630的聚乙二醇的至少1種多元醇,

且{(B)成分和(C-1)成分的十聚甘油單脂肪酸酯的總量}/{(C-2)成分的三脂肪酸甘油酯的量}的質量比為0.77~1.87,且(D)成分的混合量為5~15質量%,且含有0.003質量%以上的甘油。

2、如1所述的乳化型液體口腔用組合物,其特征在于,混合了作為乳濁液的(C)成分,

所述(C)成分是由(C-1)十聚甘油單脂肪酸酯、(C-2)三脂肪酸甘油酯、(C-3)甘油以及水所形成的平均粒徑為50~500nm的乳濁液。

3、如1或2所述的乳化型液體口腔用組合物,其特征在于,(B)成分的聚氧乙烯氫化蓖麻油和(C-1)成分的十聚甘油單脂肪酸酯的總混合量為組合物總體的0.18~0.49質量%。

4、如1、2或3所述的乳化型液體口腔用組合物,其特征在于,(C-1)成分的十聚甘油單脂肪酸酯中脂肪酸的碳原子數為12~16,(C-2)三脂肪酸甘油酯中脂肪酸的碳原子數為6~12。

5、如1~4的任一項所述的乳化型液體口腔用組合物,其特征在于,(D)成分為甘油和聚乙二醇400或者甘油、丙二醇和聚乙二醇400的組合。

6、如1~5的任一項所述的乳化型液體口腔用組合物,其特征在于,組合物中的乙醇含量在100ppm以下。

7、如1~6的任一項所述的乳化型液體口腔用組合物,其特征在于,進一步混合有(E)維生素E類。

8、如7所述的乳化型液體口腔用組合物,其特征在于,混合有0.05~0.2質量%的(E)成分。

9、一種乳化型液體口腔用組合物的制造方法,是含有異丙基甲基苯酚、本質上不含乙醇的液體口腔用組合物的制造方法,其特征在于,混合

(A)異丙基甲基苯酚、

(B)環氧乙烷的平均加成摩爾數為40~100摩爾的聚氧乙烯氫化蓖麻油、以及

5~15質量%的(D)選自甘油、丙二醇、平均分子量190~630的聚乙二醇的至少1種多元醇,

然后,添加(C)由(C-1)十聚甘油單脂肪酸酯、(C-2)三脂肪酸甘油酯、(C-3)甘油以及水所形成的平均粒徑為50~500nm的乳濁液,{(B)成分和(C-1)成分的十聚甘油單脂肪酸酯的總量}/{(C-2)成分的三脂肪酸甘油酯的量}的質量比為0.77~1.87。

發明的效果

根據本發明,可以得到含有異丙基甲基苯酚而不含乙醇的、不僅對牙周病致病生物膜發揮較高滲透殺菌效果、提高了異丙基甲基苯酚在口腔內的滯留性,而且高溫和低溫保存時的經時外觀穩定性良好、漱口時幾乎沒有口腔內刺激的低刺激性乳化型液體口腔用組合物。因此,本發明組合物作為牙周病的預防或抑制用制劑,尤其對口腔干燥癥狀等口腔內重度干渴、對乙醇特有的刺激敏感等對口腔內刺激過敏的使用者也有效。

具體實施方式

以下對本發明進行更詳細的說明,本發明的乳化型液體口腔用組合物,是作為殺菌成分含有(A)異丙基甲基苯酚、本質上不含乙醇的液體口腔用組合物中,混合有作為增溶劑的(B)環氧乙烷的平均加成摩爾數為40~100摩爾的聚氧乙烯氫化蓖麻油、作為乳化劑的(C)(C-1)十聚甘油單脂肪酸酯和(C-2)三脂肪酸甘油酯、作為多元醇的(D)選自甘油、丙二醇、平均分子量190~630的聚乙二醇的至少1種。此時,(C)成分優選作為由(C-1)十聚甘油單脂肪酸酯、(C-2)三脂肪酸甘油酯、(C-3)甘油以及水所形成的平均粒徑為50~500nm的乳濁液進行混合。

