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马竞VS维戈塞尔塔: 用于呼吸遞送三種或更多種活性劑的組合物、方法和系統.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201480041316.3

申請日:

20140522

公開號:

CN105392471A

公開日:

20160309

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/00,A61K31/167 主分類號: A61K9/00,A61K31/167
申請人: 珍珠治療公司
發明人: C·賴斯納,P·F·達肯,D·萊丘加-巴列斯特羅斯,V·B·喬希,S·K·德威維迪
地址: 美國加利福尼亞州
優先權: 61/826,424
專利代理機構: 北京萬慧達知識產權代理有限公司 代理人: 段曉玲;白華勝
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480041316.3

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

描述了適用于呼吸遞送LAMA、LABA和ICS活性劑的固定組合的藥物組合物、系統及方法。本發明所述藥物組合物可被配制成用于經由定量吸入器(MDI)呼吸遞送。本發明還公開了用于遞送LAMA、LABA和ICS活性劑的固定組合的MDI系統,以及用于制備和使用本發明所述組合物及系統的方法。

權利要求書

1.一種用于將長效毒蕈堿拮抗劑(LAMA)、長效β腎上腺素能激動劑(LABA)和吸入皮質類固醇(ICS)從定量吸入器(MDI)呼吸遞送至患者的懸浮液組合物,所述組合物包含:包含藥學上可接受的推進劑的懸浮介質;包含所述LABA活性劑的第一種可吸入活性劑顆粒,其在所述懸浮介質中基本上不溶;包含所述LAMA活性劑的第二種可吸入活性劑顆粒,其在所述懸浮介質中基本上不溶;包含所述ICS活性劑的第三種可吸入活性劑顆粒,其在所述懸浮介質中基本上不溶;多個可吸入懸浮顆粒,其中所述多個懸浮顆粒由在所述懸浮介質中基本上不溶的材料形成,并且將所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比為至少5∶1。2.權利要求1所述懸浮液組合物,其中所述LABA活性劑選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、以及含水楊醇或吲哚及金剛烷基衍生的β激動劑。3.前述權利要求任一項的所述懸浮液組合物,其中所述LABA活性劑是選自以下的福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體:鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、葡萄糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、水楊酸、鄰和對羥基苯甲酸、對氯苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及3-羥基-2-萘羧酸鹽。4.權利要求3所述懸浮液組合物,其中所述福莫特羅的藥學上可接受的鹽是富馬酸福莫特羅。5.前述權利要求任一項的所述懸浮液組合物,其中所述LAMA活性劑選自格隆銨、迪西皮羅尼姆(dexipirronium)、東莨菪堿、托呲卡胺、哌侖西平、茶苯海明、噻托銨、達托銨、阿地溴銨、曲司氯銨、異丙托銨、阿托品、苯扎托品及氧托品。6.權利要求5所述懸浮液組合物,其中所述LAMA活性劑是選自以下的格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體:氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、對氯苯甲酸鹽、二苯基乙酸鹽或三苯基乙酸鹽、鄰羥基苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、1-羥基萘基-2-羧酸鹽、3-羥基萘基-2-羧酸鹽、甲磺酸鹽及苯磺酸鹽。7.權利要求6所述懸浮液組合物,其中所述藥學上可接受的格隆銨鹽選自氟化物、氯化物、溴化物及碘化物鹽。8.權利要求7所述懸浮液組合物,其中所述格隆銨的藥學上可接受的鹽是具有以下結構的溴化3-[(環戊基羥苯乙?;?氧基]-1,1-二甲基呲咯烷:9.前述權利要求任一項的所述懸浮液組合物,其中所述ICS活性劑選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松及曲安西龍。10.權利要求9所述懸浮液組合物,其中所述ICS活性劑選自莫米松或布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體。11.權利要求10所述懸浮液組合物,其中所述ICS活性劑是布地奈德。12.根據任意前述權利要求的所述懸浮液組合物,其中所述第一、第二和第三種活性劑顆粒中的至少一種包含微?;宀牧?。13.根據前述權利要求任一項的所述懸浮液組合物,其中所述第一種活性劑顆粒包含所述LABA活性劑的可吸入、晶體顆粒。14.根據前述權利要求任一項的所述懸浮液組合物,其中所述第二種活性劑顆粒包含所述LAMA活性劑的可吸入、晶體顆粒。15.根據前述權利要求任一項的所述懸浮液組合物,其中所述第三種活性劑顆粒包含所述ICS活性劑的可吸入、晶體顆粒。16.根據權利要求12的所述懸浮液組合物,其中所述第一種活性劑顆粒包含所述LABA活性劑的可吸入、晶體顆粒,所述第二種活性劑顆粒包含所述LAMA活性劑的可吸入、晶體顆粒,且所述第三種活性劑顆粒包含所述ICS活性劑的可吸入、晶體顆粒。17.根據前述權利要求任一項的所述懸浮液組合物,其中所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以致所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比選自約10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1或更高。18.根據權利要求17的所述懸浮液組合物,其中所述第一種活性劑顆粒包含選自以下的福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體:鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、葡萄糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、水楊酸、鄰和對羥基苯甲酸、對氯苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及3-羥基-2-萘羧酸鹽,且所述第三種活性劑顆粒包含莫米松或布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體。19.根據權利要求18的所述懸浮液組合物,其中所述第一種活性劑顆粒包含富馬酸福莫特羅,所述第三種活性劑顆粒包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體,且將所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比選自約5∶1或更高、10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1。20.根據權利要求18的所述懸浮液組合物,其中所述第一種活性劑顆粒包含富馬酸福莫特羅,所述第三種活性劑顆粒包含糠酸莫米松的藥學上可接受的鹽、酯或異構體,且將所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比選自約10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1。21.根據任意前述權利要求的所述懸浮液組合物,其中將所述ICS活性劑和LAMA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LAMA遞送劑量比選自約5∶1或更高、約10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1或更高。22.根據權利要求21的所述懸浮液組合物,其中所述第二種活性劑顆粒包含選自以下的格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體:氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、對氯苯甲酸鹽、二苯基乙酸鹽或三苯基乙酸鹽、鄰羥基苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、1-羥基萘基-2-羧酸鹽、3-羥基萘基-2-羧酸鹽、甲磺酸鹽及苯磺酸鹽,且所述第三種活性劑顆粒包含莫米松或布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體。23.根據權利要求22的所述懸浮液組合物,其中所述藥學上可接受的格隆銨鹽選自氟化物、氯化物、溴化物及碘化物鹽,且所述第三種活性劑顆粒包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體。24.權利要求23所述懸浮液組合物,其中所述格隆銨的藥學上可接受的鹽是溴化3-[(環戊基羥苯乙?;?氧基]-1,1-二甲基呲咯烷,且所述第三種活性劑顆粒包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體。25.根據權利要求23的所述懸浮液組合物,其中將所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比選自約5∶1或更高、10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1。26.根據權利要求22的所述懸浮液組合物,其中所述第三種活性劑顆粒包含莫米松的藥學上可接受的鹽、酯或異構體,且將所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比選自約10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1。27.根據前述權利要求任一項的所述懸浮液組合物,其中所述懸浮顆粒的總質量與所述第一、第二和第三活性劑顆粒的總質量的比率選自約0.5∶1至約75∶1之間、約0.5∶1至約50∶1之間、約0.5∶1至約35∶1之間、約0.5∶1至約25∶1之間、約0.5∶1至約15∶1之間、約0.5∶1至約10∶1之間以及約0.5∶1至約5∶1之間。28.根據權利要求1-26任一項的所述懸浮液組合物,其中所述懸浮顆粒的總質量與所述第一、第二和第三活性劑顆粒的總質量的比率選自約1.5∶1至約75∶1之間、約1.5∶1至約50∶1之間、約1.5∶1至約35∶1之間、約1.5∶1至約25∶1之間、約1.5∶1至約15∶1之間、約1.5∶1至約10∶1之間以及約1.5∶1至約5∶1之間。29.根據權利要求1-26任一項的所述懸浮液組合物,其中所述懸浮顆粒的總質量與所述第一、第二和第三活性劑顆粒的總質量的比率選自約2.5∶1至約75∶1之間、約2.5∶1至約50∶1之間、約2.5∶1至約35∶1之間、約2.5∶1至約25∶1之間、約2.5∶1至約15∶1之間、約2.5∶1至約10∶1之間以及約2.5∶1至約5∶1之間。30.