本發明的乳化型液體口腔用組合物中,(A)異丙基甲基苯酚的混合量沒有特別限定,但從對牙周病致病生物膜的滲透殺菌效果和外觀穩定性的角度出發,優選組合物總體的0.01~0.1%(質量%,下同),特別優選0.03~0.08%。若混合量不足0.01%,則有時不能對口腔生物膜發揮令人滿意的浸透殺菌能力,若超過0.1%,則有時會損害外觀穩定性。

(B)成分的聚氧乙烯氫化蓖麻油的環氧乙烷平均加成摩爾數為40~100摩爾,優選60~100摩爾。平均加成摩爾數不足40摩爾時,低溫保存時會析出,超過100摩爾的一般市面沒有銷售。

(B)成分的混合量,從對(A)成分的增溶、對牙周病致病生物膜的殺菌力以及外觀穩定性的角度出發,為組合物總體的0.15~0.40%,特別優選0.20~0.30%。若混合量不足0.15%,則有時外觀穩定性差,若超過0.40%,則有時會損害對牙周病致病生物膜的殺菌力。

(C)成分是(C-1)十聚甘油單脂肪酸酯和(C-2)三脂肪酸甘油酯,可以作為由(C-1)十聚甘油單脂肪酸酯、(C-2)三脂肪酸甘油酯、(C-3)甘油以及水所形成的平均粒徑為50~500nm的乳濁液進行混合??梢允褂米魑托猿煞值娜舅岣視王ズ透視?、作為水性成分的水、作為非離子型表面活性劑的十聚甘油單脂肪酸酯進行混合,制備成乳濁液。

再者,本發明中,(A)成分的異丙基甲基苯酚是作為組合物中的油性成分混合的,在制備上述乳濁液時不含有。

上述乳濁液中,作為十聚甘油單脂肪酸酯,優選脂肪酸的碳原子數為12~16之物,可列舉例如單肉豆蔻酸十聚甘油酯、單月桂酸十聚甘油酯等。

十聚甘油單脂肪酸酯的混合量,通常在乳濁液中可以使用5~15%。若不足5%則油性成分分離,若超過15%則有時會發生凝膠化。

此外,作為乳濁液中的三脂肪酸甘油酯,優選碳鏈長度為6~12之物,例如三羊脂酸甘油酯、三羊蠟酸甘油酯、三(羊脂/羊蠟酸)甘油酯等。

三脂肪酸甘油酯可以使用1種或2種以上,其混合量通??梢允僑樽且褐械?0~60%。若不足40%,則不能形成乳濁液,若超過60%,則有時油性成分分離,損害外觀穩定性。

進一步,乳濁液中甘油的含量可以為1~30%,特別是10~20%若不足1%則表面活性劑的均一溶解變得麻煩,若超過30%則有時油性成分分離。

乳濁液的平均粒徑優選50~500nm,特別優選100~300nm。若平均粒徑在上述范圍外,則有時外觀穩定性差,不能達到本發明的目的。另外,乳濁液的平均粒徑的測定方法是根據實施例中記載的方法。

乳濁液的形態是O/W型。其制備方法例如可以是,將規定量的十聚甘油單脂肪酸酯、甘油和一半量的水用均質混合器攪拌后,加入三脂肪酸甘油酯,使其形成乳濁液,最后加入剩余的水來制備。然后,可以優選采用將制作的乳濁液用高壓均化器調節平均粒徑的方法。通過將規定量的這樣制備的乳濁液添加入液體口腔用組合物,得到目標口腔用組合物。

另外,該乳濁液可以使用市售品,例如日光ケミカルズ制造的NET-TE-50等。

(C)成分的乳濁液的混合量優選組合物總體的0.3~0.9%,特別優選0.4~0.7%。若混合量不足0.3%,則有時高溫保存中組合物會退色(透明化),損壞外觀穩定性,若超過0.9%,則有時會損壞對牙周病致病生物膜的殺菌力或外觀穩定性。