權利要求27所述懸浮液組合物,其中所述第一種活性劑顆粒包含福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體,所述第二種活性劑顆粒包含格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體,所述第三種活性劑顆粒包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體,將所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比選自約5∶1或更高、約10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1,且將所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比選自約5∶1或更高、約10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1。31.權利要求28所述懸浮液組合物,其中所述第一種活性劑顆粒包含福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體,所述第二種活性劑顆粒包含格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體,所述第三種活性劑顆粒包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體,將所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比選自約5∶1或更高、約10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1,且將所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比選自約5∶1或更高、約10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1。32.權利要求29所述懸浮液組合物,其中所述第一種活性劑顆粒包含福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體,所述第二種活性劑顆粒包含格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體,所述第三種活性劑顆粒包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體,將所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比選自約5∶1或更高、約10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1,且將所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比選自約5∶1或更高、約10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1。33.根據前述權利要求任一項的所述懸浮液組合物,其中所述懸浮顆粒包含干燥微粒、多孔微觀結構。34.根據權利要求1-33任一項的所述懸浮液組合物,其中所述懸浮顆粒包含1,2-二硬脂?;?sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)。35.根據權利要求34的所述懸浮液組合物,其中所述懸浮顆粒包含DSPC和氯化鈣。36.根據前述權利要求任一項的所述懸浮液組合物,其中所述藥學上可接受的推進劑包含HFA推進劑。37.根據權利要求36的所述懸浮液組合物,其中所述懸浮介質包含基本上不含共溶劑及增溶劑的藥學上可接受的HFA推進劑。38.一種用于將長效毒蕈堿拮抗劑(LAMA)、長效β腎上腺素能激動劑(LABA)和吸入皮質類固醇(ICS)從定量吸入器(MDI)呼吸遞送至患者的懸浮液組合物,所述組合物包含∶包含藥學上可接受的推進劑的懸浮介質;包含福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第一種可吸入活性劑顆粒,其在所述懸浮介質中基本上不溶;包含格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第二種可吸入活性劑顆粒,其在所述懸浮介質中基本上不溶;包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第三種可吸入活性劑顆粒,其在所述懸浮介質中基本上不溶;多個可吸入懸浮顆粒,其中所述多個懸浮顆粒由在所述懸浮介質中基本上不溶的材料形成,將所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比為至少5∶1,且將所述ICS活性劑和LAMA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LAMA遞送劑量比為至少5∶1。39.權利要求38所述懸浮液組合物,其中所述福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體是富馬酸福莫特羅且所述格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體是溴化3-[(環戊基羥苯乙?;?氧基]-1,1-二甲基呲咯烷。40.根據權利要求38和39任一項的所述懸浮液組合物,其中所述懸浮顆粒的總質量與所述第一、第二和第三活性劑顆粒的總質量的比率選自約0.5∶1至約75∶1之間、約0.5∶1至約50∶1之間、約0.5∶1至約35∶1之間、約0.5∶1至約25∶1之間、約0.5∶1至約15∶1之間、約0.5∶1至約10∶1之間以及約0.5∶1至約5∶1之間。41.根據權利要求38和39任一項的所述懸浮液組合物,其中所述懸浮顆粒的總質量與所述第一、第二和第三活性劑顆粒的總質量的比率選自約1.5∶1至約75∶1之間、約1.5∶1至約50∶1之間、約1.5∶1至約35∶1之間、約1.5∶1至約25∶1之間、約1.5∶1至約15∶1之間、約1.5∶1至約10∶1之間以及約1.5∶1至約5∶1之間。42.根據權利要求38和39任一項的所述懸浮液組合物,其中所述懸浮顆粒的總質量與所述第一、第二和第三活性劑顆粒的總質量的比率選自約2.5∶1至約75∶1之間、約2.5∶1至約50∶1之間、約2.5∶1至約35∶1之間、約2.5∶1至約25∶1之間、約2.5∶1至約15∶1之間、約2.5∶1至約10∶1之間以及約2.5∶1至約5∶1之間。43.根據權利要求38-42任一項的所述懸浮液組合物,其中將所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比為約10∶1或更高且將所述ICS活性劑和LAMA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LAMA遞送劑量比為至少5∶1。44.根據權利要求43的所述懸浮液組合物,其中將所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比為約15∶1或更高。45.根據權利要求43的所述懸浮液組合物,其中將所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比為約20∶1或更高。46.根據權利要求43的所述懸浮液組合物,其中將所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比為約35∶1或更高。47.根據權利要求43的所述懸浮液組合物,其中將所述ICS活性劑和LABA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LABA遞送劑量比為約50∶1或更高。48.根據權利要求38-47任一項的所述懸浮液組合物,其中將所述ICS活性劑和LAMA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LAMA遞送劑量比為約5∶1或更高。49.根據權利要求48的所述懸浮液組合物,其中將所述ICS活性劑和LAMA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LAMA遞送劑量比為約10∶1或更高。50.根據權利要求48的所述懸浮液組合物,其中將所述ICS活性劑和LAMA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LAMA遞送劑量比為約15∶1或更高。51.根據權利要求48的所述懸浮液組合物,其中將所述ICS活性劑和LAMA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LAMA遞送劑量比為約20∶1或更高。52.根據權利要求48的所述懸浮液組合物,其中將所述ICS活性劑和LAMA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LAMA遞送劑量比為約35∶1或更高。53.根據權利要求48的所述懸浮液組合物,其中將所述ICS活性劑和LAMA活性劑包含在所述懸浮液組合物中以使得所述MDI每次啟動時ICS∶LAMA遞送劑量比為約50∶1或更高。54.根據權利要求38-52任一項的所述懸浮液組合物,其中所述第一、第二和第三種活性劑顆粒中的至少一種包含微?;宀牧?。55.根據權利要求53的所述懸浮液組合物,其中所述第一種活性劑顆粒包含福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的可吸入、晶體顆粒,所述第二種活性劑顆粒包含格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的可吸入、晶體顆粒,且所述第三種活性劑顆粒包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的可吸入、晶體顆粒。56.根據權利要求38-53任一項的所述懸浮液組合物,其中所述懸浮顆粒包含干燥微粒、多孔微觀結構。57.根據權利要求38-53任一項的所述懸浮液組合物,其中所述懸浮顆粒包含1,2-二硬脂?;?sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)。58.根據權利要求56的所述懸浮液組合物,其中所述懸浮顆粒包含DSPC和氯化鈣。59.根據權利要求38-57任一項的所述懸浮液組合物,其中所述藥學上可接受的推進劑包含HFA推進劑。60.根據權利要求58的所述懸浮液組合物,其中所述懸浮介質包含基本上不含共溶劑及增溶劑的藥學上可接受的HFA推進劑。61.一種用于在患者中治療肺部疾病或紊亂的方法,所述方法包括:提供包含根據權利要求1-59任一項的懸浮液組合物的MDI;以及通過啟動所述MDI給藥治療有效量的懸浮液組合物至所述患者。62.權利要求61所述方法,其中所述肺部疾病或紊亂選自由以下構成的組:哮喘、COPD、過敏性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、炎癥、過敏、呼吸障礙、呼吸窘迫綜合征、肺動脈高壓、經歷囊性纖維化的肺部炎癥、以及經歷囊性纖維化的肺部阻塞。63.權利要求61所述方法,其中所述肺部疾病或紊亂是COPD。64.權利要求61所述方法,其中所述肺部疾病或紊亂是哮喘。65.一種懸浮液組合物,其用于治療肺部疾病或紊亂,所述肺部疾病或紊亂選自由以下構成的組:哮喘、COPD、過敏性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、炎癥、過敏、呼吸障礙、呼吸窘迫綜合征、肺動脈高壓、經歷囊性纖維化的肺部炎癥、以及經歷囊性纖維化的肺部阻塞,所述懸浮液組合物包含根據權利要求1-59任一項的懸浮液組合物。66.根據權利要求65的所述組合物,其用于治療COPD。67.根據權利要求65的所述組合物,其用于治療哮喘。

說明書

技術領域

本發明公開主要涉及適用于呼吸遞送三種或更多種活性劑的組合物、方法和系統。在某些實施方式中,本發明公開涉及適用于呼吸遞送三種活性劑的組合物、方法和系統,其中所述活性劑包含長效毒蕈堿拮抗劑(LAMA)、長效β2腎上腺素能激動劑(LABA)和吸入皮質類固醇(ICS)。

附圖簡述

圖1提供了如實施例1中所述的三種不同三元共懸浮液組合物遞送的糠酸莫米松的級聯沖擊數據。

圖2提供了展示如實施例1中所述的三種不同三元共懸浮液組合物遞送的糠酸莫米松、格隆溴銨和富馬酸福莫特羅的微細粒子質量(FPM)的圖。

圖3提供了如實施例1中所述的共懸浮液組合物遞送的糠酸莫米松、格隆溴銨和富馬酸福莫特羅的級聯沖擊數據,圖3A提供了配制成MDI每次啟動時提供100μg糠酸莫米松的遞送劑量的組合物的級聯沖擊數據,圖3B提供了配制成MDI每次啟動時提供200μg糠酸莫米松的遞送劑量的組合物的級聯沖擊數據,且圖3C提供了配制成MDI每次啟動時提供300μg糠酸莫米松的遞送劑量的組合物的級聯沖擊數據。

圖4提供了如實施例1中所述的三種不同三元共懸浮液組合物遞送的糠酸莫米松、格隆溴銨和富馬酸福莫特羅活性劑中的每種的劑量線性的級聯沖擊數據的說明,圖4A提供了從三種組合物中的每種遞送的糠酸莫米松的級聯沖擊數據,圖4B提供了從三種組合物中的每種遞送的富馬酸福莫特羅的級聯沖擊數據,圖4C提供了從三種組合物中的每種遞送的格隆溴銨的級聯沖擊數據。

圖5提供了如實施例2中所述的GFF、BGF1和BGF2組合物遞送的富馬酸福莫特羅的級聯沖擊曲線(profile)和氣溶膠特性。

圖6提供了如實施例2中所述的BGF1、BGF2和BGF3組合物遞送的布地奈德的級聯沖擊曲線和氣溶膠特性。

圖7提供了如實施例2中所述的GFF、BGF1和BGF2組合物遞送的格隆銨的級聯沖擊曲線和氣溶膠特性。

圖8提供了從實施例2中所述的BGF3、BDMono和BFF組合物遞送的布地奈德的級聯沖擊曲線和氣溶膠特性。

圖9提供了展示使用包括根據本說明書的三元共懸浮液組合物在內的各種制劑作為臨床試驗的一部分給藥至患者的布地奈德的經時幾何平均血藥濃度的圖。

圖10提供了展示使用包括根據本說明書的三元共懸浮液組合物在內的各種制劑作為臨床試驗的一部分給藥至患者的格隆銨的經時幾何平均血藥濃度的圖。

圖11提供了展示使用包括根據本說明書的三元共懸浮液組合物在內的各種制劑作為臨床試驗的一部分給藥至患者的福莫特羅的經時幾何平均血藥濃度的圖。

發明詳述

本發明的公開內容提供了適用于通過MDI呼吸遞送三種或更多種活性劑的藥物組合物、系統和方法。在某些實施方式中,至少一種所述活性劑選自LAMA、LABA和ICS試劑。在更特別實施方式中,本發明所述藥物組合物包含三種活性劑,其包括LAMA活性劑、LABA活性劑和ICS活性劑。本發明所述藥物組合物可被配制成用于通過MDI呼吸遞送。本發明還描述了用于遞送三種或更多種活性劑的MDI系統,以及用于制備本發明所述組合物和系統的方法。

肺部疾病,例如慢性阻塞性肺病(“COPD”)和哮喘,是在大多數國家導致死亡的主要原因之一,且肺部疾病的患病率正在增加。肺部疾病的典型特征為氣流入肺受限和/或肺內受限,且通常為多元疾病。在COPD的情況下,肺活量的減小通常是進行性的且使用已有治療無法完全逆轉?;加蟹尾考膊〉幕頰呋夠峋洳≈⒌募斃約又?,特別是在進行性疾病的晚期。此類急性加重會對患者的生活質量以及參加日?;疃哪芰Σ災?、負面的影響。肺部疾病和紊亂的效應甚至每天從早到晚都會變化。例如,COPD患者報告其癥狀(包括嚴重呼吸短促以及伴隨的身體活動受限)在早晨最嚴重。

使用活性劑組合的治療方法可提供與每種單獨的活性劑相關的那些臨床益處之外的臨床益處。特別地,使用LAMA、LABA和ICS活性劑的組合療法可提供改善的中度至重度肺部疾病的長期管理。能夠呼吸遞送LAMA、LABA和ICS活性劑的固定組合的藥物制劑及遞送系統可提供來自包含所有三類活性劑的治療方案的治療益處,同時還可以增加患者便利性和依從性。然而,為了獲得在呼吸遞送背景下準許的組合產品,期望固定組合產品中的活性劑具有與相同活性劑的單一治療產品可比的氣溶膠及遞送性特性(如在體外通過級聯沖擊器空氣動力學概況所測量的),以使得組合物的潛在臨床表現可相對于其組分活性劑進行評估并且不會由于藥物遞送差異而導致混淆效應(即,無共制劑效應),所述混淆效應通常由組合使用活性劑而引起。