本發明組合物中,作為非離子型表面活性劑的(B)成分的聚氧乙烯氫化蓖麻油和(C)成分中含有的(C-1)十聚甘油單脂肪酸酯的總量,與(C)成分中含有的(C-2)三脂肪酸甘油酯的量的比例,即{(B)成分和(C)成分中的(C-1)十聚甘油單脂肪酸酯的總量}/{(C)成分中的(C-2)三脂肪酸甘油酯的量}的質量比為0.77~1.87,優選1.00~1.20。若上述比例不足0.77,則有時低溫(冷凍)保存中乳濁液被破壞,油分離,損害外觀穩定性,若超過1.87,則有時高溫保存中會退色,損害外觀穩定性。

進而,(B)成分的聚氧乙烯氫化蓖麻油和(C)成分的十聚甘油單脂肪酸酯的總混合量,優選組合物總體的0.18~0.49%,特別優選0.2~0.37%。當總混合量在上述范圍時,由于能得到對牙周病致病生物膜發揮高浸透殺菌能力,而且高溫或低溫保存下外觀穩定性也良好的組合物,故而是有效的。若混合量不足0.18%,則有時低溫(冷凍)保存中油分離,外觀穩定性損害,若超過0.49%,則有時會損害對牙周病致病生物膜的殺菌力。

作為(D)成分的多元醇,將選自甘油、丙二醇、平均分子量190~630的聚乙二醇的物質單獨使用1種或搭配2種以上使用。

另外,所述平均分子量表示醫藥部外品(醫薬部外品)原料規格2006中記載的平均分子量,是使其在吡啶中與酞酐反應生成鄰苯二甲酸酯,通過用氫氧化鈉滴定測定的平均分子量。

作為平均分子量190~630的聚乙二醇,有聚乙二醇200(平均分子量190~210)、聚乙二醇300(平均分子量290~310)、聚乙二醇400(平均分子量390~410)、聚乙二醇600(平均分子量590~610)。部分商品會出現例如聚乙二醇#200這樣的在聚乙二醇與數值之間加上#的情況。

進而,(D)成分的混合種類數,從使用時的刺激和外觀穩定性的角度出發,優選使用2種以上,更優選使用3種以上。作為2種的組合,優選甘油和聚乙二醇400的組合,作為3種的組合,優選甘油、丙二醇和聚乙二醇400的組合。

(D)成分的總混合量為組合物總體的5~15%,從低溫和高溫時的外觀穩定性以及使用時的刺激的方面考慮,特別優選6~13%。若混合量不足5%,則難以維持低溫和高溫時的外觀穩定性,此外,有時不能抑制表面活性劑帶來的刺激,若超過15%,則有時會退色,損害外觀穩定性。

作為(D)成分混合時,優選混合組合物總體的0.5%以上的甘油、組合物總體的1%以上的丙二醇、組合物總體的1%以上的丁二醇、組合物總體的1%以上的平均分子量190~630的聚乙二醇。

再者,甘油在組合物中的含量為0.003質量%以上。

本發明的液體口腔用組合物中,優選進一步混合(E)維生素E類,這樣可以實現上述優異的特性,同時可以提高對血液循環的促進效果。本發明中作為維生素E類,可列舉生育酚、生育三烯酚和生育酚乙酸酯、生育酚煙酸酯等生育酚酯衍生物,可以使用從中選擇的1種或2種以上。(E)成分的混合量優選組合物總體的0.05~0.2%,特別優選0.05~0.15%,混合量不足0.05%時,不能得到令人滿意的血液循環促進效果,超過0.2%時,有時制劑分離,損害外觀穩定性。

本發明的液體口腔用組合物本質上不含乙醇。此處,“本質上不含乙醇”是指,相對于組合物總體,組合物中的乙醇量優選100ppm以下,更優選50ppm以下,特別優選10ppm以下,下限值為0ppm。另外,本發明的液體口腔用組合物雖然未混合乙醇,但由于混合于組合物中的香料當中有時會含有微量的來自原料的乙醇,考慮到這些理由,本發明的液體口腔用組合物除香料等當中所含有的微量乙醇之外不含乙醇。