如本發明所使用的,術語“固定組合”是指包含在單一藥物制劑內的三種或更多種活性劑的組合,其使得三種或更多種活性劑中的每種在所述藥物制劑給藥時同時遞送。在特別實施方式中,本發明所述藥物制劑是包含LAMA活性劑、LABA活性劑和ICS活性劑的固定組合并適用于通過定量吸入器(“MDI”)呼吸遞送所述組合活性劑至患者的懸浮液制劑。

配制含有三種或更多種活性劑的藥物組合物所面臨的挑戰在于活性劑之間出現難以預料的或不希望出現的相互作用,或者是加入附加活性劑后引起了制劑的變化。這種相互作用通常稱為“共制劑效應(coformulationeffects)”或“共制劑效應(coformulationeffect)”。在從MDI遞送懸浮制劑的情況下,共制劑效應可以表現為例如包含單一活性劑的制劑和包含兩種或多種活性劑組合的制劑在以下一個或多個方面的相似性發生了偏離:制劑提供的氣溶膠和/或粒徑分布特征;一種或多種活性劑的遞送劑量均勻性;一種或多種活性劑的遞送能力或吸收;以及所觀察到的一種或多種活性劑的劑量比例。藥物-藥物相互作用是一種特別難以克服的共制劑效應類型。如本發明所使用的,“藥物-藥物相互作用”是指當第一種藥物與一種或多種附加藥物一起給藥時所述第一種藥物效果的改變。源自藥物-藥物相互作用的改變可以是藥物作用的增加或減少、藥物吸收率的改變、機體內吸收藥物量的改變或者藥物藥效學或藥代動力學特征的其它改變。

在特定實施方式中,本發明所述共懸浮液組合物避免了與包含懸浮在單一制劑內的三種不同活性劑物質的組合制劑相關的共制劑效應。在特別實施方式中,即便是將每種不同的待遞送活性劑以寬濃度范圍包含在懸浮液組合物中的情況下(例如,以在定量吸入器啟動時促進同時遞送不同劑量的每種活性劑),已發現本發明所述共懸浮液組合物不具有共制劑效應。本發明所述組合物的實施方式避免了其中所包含的每種活性劑的共制劑效應。在某些此類實施方式中,本發明所述組合物提供了未與僅包含一種或兩種所選活性劑的對比制劑所實現的那些特征相偏離的微細粒子分數(“FPF”)、微細粒子質量(“FPM”)、遞送劑量均勻性(“DDU”)、曲線下面積(“AUC0-12”)和最大血藥濃度(“Cmax”)特征。

可在體內或體外評估不具有共制劑效應??賞ü韻輪っ魎』钚約斂瘓哂泄倉萍列вΓ捍幼楹現萍戀菟偷幕钚約戀囊恢只蚨嘀忠┐ρ卣饔氳彼齷钚約僚渲瞥上嗤亮康牡ヒ換钚約斂⑹褂枚員戎萍鐐ü嗤┩揪兜菟褪筆迪值哪切┨卣饗啾讓揮釁?。另外或替代地,在本發明情況下,可通過以下證明所選活性劑不具有共制劑效應:包含與一種或多種附加活性劑組合的活性劑的混懸液制劑的物理穩定性、化學穩定性及氣溶膠性能中的一種或多種與當所述活性劑配制成相同劑量的單一活性劑并使用對比制劑通過相同給藥途徑遞送時實現的那些性能相比沒有偏差。

如本發明所使用的,短語“沒有偏差(donotdeviate)”或“沒有偏差(doesnotdeviate)”表示對于給定參數而言,組合制劑所實現的性能達到只含有組合制劑中包含的一種活性劑的對比制劑的±20%。在某些實施方式中,組合制劑所實現的性能與僅含有組合物中包含的一種活性劑的對比制劑相比未發生改變。例如,當通過組合共懸浮液實現的針對所選參數的性能在通過僅包含單一活性劑的對比制劑實現的性能的±20%內時,認為包含三種或更多種活性劑的如本發明所述的共懸浮液未顯示出針對該給定性能參數(例如,FPF、FPM、DDU、AUC0-12、Cmax、化學穩定性、物理穩定性和/或劑量比例)的共制劑效應。在一些實施方式中,當通過組合共懸浮液實現的針對所選參數的性能在通過僅包含單一活性劑的對比制劑實現的性能的±15%內時,認為包含三種或更多種活性劑的共懸浮液未顯示出針對該給定性能參數的共制劑效應?;乖諂淥凳┓絞街?,當通過組合共懸浮液實現的針對所選參數的性能在通過僅包含單一活性劑的對比制劑實現的性能的±10%內時,認為包含三種或更多種活性劑的共懸浮液未顯示出針對該給定性能參數的共制劑效應。在某些實施方式中,對于各給定劑量的活性劑而言,所述組合共懸浮液組合物與僅含有一種包含在組合中的活性劑的對比制劑相比在以下一個或多個方面未顯示出統計學顯著性差異:FPF、FPM、DDU、AUC0-12、Cmax、化學穩定性、物理穩定性和/或劑量比例。

在特定實施方式中,本發明所述方法包括適合通過呼吸遞送如本發明所述共懸浮液組合物來治療的肺部疾病或紊亂的治療方法。例如,本發明所述組合物、方法和系統可用于治療炎性或阻塞性肺部疾病或病癥。在某些實施方式中,本發明所述組合物、方法和系統可用于治療患有選自哮喘、COPD、其他藥物治療繼發的氣道高反應性惡化、過敏性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、炎癥、過敏、呼吸障礙、呼吸窘迫綜合征、肺動脈高壓、肺血管收縮的疾病或紊亂,以及可以對單獨的或與其它療法組合的如本發明所述的例如LAMA、LABA、ICS或其它活性劑的給藥產生應答的任何其他呼吸系統疾病、病癥、性狀、基因型或表型的患者。在某些實施方式中,本發明所述組合物、方法和系統可用于治療與囊性纖維化相關的肺部炎癥以及阻塞。

應當易于理解如本發明通常描述的實施方式是示例性的。接下來對各種實施方式更為詳細的描述無意限制本發明公開的范圍,其僅作為各種實施方式的代表。因此,本發明記載的內容可以包括可獨立授權的主題。此外,在不脫離本發明范圍的情況下,本領域技術人員可以對本發明公開的實施方式中相關方法的步驟或作用次序進行改變?;歡災?,除非步驟或作用的特定次序對于適當地實施實施方式而言是必要的,否則可以修改特定步驟或作用的次序或使用。

I.定義

除非另有其它明確定義,否則如本發明所使用的技術術語具有如本領域所理解的通常含義。出于清楚的目的,對以下術語進行明確定義。

本發明所使用的術語“活性劑”包括可用于因任何目的之需要而使用在或者給予人或動物的任何試劑、藥物、化合物、組合物或其他物質,包括治療用的、制藥用的、藥理活性的、診斷用的、化妝用的以及預防用的試劑和免疫調節劑。術語“活性劑”可與術語“藥物”、“藥品”、“藥劑”、“藥物物質”或“治療劑”替換使用。如本發明所使用的,“活性劑”還包含那些通常認為不具有治療活性的天然或順勢療法產品(homeopathicproduct)。

如本發明所使用的,術語“哮喘”是指不論何種類型或起源的氣喘,包括內源性(非過敏性)哮喘以及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發哮喘、職業性哮喘以及細菌感染后誘發的哮喘。哮喘也可以被理解為包含喘鳴嬰兒綜合征(wheezy-infantsyndrome)。

術語“締合”、“與…締合”或“締合作用”是指化學實體、組合物或結構在鄰近表面(例如另一化學實體、組合物或結構的表面)時,在它們之間所發生的相互作用或相互關系。締合包括例如黏附、靜電吸引、利弗席茲-范德華(Lifshitz-vanderWaals)作用以及極性作用。如本發明所使用的,“黏附”(“adhere”或“adhesion”)是一種締合形式,且被用作所有傾向于可以使顆?;蟯趴槲獎礱嫻牧Φ耐吵??!梆じ健幣倉改切┐偈共⒈3摯帕<潯舜私喲?,從而使得顆粒間基本上不存在可見的分離,該分離是因為在正常條件下顆粒在推進劑中的不同浮力所引起的。在一個實施方式中,附著或連接到表面的顆粒包含在術語“黏附”的范圍內。正常條件可以包括室溫下的貯存或在重力加速力下的貯存。如本發明所公開的,活性劑顆??捎胄】帕O嗟蘚弦孕緯曬殘∫?,其中懸浮顆粒與活性劑顆?;蚱湫蹌鎦浠舊喜淮嬖謨捎謁竊諭平林械母×Σ鉅於鸕目杉姆擲?。

如本發明所使用的,“AUC0-12”是指給藥后的前12小時間的血藥濃度-時間曲線下面積(“AUC”)。AUC0-12在本領域中廣泛用作衡量藥物暴露。包括AUC0-12在內的AUC的測量是用于比較藥物產品的可接受參數,例如在生物等效性和/或生物利用度研究中。

術語“化學穩定的”及“化學穩定性”是指共懸浮制劑,該制劑中的活性劑的個體降解產物在供人使用產品的有效期內維持在監管要求所指定的限度(例如ICH指南Q3B(R2)中所要求的1%總色譜峰面積)以下,并且其中的活性劑檢測結果和總降解產物之間具有可接受的質量平衡(例如ICH指南Q1E中所定義的)。

術語“Cmax”是指給藥后所選活性劑的最大或峰值血漿濃度。Cmax在本領域中廣泛用作藥物暴露及藥物產品相似性的衡量。例如,當比較活性劑的生物利用度以及不同藥物產品的生物等效性時,Cmax是一種標準測量參數。

如本發明所使用的,術語“COPD”以及“慢性阻塞性肺病”包括慢性阻塞性肺部疾病(COLD)、慢性阻塞性氣道疾病(COAD)、慢性氣流受限(CAL)以及慢性阻塞性呼吸道疾病(CORD),且包括慢性支氣管炎、支氣管擴張及肺氣腫。

術語“共懸浮液”是指在懸浮介質中具有不同組成的兩種或多種類型顆粒的懸浮液,其中一種類型的顆粒與一種或多種其他顆粒類型至少部分締合。締合作用導致懸浮在懸浮介質中的至少一個單個顆粒出現一種或多種特性的可視性變化。締合作用所引起的特性變化可包括例如一種或多種以下變化:聚集或絮凝的速率、分離(即沉降或凝稠)的速率和性質、膏狀物或沉降層的密度、與容器壁的黏附、與閥組件的黏附、以及在攪動時的分散速率和程度。

在含有或提供可吸入的聚集物、顆粒、液滴等的組合物(例如本發明所述組合物)的背景中,術語“微細粒子質量”或“FPM”是指處在可吸入范圍內的劑量,其可以用總質量來表示或者用額定劑量或定量劑量的比例表示。處在可吸入范圍內的劑量可以在體外通過測量沉積在級聯沖擊器咽喉級之外的劑量來確定,例如在30l/min流速下操作的新一代沖擊器(NextGenerationImpactor)中通過濾器遞送至3級的劑量的總和。

在含有或提供可吸入的聚集物、顆粒、液滴等的組合物(例如本發明所述組合物)的背景中,術語“微細粒子分數”或“FPF”是指處在可吸入范圍內的遞送物質相對于遞送劑量(即遞送裝置例如MDI的啟動器釋放出的量)的比例。處在可吸入范圍內的遞送物質的量是在體外測得的沉積在級聯沖擊器咽喉級外的物質的量,例如在30l/min流速下操作的新一代沖擊器中通過濾器遞送至3級的物質的總和。

如本發明所使用的,術語“抑制”是指現象、癥狀或情況發生的趨勢或者發生的程度出現了可測量的減少。術語“抑制”或其任意形式以其最廣含義進行使用,并包括減少、預防、減輕、壓制、制止、約束、強迫、限制、減緩發展等。

如本發明所使用的術語“質量中值空氣動力學直徑”或“MMAD”是指氣溶膠的空氣動力學直徑,在該數值下50%質量的氣溶膠是由空氣動力學直徑小于MMAD的顆粒所組成,MMAD依照美國藥典(“USP”)專論601來計算。

本發明所涉及術語“光學直徑”是指通過采用Fraunhofer衍射模式并使用配備有干粉分配器的激光衍射粒徑分析儀(例如SympatecGmbH,Clausthal-Zellerfeld,Germany)所測得的粒徑。

術語溶液介導的轉化作用是指一種現象,在該現象中溶解性能更好形式的固體物質(即,具有小曲率半徑(一種奧斯特瓦爾德(Ostwald)熟化的驅動力)的顆粒,或無定形物質)溶解并再晶體成為可與其飽和推進劑溶液平衡共存的更穩定的晶體形式。

“患者”是指如本發明所述的活性劑組合對其將具有治療效應的動物。在一個實施方式中,患者是人類。

“多孔微觀結構”是指包含結構基質的懸浮顆粒,所述結構基質呈現、限定或包含可使周圍懸浮介質滲透、填裝或蔓延到微觀結構的空隙、細孔、缺陷、中空、空間、縫隙空間、孔隙、穿孔或孔洞,例如Weers等人在美國專利號6,309,623中描述的那些物質和制劑。多孔微觀結構的初始形式通常并不重要,且任何提供期望制劑特性的全部結構都涵蓋在本發明內。因此,在一個實施方式中,多孔微觀結構可包括近乎球形的結構,例如中空的、懸浮的、噴霧干燥的微球。然而,任何在初始形式或者在長寬比方面存在凹陷、波狀、變形或破碎的微粒也是適宜的。

正如本發明所述的懸浮顆粒,多孔微觀結構可由任何在所選懸浮介質中基本上不會降解或溶解的生物相容性物質所形成。雖然可以使用各種物質來形成顆粒,但是在一些實施方式中,結構基質與表面活性劑進行締合或者其包含了表面活性劑,所述表面活性劑例如磷脂或氟化表面活性劑。雖然不是必需的,但是在多孔微觀結構或者更普遍的在懸浮顆粒中引入相容性表面活性劑可以改善呼吸分散的穩定性、增加肺部沉積并有利于懸浮液的制備。

當用來指本發明所述的共懸浮液組合物時,術語“物理穩定性”和“物理穩定的”是指一種組合物,該組合物抵抗由于溶液介導轉化作用而引起的聚集、絮凝、以及粒徑改變中的一種或多種現象并且可以基本上維持懸浮顆粒的MMAD以及微細粒子質量。在一個實施方式中,物理穩定性可以通過讓組合物承受加速降解條件來進行測定,例如如本發明所述的溫度循環。