本發明的液體口腔用組合物可以制備、適用于作為漱口水、液體潔齒劑等,根據其劑型,在不阻礙本發明的效果的范圍內,除上述成分以外可以混合其他適當的公知成分。例如,可以含有溶劑、(D)成分的多元醇以外的濕潤劑、增稠劑、(B)成分和(C)成分的表面活性劑以外的表面活性劑、溶劑,進一步根據需要可以含有pH調節劑、防腐劑、甜味劑、香料、(A)成分和(E)成分以外的有效成分、染色料等。

作為濕潤劑,可列舉(D)成分的多元醇以外的物質,例如山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇等糖醇、乙二醇等。若混合這些濕潤劑,優選所含的(D)成分的多元醇的混合量在5~15%的范圍內。

作為增稠劑,可以在不阻礙本發明效果的范圍內含有黃原膠、海藻酸鈉、聚乙烯醇等(混合量通常為0~5%,若混合則為0.01~5%。)。

作為pH調節劑,可以使用選自鄰苯二酸、磷酸、檸檬酸、丁二酸、醋酸、富馬酸、蘋果酸以及碳酸及它們的鉀鹽、鈉鹽以及銨鹽、核糖核酸及其鹽類、以及氫氧化鈉等的1種或者2種以上,特別優選磷酸、檸檬酸及它們的鈉鹽的組合。特別優選將本發明的液體口腔用組合物的25℃下的pH調節為5.5~7.5,作為其附近的pH調節劑,優選使用磷酸二氫鈉和磷酸一氫鈉、或檸檬酸和檸檬酸鈉的組合。

作為溶劑通??梢允褂么克?。溶劑的混合量通常是60~94.49%。

作為防腐劑,可以含有苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等的對羥基苯甲酸酯、鹽酸烷基二氨基乙基甘氨酸、山梨酸鉀等。

此外,作為甜味劑可以含有糖精鈉、甜菊糖苷、三氯蔗糖、還原巴糖(Paratinose)、赤蘚醇等。

作為香料,可以使用如胡椒薄荷油、荷蘭薄荷油、桉樹油、冬青油、丁香油、百里香油、鼠尾草油、小豆蔻油、迷迭香油、馬郁蘭油、檸檬油、肉豆蔻油、薰衣草油、金紐扣花油等天然精油,以及L-香芹酮、1,8-桉油精、水楊酸甲酯、丁香酚、百里香酚、芳樟醇、檸檬烯、薄荷酮、乙酸薄荷酯、檸檬醛、樟腦、冰片、蒎烯、千日菊素等上述天然精油中所含的香料成分;還有乙酸乙酯、丁酸乙酯、乙酸異戊酯、己醛、己烯醛、鄰氨基苯甲酸甲酯、甲基苯基去水甘油酸乙酯、苯甲醛、香蘭素、乙基香蘭素、呋喃酮、麥芽酚、乙基麥芽酚、γ/δ-癸內酯、γ/δ-十一烷酸內酯、N-乙基-對-薄荷烷-3-甲酰胺、乳酸薄荷酯、乙二醇-L-甲基碳酸酯等香料成分;以及幾種香料成分或天然精油組合而成(不含乙醇)的蘋果、香蕉、草莓、藍莓、甜瓜、桃子、菠蘿、葡萄、麝香葡萄、紅酒、櫻桃、南瓜、咖啡、白蘭地、酸奶等的調合香精的1種或2種以上,可以在不妨礙本發明效果的范圍內,使用本發明的組合物中的0.00001~3%。

作為上述(B)成分、(C)成分的非離子型表面活性劑以外的表面活性劑,可列舉例如,烷基硫酸鹽(例如月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鉀、十四烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鉀等12~16烷基的烷基硫酸的堿金屬鹽)、?;奶莢郵?2~16的N-?;被峒罱鶚粞?、月桂酰甲基?;撲?、?;被嵫?、十二烷基苯磺酸鈉、α-磺基脂肪酸烷基酯/鈉、烷基磷酸酯鹽等陰離子性表面活性劑,烷基二甲基氨基乙酸甜菜堿、脂肪酰胺丙基二甲基氨基乙酸甜菜堿等乙酸甜菜堿型兩性表面活性劑,N-脂肪?;?N-羧甲基-N-羥乙基乙二胺鹽等咪唑啉型兩性表面活性劑,N-脂肪?;?L-海藻酸鹽等氨基酸型表面活性劑等兩性表面活性劑等,在不妨礙本發明效果的范圍內可單獨混合1種或2種以上搭配混合。再者,本發明中,作為上述(B)成分和(C)成分的非離子型表面活性劑以外的表面活性劑,特別是非離子型表面活性劑,可以不用混合,可以是0%,但如果混合,優選組成總體的0.01~1%。