術語“可吸入的”通常是指其尺寸大小可以使其被吸入并到達肺氣道的顆粒、聚集物、液滴等。

術語“基本上不溶的”是指組合物完全不溶于特定溶劑或組合物難溶于該特定溶劑。術語“基本上不溶的”是指特定的溶質在每100份溶劑中的溶解度低于1份溶質。術語“基本上不溶的”也包括所定義的“微溶的”(每1份溶質100至1000份溶劑)、“極微溶的”(每1份溶質1000至10,000份溶劑)以及“幾乎不溶的”(每1份溶質超過10,000份溶劑),參照Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版.Lippincott,Williams&Wilkins,2006,212頁表16-1。

如本發明所使用的術語“表面活性劑”是指優先吸附到兩個不混溶相之間的界面(例如水和有機聚合物溶液之間的界面、水/空氣界面或有機溶劑/空氣界面)的試劑。表面活性劑通常具有親水性部分和疏水性部分,從而通過吸附到微粒,它們傾向于將部分呈遞到那些不會吸引被類似包覆起來的顆粒的連續相,從而減少顆粒凝聚。

“懸浮顆?!筆侵甘屎蝦粑菟筒⒆魑钚約量帕T靨宓牟牧匣蛘卟牧獻楹?。懸浮顆粒與活性劑顆粒相互作用從而促進重復地將活性劑給予、遞送或運送至遞送靶位點,即呼吸道。本發明所述懸浮顆粒分散在包含推進劑或推進劑系統的懸浮介質中,并且可以根據適于獲得所需懸浮穩定性或活性劑遞送性能的任何形狀、尺寸或表面特性進行配置。示例性懸浮顆粒包括呈現促進呼吸遞送活性劑的粒徑并具有適于配制和遞送如本發明所述的穩定化懸浮液的物理結構的顆粒。

如本發明所使用的術語“懸浮介質”是指提供連續相的物質,活性劑顆粒和懸浮顆??梢苑稚⒃詬昧嘀幸蘊峁┕殘∫褐萍?。本發明所述共懸浮液制劑中所使用的懸浮介質包含推進劑。如本發明所使用的,術語“推進劑”是指一種或多種藥理學惰性物質,當啟動MDI計量閥時其在通常的室溫條件下產生足夠高的蒸氣壓以將來自MDI罐的藥劑推送給患者。因此,術語“推進劑”同時指代一種推進劑或者兩種或多種不同的推進劑組合所形成的“推進劑系統”。術語“懸浮液穩定性”和“穩定的懸浮液”是指能夠在一段時間內維持活性劑顆粒及懸浮顆粒的共懸浮性質的懸浮液制劑。在一個實施方式中,懸浮液穩定性可通過本發明所述的共懸浮組合物獲得的遞送劑量均勻性來進行評估。

“治療有效量”是通過抑制患者中的疾病或紊亂,或通過預防性抑制或預防疾病或紊亂發生而實現治療效應的化合物的量。治療有效量可以是將患者中疾病或紊亂的一種或多種癥狀緩解到一定程度的量;將跟疾病或紊亂相關的或成因的一種或多種生理或生物化學參數部分或完全恢復到正常的量;和/或降低疾病或紊亂發生可能性的量。

II.組合物

隨著活性劑并入包含在單一制劑內的固定組合中,不同活性劑的性質可導致共制劑效應,所述共制劑效應導致制劑、穩定性和遞送性上的挑戰。相對于僅包含單一活性劑的制劑,單一制劑內多種活性劑的組合可導致以下一項或多項不良的改變:(i)包括一種或多種活性劑在內的制劑組分的物理或化學穩定性;(ii)一種或多種活性劑的遞送性或生物利用度;(iii)一種或多種活性劑的代謝;以及(iv)一種或多種活性劑的藥代動力學行為。在組合不同種類的活性劑的情況下,以及在從組合制劑遞送的組合活性劑的劑量呈現出顯著差異的情況下,不良的共制劑效應的可能性是不可預知的,且共制劑的挑戰的可能性隨著組合的活性劑數目的增加而增加。此外,在呼吸遞送低劑量、強效活性劑的情況下,實現可行的組合制劑會是特別有挑戰性的。共制劑效即便僅導致藥物可用性或穩定性或所生成的用于吸入的氣溶膠的一種或多種特征的小小改變的應,其也會對吸入產品的治療性能產生深遠影響。

本發明所述組合物是包含與懸浮顆粒共懸浮在懸浮介質內的三種或更多種活性劑的共懸浮液?;钚約簾惶峁┪钚約量帕?,懸浮顆粒與活性顆粒分別形成且與其不同。在特別實施方式中,三種或更多種活性劑中的每種被提供為單獨的顆粒成分或種類。在這一實施方式中,該共懸浮液包含第一種活性劑顆粒、第二種活性劑顆粒、第三種活性劑顆粒和懸浮顆粒,這些顆粒全部彼此分別形成并共懸浮在懸浮介質內。在此類實施方式中,三種或更多種活性劑可被提供為三種不同的顆粒種類,其中第一種活性劑顆粒包含長效β2腎上腺素能激動劑(“LABA”)、第二種活性劑顆粒包含長效毒蕈堿拮抗劑(“LAMA”)且第三種活性劑顆粒包含吸入皮質類固醇(“ICS”)。當然,若需要,本發明所述組合物可包含一種或多種附加組分。此外,可使用本發明所述組合物組分的變化及組合。

當從MDI遞送時,本發明所述組合物消除或基本上避免了經常發生在包含多種活性劑的制劑中的共制劑效應。例如,如通過本發明特定詳盡實施方式所例證的,即便是在組合多種活性劑并且不同活性劑的遞送劑量廣泛變化的情況下,針對每種活性劑而言,本發明所述組合制劑也提供了與單獨制劑并遞送相同活性劑的遞送特征可比的體外及體內遞送特征。

本發明所述組合物適用于從MDI遞送,且本發明所述組合物的實施方式包含LAMA活性劑、LABA活性劑和ICS活性劑。在此類實施方式中,活性劑的遞送劑量可以高度可變。如本發明中使用的關于活性劑相對遞送劑量的術語“高度可變”、“廣泛可變的”和“顯著差異”是指第一活性劑的遞送劑量比共制劑為固定組合的另一活性劑的遞送劑量高至少五倍。ICS活性劑的給藥劑量通常顯著高于LAMA和LABA活性劑,且在特定實施方式中,本發明所述組合物可被配制成提供比LAMA活性劑遞送劑量大至少五倍的ICS遞送劑量(即,MDI每次啟動時ICS遞送劑量與LAMA遞送劑量的比率大于或等于5)。在其它實施方式中,本發明所述組合物可被配制成提供比LABA活性劑遞送劑量大至少五倍的ICS遞送劑量(即,MDI每次啟動時ICS遞送劑量與LABA遞送劑量的比率大于或等于5)。又在進一步的實施方式中,本發明所述組合物可被配制成提供比LABA活性劑遞送劑量和LAMA活性劑遞送劑量大至少五倍的ICS遞送劑量。