作為有效成分,除了異丙基甲基苯酚以及生育酚乙酸酯以外,還可以添加其他成分,例如三氯生、西吡氯銨等殺菌劑,氨甲環酸、ε-氨基羊油酸等抗炎劑,葡聚糖酶、淀粉酶、蛋白酶、變聚糖酶、溶菌酶、溶解酶(Lytic?enzyme)、溶解酶等酶,氟化鈉、單氟磷酸鈉、氟化亞錫等氟化物,氯羥基尿囊素鋁、尿囊素、甘菊環烴、氯化溶菌酶、抗壞血酸等維生素C,二氫化膽固醇、甘草次酸鹽、甘草次酸類、氫化膽固醇、葉綠素、銅氯葉綠素鈉、百里草、黃芩、丁香、金縷梅等植物提取物、葡糖酸銅、海狗肽(caropeptide)、聚磷酸鈉、水溶性無機磷酸化合物、聚乙烯基吡咯烷酮、月桂酰肌氨酸鈉、防牙石劑、防牙垢劑、硝酸鉀、乳酸鋁等。另外,這些有效成分的混合量,在不妨礙本發明效果范圍內進行混合。

作為染色料,可以添加藍色1號、綠色3號、黃色4號、紅色105號等安全性高的水溶性色素。

作為容器,可使用PET(聚對苯二甲酸乙二酯)、玻璃、聚丙烯、聚乙烯,從非離子性殺菌劑以及香料的吸附抑制方面考慮,優選使用PET和玻璃。

實施例

以下,通過實驗例、實施例以及比較例對本發明進行具體的說明,但本發明并不限定于下述的實施例。

各例的液體口腔用組合物的制備中,使用異丙基甲基苯酚(大阪化成社制)、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油(日光ケミカルズ社制)、聚氧乙烯(80)氫化蓖麻油(日光ケミカルズ社制)、乳濁液(平均粒徑200nm,NET-TE?50,日光ケミカルズ社制)、甘油(100%,阪本藥劑工業社制)、丙二醇(旭硝子社制)、聚乙二醇#400(ライオンケミカル社制)、生育酚乙酸酯(DSMニユ一トリジヤパン社制)、檸檬酸(扶?;韁疲?、檸檬酸鈉(扶?;韁疲?。此外,在比較例中使用三氯生(チバ·スペシヤルテイ·ケミカルズ社制)、聚氧乙烯(30)氫化蓖麻油(日光ケミカルズ社制)、乳濁液(比較乳濁液,平均粒徑10nm,日光ケミカルズ社制)、乙醇(日本醇類販賣社制)。另外,表中的POE表示聚氧乙烯,下面所示的%在沒有特別指明時均指質量%。此外,上述乳濁液的組成顯示如下。

[乳濁液(平均粒徑200nm)的組成]

[比較例乳濁液(平均粒徑10nm)的組成和制備法]

將甘油、一半量的水、單月桂酸十聚甘油酯預先攪拌后,加入橄欖油,用均質混合器攪拌,最后添加剩余的水來制備。

乳濁液的平均粒徑通過以下方法測定。

[平均粒徑的測定方法]

使用BECKMAN?COULTER社生產的動態光散射光度計N5,用純水將乳濁液稀釋到100倍,裝入比色皿(cell)中在25℃下測定平均粒徑。

〔實驗例1〕

通過常規方法制備表1~5所示組成的液體口腔用組合物(漱口水),最后將乳濁液分散,進行下述評價。結果示于表1~5中。

外觀穩定性的評價:

將450mL液體口腔用組合物樣品填充入注滿量450mL的PET容器(聚對苯二甲酸乙二酯容器吉野工業所制),在50℃恒溫槽中保存3個月后,或在-10℃恒溫槽中保存3個月后,將其穩定性與對照品(實施例3的初期品)比較,按照下述基準,目視進行判定。

外觀穩定性(50℃,3個月)的評價基準

◎:未發現制劑色調的變化。

○:制劑雖然稍有退色,但沒有問題。

△:制劑發生退色。

×:即使不與對照品比較也能發現制劑顯著退色。

另外,上述和下述評價中的退色,是指剛剛制備出來時的色調為白色的制劑退色為透明的狀態,其原因不詳,但認為是制劑中的游離表面活性劑導致了可溶化。

外觀穩定性(-10℃,3個月)的評價基準

◎:未發現變化

○:雖然發現極少的分離,但沒有問題。

△:發生分離。

×:發現嚴重的分離,制劑發生退色。

〔實驗例2〕

按照下述方法,對表1~5所示液體口腔用組合物的牙周病致病生物膜浸透殺菌能力進行評價。結果示于表1~5中。

生物膜浸透殺菌能力的評價:

(1)模型牙周病致病生物膜的制作方法

將直徑7mm×厚3.5mm的羥基磷灰石(HA)板(旭光學社制),用經0.45μm過濾器過濾的人無刺激唾液處理4時間,用作模型生物膜制作的載體,培養液使用將30gTBS培養基(Difco社制)溶解于1L純水,并加入5mg氯高鐵血紅素(Sigma社制)、0.5mg維生素K(Sigma社制)而得的溶液。為了制作模型生物膜,使用格氏鏈球菌(Streptococcus?gordonii)ATC51656株和內氏放線菌(Actinomyces?naeslundii)ATCC51655株作為正??誶幌婦?,使用牙齦卟啉單胞菌ATCC33277株作為病原性細菌。將這3種細菌分別接種于上述培養液中,使其達到2×107cfu/mL(cfu:colony?forming?units,菌落形成單位),與經唾液處理的HA載體一起在37℃、厭氧條件下(5容量%碳酸氣、95容量%氮氣)進行連續2周的培養(培養液的置換率是10容量%),形成HA表面3菌種混合的模型生物膜。

(2)對模型生物膜的滲透殺菌效果

將形成的模型生物膜在表中所示的樣品(液體口腔用組合物)2mL中浸泡3分鐘,用滅菌生理鹽水1mL洗滌6次。然后,通過超聲波處理(200μA,10秒)將模型生物膜分散于4mL滅菌生理鹽水中,在含10%綿羊脫纖血的胰酪胨大豆寒天平板(Difco社制)和含硫酸卡那霉素(200mg/L,Sigma社制)的胰酪胨大豆血液寒天平板上涂抹50μL,在厭氧條件下培養。測量生長的菌落,算出殘留的牙齦卟啉單胞菌的活菌數(cfu),根據下述的基準進行判定。

判定基準

◎:不足106

○:106以上不足107

△:107以上不足108

×:108以上

〔實驗例3〕

按照下述方法,對表1~5所示液體口腔用組合物的異丙基甲基苯酚的口腔內殘留率進行評價。結果示于表1~5中。

此外,使用表4所示的液體口腔用組合物作為樣品,按下述方法評價生育酚乙酸酯的口腔內殘留率。實驗方法和殘留率的計算方法與異丙基甲基苯酚相同。結果表示于表4中。

異丙基甲基苯酚的口腔內殘留率:

在口中唅漱表中所示的樣品(液體口腔用組合物)10mL,漱口30秒后吐出,通過液相色譜法測定吐出液中所含異丙基甲基苯酚濃度,從得到的異丙基甲基苯酚濃度、混合濃度和吐出液量計算出口腔內殘留率。