即便是經配制成提供以高度可變的劑量遞送LAMA、LABA和ICS活性劑的固定組合時,本發明所述組合物仍表現出令人滿意的劑量比例性、FPF、FPM和DDU特性。例如,本發明所述組合物的實施方式可達到其中包含的三種或更多種活性劑中的每種活性劑的DDU為±30%或更好。在一個此種實施方式中,本發明所述組合物達到其中包含的三種或更多種活性劑中的每種活性劑的DDU為±25%或更好。在另一此種實施方式中,本發明所述組合物達到其中包含的三種或更多種活性劑中的每種活性劑的DDU為±20%或更好。此外,即使是在處于加速降解的條件下,根據本說明書的共懸浮液組合物仍在排空MDI罐的全過程中基本上維持FPF及FPM性能。例如,即使在處于加速降解的條件下,根據本說明書的組合物仍能維持FPF或FPM初始性能的80%、90%、95%或更多。

在根據本說明書的組合物中,活性劑顆粒與懸浮顆粒呈現出締合作用以使得活性劑顆粒和懸浮顆粒共定位于懸浮介質內。通常,由于不同類型的顆粒與其所處的懸浮介質(如推進劑或推進系統)之間存在密度差異,所以浮力會引起比推進劑密度低的顆粒發生凝稠并引起比推進劑密度高的顆粒發生沉降。因此,在由具有不同密度或不同絮凝傾向的不同類型的顆?;旌銜鎰槌傻男∫褐?,預計每種不同類型的顆粒具有各異的沉降或凝稠行為,并預計導致不同類型的顆粒在懸浮介質內發生分離。本發明所述的推進劑、活性劑顆粒以及懸浮顆粒的組合提供了含有三種或更多種活性劑組合的共懸浮液,其中活性劑顆粒和懸浮顆粒共定位于推進劑內(即,甚至在經歷了足以形成凝稠或沉降層的時間后,活性劑顆粒與懸浮顆粒仍相互締合以使得懸浮顆粒與活性劑顆?;舊喜換岢魷直舜酥淶姆擲?,例如通過差異的沉降或凝稠)。

根據本說明書的活性劑顆粒和懸浮顆粒的組合共懸浮液提供了令人滿意的化學穩定性、懸浮穩定性和活性劑遞送特性。例如,在某些實施方式中,當存在于MDI罐內時,如本發明所述的共懸浮液可抑制以下一種或多種:活性劑顆粒和懸浮顆粒的差異沉降或凝稠;活性劑材料的溶液介導的轉化作用;包括活性劑材料在內的制劑組分的化學降解;以及活性劑在容器包裝系統表面(特別是計量閥組件)上的損失。此類性質用于實現并保持組合物從MDI遞送時的氣溶膠性能,以使得在排空含有共懸浮液制劑的MDI罐的全程中實現并基本上維持令人滿意的FPF、FPM和DDU特性。此外,即便是在以顯著差異劑量遞送此類活性劑的情況下,同時使用無需通過加入例如共溶劑、反溶劑、增溶劑或佐劑進行修飾的HFA懸浮介質,根據本說明書的共懸浮液仍可提供物理和化學穩定的制劑,所述制劑提供了一致的針對三種或更多種活性劑的給藥特征。

當使用非CFC推進劑進行配制時,本發明所述共懸浮液組合物提供實現此性能的額外益處。在特定實施方式中,當使用僅包含一種或多種無需經性能修飾的非CFC推進劑的懸浮介質進行配制時,本發明所述組合物實現目標DDU、FPF或FPM中的一種或多種,其中所述的性能修飾例如是通過加入一種或多種共溶劑、反溶劑、增溶劑、佐劑或其他的推進劑修飾材料。

(i)懸浮介質

本發明所述組合物中包含的懸浮介質包含一種或多種推進劑。一般而言,適宜作為懸浮介質使用的推進劑是可以在室溫壓力下液化,并對于吸入或局部使用而言是安全且毒理學上無害的那些推進劑氣體。另外,希望所選擇的推進劑與懸浮顆粒和活性劑顆粒之間相對不發生反應。示例性的適宜推進劑包括氫氟烷烴(HFA)、全氟化合物(PFC)以及氯氟碳(CFC)。

可用于形成本發明所公開的共懸浮液的懸浮介質的推進劑的特定實例包括1,1,1,2-四氟乙烷(CF3CH2F)(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷(CF3CHFCF3)(HFA-227)、全氟乙烷、一氯代氟甲烷、1,1二氟乙烷及其組合。更進一步地,適宜的推進劑包括例如:短鏈烴;C1-4含氫氯氟碳比如CH2ClF、CCl2FCHClF、CF3CHClF、CHF2CClF2、CHClFCHF2、CF3CH2Cl以及CClF2CH3;C1-4含氫氟碳(如HFA)比如CHF2CHF2、CF3CH2F、CHF2CH3以及CF3CHFCF3;以及全氟碳比如CF3CF3及CF3CF2CF3。

可用作懸浮介質的特定氟碳或氟化化合物的類別包括但不限于,氟庚烷、氟環庚烷、氟甲基環庚烷、氟己烷、氟環己烷、氟戊烷、氟環戊烷、氟甲基環戊烷、氟二甲基環戊烷、氟甲基環丁烷、氟二甲基環丁烷、氟三甲基環丁烷、氟丁烷、氟環丁烷、氟丙烷、氟醚、氟聚醚及氟三乙基胺。這些化合物可單獨使用或與更具揮發性的推進劑組合使用。

除了上面提及的氟碳及氫氟烷烴外,還可以使用各種示例性氯氟碳以及經取代的氟化化合物作為懸浮介質。在這方面,在意識到隨之而來的環境問題的情況下,還可以使用如下物質:FC-11(CCl3F)、FC-11B1(CBrCl2F)、FC-11B2(CBr2ClF)、FC12B2(CF2Br2)、FC21(CHCl2F)、FC21B1(CHBrClF)、FC-21B2(CHBr2F)、FC-31B1(CH2BrF)、FC113A(CCl3CF3)、FC-122(CClF2CHCl2)、FC-123(CF3CHCl2)、FC-132(CHClFCHClF)、FC-133(CHClFCHF2)、FC-141(CH2ClCHClF)、FC-141B(CCl2FCH3)、FC-142(CHF2CH2Cl)、FC-151(CH2FCH2Cl)、FC-152(CH2FCH2F)、FC-1112(CClF=CClF)、FC-1121(CHCl=CFCl)及FC-1131(CHCl=CHF)。同樣地,這些化合物中的每一種都可單獨使用或與其他化合物(即,較低揮發性的氟碳化合物)組合使用以形成本發明公開的穩定化懸浮液。

懸浮介質可由單一推進劑形成。在其他實施方式中,懸浮介質可以由推進劑的組合形成。在一些實施方式中,相對揮發性的化合物可以與較低蒸氣壓組分相混合以提供具有特定物理特性的懸浮介質,所述特定物理性質被選擇用于改善穩定性或增強分散活性劑的遞送能力和/或生物利用度。在一些實施方式中,較低蒸氣壓的化合物將包括那些沸點大于25℃的氟化化合物(如碳氟化合物)。在一些實施方式中,用于懸浮介質中的較低蒸氣壓的氟化化合物可包括全氟溴辛烷C8F17Br(PFOB或全氟溴烷)、二氯氟辛烷C8F16Cl2、全氟辛基乙烷C8F17C2H5(PFOE)、全氟癸基溴化物C10F21Br(PFDB)或者全氟丁基乙烷C4F9C2H5。在某些實施方式中,這些較低蒸氣壓的化合物的存在水平相對較低。這些化合物可以直接加到懸浮介質中或與懸浮顆粒相締合。