液體色譜法測定樣品是精密量取的吐出液,作為內標物,將0.3g對羥基苯甲酸異戊酯(東京化成工業公司制)溶解于200mL的60%乙醇(99.5)(關東化學社制)水溶液中所得溶液,取1mL加入后,通過液相色譜法(進樣量20μL)測定,定量異丙基甲基苯酚的量。液相色譜的流動相使用甲醇、純水、磷酸混合液(容量比1300:700:1),泵:日本分光(株)PU-980,進樣裝置:日本分光(株)AS-950,檢測器:日本分光(株)UV-970(設定測定波長280nm),記錄裝置:システムインスツルメント(株)Chromatocorder21J,色譜柱高溫槽:日本分光(株)CO-966(設定為50℃),色譜柱:關東化學(株)Mightysil?RP-18GP(5μm)。通過異丙基甲基苯酚/內標物的峰面積比,使用下述計算式算出口腔內異丙基甲基苯酚的殘留率,按照下述判定基準評價殘留率。

計算式:

異丙基甲基苯酚的口腔內殘留率(%)=

[((漱口水投與量×異丙基甲基苯酚混合濃度)-(吐出液量×吐出液中的異丙基甲基苯酚濃度))÷(漱口水投與量×異丙基甲基苯酚混合濃度)]×100

異丙基甲基苯酚的口腔內殘留率的判定基準

◎:20%以上

○:15%以上、不足20%

△:12%以上、不足15%

×:不足12%

生育酚乙酸酯的口腔內殘留率:

液體色譜法測定樣品是精密量取的吐出液,作為內標物,將0.02g鈣化醇(關東化學工業社制)溶解于200mL乙醇(關東化學工業社制)中所得溶液,取2mL加入后,通過液相色譜法(進樣量20μL)測定,定量生育酚乙酸酯的量。液相色譜的流動相使用甲醇,泵:日本分光(株)PU-980,進樣裝置:日本分光(株)AS-950,檢測器:日本分光(株)UV-970(設定測定波長284nm),記錄裝置:システムインスツルメント(株)Chromatocorder?21J,色譜柱高溫槽:日本分光(株)CO-966(設定為50℃),色譜柱:ナカライテスクCOSMOSIL?5C18Waters通過異丙基甲基苯酚/內標物的峰面積比,使用與上述相同的計算式算出口腔內生育酚乙酸酯的殘留率,按照與上述同樣的判定基準評價殘留率。

〔實驗例4〕

按照下述方法,對表1~5所示液體口腔用組合物的漱口時的刺激性進行評價。結果示于表1~5中。

漱口時的刺激性的評價:

感到口腔干燥的被測者10名,將10mL樣品(液體口腔用組合物)唅漱在口中30秒,清漱后,對漱口時的刺激以比較例6為對照進行比較,按下述3個階段進行評價,將10人的平均分數按下面的基準判定。

漱口時的刺激性

3:幾乎沒有感到刺激

2:雖然刺激略有減少,但仍感到有些刺激。

1:感到同等以上的刺激。

刺激評價基準

○:平均點2.0點以上

△:平均點1.5點以上、不足2.0點

×:平均點1.0點以上、不足1.5點

〔實驗例5〕

按照下述方法測定表4所示液體口腔用組合物的血液循環促進力,對血液循環促進效果進行評價。結果表示于表4中。

血液循環促進效果的評價:

被測者10名,將表4所示10mL樣品含在口中30秒,清漱后,測定其上顎牙齦的血流量。測定是在漱口前和漱口30分鐘后通過激光多普勒法(モンテシステム社制moorLDI)進行血流測定。將與漱口前的血流量相比的相對血流量的10人增加率的平均值,按照下述基準進行判定。

血流增加率

○:15%以上

△:10%以上、不足15%

×:不足10%

[表1]

*:作為非離子性表面活性劑的POE氫化蓖麻油和乳濁液中所含的十聚甘油單脂肪酸酯的總量(下同)。

**:*的非離子性表面活性劑的總量/乳濁液中所含的三脂肪酸甘油酯的量(下同)。

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

關 鍵 詞:
乳化 液體 口腔 組合 及其 制造 方法
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
關于本文
本文標題:乳化型液體口腔用組合物及其制造方法.pdf
鏈接地址://www.vmyqew.com.cn/p-6872968.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 www.vmyqew.com.cn網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開