如本發明所述的組合物中所包含的懸浮介質可由基本上不含其它物質的推進劑或推進劑系統形成,所述其它物質包括例如反溶劑、增溶劑、共溶劑或佐劑。例如,懸浮介質可由非CFC推進劑或推進劑系統形成,比如基本上不含其它物質的HFA推進劑或推進劑系統。此類實施方式簡化了適于呼吸遞送包含于共懸浮液組合物中的多種活性劑的藥物組合物的制劑和生產。

(ii)活性劑顆粒

本發明所述共懸浮液中包含的活性劑顆粒是由能夠分散并懸浮在懸浮介質中并且其尺寸有利于從共懸浮液中遞送可吸入顆粒的材料形成的可吸入顆粒。因此,在一個實施方式中,活性劑顆粒以微?;牧系男問教峁?,其中至少90%體積的活性劑顆粒的光學直徑為約7μm或更小。在其它實施方式中,活性劑顆粒以微?;牧系男問教峁?,其中至少90%體積的活性劑顆粒的光學直徑選自約7μm至約1μm、約5μm至約2μm以及約3μm至約2μm的范圍。在其它實施方式中,活性劑顆粒以微?;牧系男問教峁?,其中至少90%體積的活性劑顆粒的光學直徑選自6μm或更小、5μm或更小、4μm或更小或者3μm或更小。在另一實施方式中,活性劑顆粒以微?;牧系男問教峁?,其中至少50%體積的活性劑顆粒材料的光學直徑為約4μm或更小。在進一步的實施方式中,活性劑顆粒以微?;牧系男問教峁?,其中至少50%體積的活性劑顆粒材料的光學直徑選自約3μm或更小、約2μm或更小、約1.5μm或更小以及約1μm或更小。在更進一步的實施方式中,活性劑顆粒以微?;牧系男問教峁?,其中至少50%體積的活性劑顆粒的光學直徑選自約4μm至約1μm、約3μm至約1μm、約2μm至約1μm的范圍、約1.3μm及約1.9μm。

在特定實施方式中,各個不同種類的活性劑顆粒由完全或基本上晶體狀的活性劑材料形成,即大多數活性劑分子沿著長范圍的外部面層以規則的重復形式進行排列。在另一實施方式中,一個或多個不同種類的活性劑顆??賞卑ㄒ躍遄春臀薅ㄐ巫創嬖詰幕钚約?。在又另一實施例中,一個或多個不同種類的活性劑顆??砂ɑ舊弦暈薅ㄐ巫創嬖詰幕钚約?,即活性劑分子本身完全呈非晶體狀并且沒有在長范圍內維持規則的重復排列。包含在本發明所述組合物中的活性劑在懸浮介質中基本上不溶。在特別實施方式中,例如,各個活性劑在懸浮介質中基本上不溶,其中一種或多種此類活性劑在懸浮介質中極微溶。在進一步的實施方式中,各個活性劑在懸浮介質中基本上不溶,其中一種或多種此類活性劑在懸浮介質中幾乎不溶。

可使用任何適宜的方法獲得用作或者包含在本發明所述活性劑顆粒中的微?;钚約斂牧?。這些方法包括但不限于,通過粉碎或碾磨方法、結晶或重結晶方法、使用自超臨界或近超臨界溶劑沉淀的方法、噴霧干燥、噴霧冷凍干燥或凍干的方法來進行微?;?。教導獲得微?;钚約戀氖室朔椒ǖ牟慰甲ɡ?,例如美國專利號6,063,138、美國專利號5,858,410、美國專利號5,851,453、美國專利號5,833,891、美國專利號5,707,634、以及國際專利申請號WO2007/009164。

各種治療試劑或預防試劑可用作本發明公開組合物中的活性劑。示例性活性劑包括那些可以以氣溶膠藥物的形式給藥的活性劑,并且適合用在本發明所述組合物中的活性劑包括那些可以某種形式存在或者可以某種方式配制從而分散在所選的懸浮介質中(例如,基本上不溶的或者在懸浮介質中呈現出基本上維持共懸浮液制劑形式的溶解度),可以與懸浮顆粒形成共懸浮液,并且可以通過呼吸攝取其生理有效量的活性劑。用于形成本發明所述活性劑顆粒的活性劑可以具有各種生物活性。

可包含在根據本說明書的組合物中的特定活性劑的實例可以為:例如短效β激動劑,如比托特羅、卡布特羅、非諾特羅、海索那林、異丙腎上腺素(異丙特醇)、左沙丁胺醇、奧西那林(間羥異丙腎上腺素)、呲布特羅、丙卡特羅、利米特羅、柳丁氨醇(沙丁胺醇)、特布他林、妥洛特羅、瑞普特羅、異丙托銨及腎上腺素;長效β2腎上腺素能受體激動劑(LABA),如班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅;超長效β2腎上腺素能受體激動劑,如卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚及金剛烷基衍生的β2激動劑;皮質類固醇類,如倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松;抗炎劑,如氟替卡松丙酸酯、倍氯美松雙丙酸酯、氟尼縮松、布地奈德、三派迪諾(tripedane)、可的松、潑尼松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松、或曲安奈德;止咳藥,如那可??;支氣管擴張劑,如麻黃素、腎上腺素、非諾特羅、福莫特羅、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、柳丁氨醇、沙丁胺醇、沙美特羅、特布他林;毒蕈堿拮抗劑,包括長效毒蕈堿拮抗劑(LAMA)如格隆銨、迪西皮羅尼姆(dexipirronium)、東莨菪堿、托呲卡胺、哌侖西平、茶苯海明、噻托銨、達托銨、阿地溴銨、曲司氯銨、異丙托銨、阿托品、苯扎托品、或氧托品2以及抗感染劑。

需要時,組合物中提供的活性劑(包括但不限于本發明特別描述的那些)可以其鹽(例如,堿金屬鹽或胺鹽或酸加成鹽)或酯、溶劑化物(水合物)、衍生物或游離堿的形式使用。此外,活性劑可以是各種結晶形式或者異構形式或者異構形式的混合物,例如,可以是純的旋光異構體、旋光異構體的混合物、外消旋體或其混合物。在這方面,可以選擇活性劑的形式以使活性劑的活性和/或穩定性最優化和/或使活性劑在懸浮介質中的溶解度最小化。

本發明所述組合物包含與LAMA活性劑和ICS活性劑組合的LABA活性劑。所述LABA活性劑可選自例如班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、以及含水楊醇或吲哚及金剛烷基衍生的β2激動劑,以及其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。在某些此類實施方式中,活性劑選自福莫特羅及其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。

福莫特羅可用于治療例如本發明所述的那些炎性或阻塞性肺部疾病以及紊亂。福莫特羅的化學名為(±)-2-羥基-5-[(1RS)-1-羥基-2-[[(1RS)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-氨]乙基]甲酰苯胺,且其通常以外消旋的富馬酸鹽二水合物的形式用在藥物組合物中。在適當情況下,福莫特羅可以使用其鹽(例如堿金屬鹽或胺鹽或酸加成鹽)或酯或溶劑化物(水合物)的形式。此外,福莫特羅可以是任何結晶形式或異構形式或異構形式的混合物,例如,純的旋光異構體、旋光異構體的混合物、外消旋體或其混合物。在這方面,可以選擇福莫特羅的形式以使福莫特羅的活性和/或穩定性最優化和/或使福莫特羅在懸浮介質中的溶解度最小化。福莫特羅藥學上可接受的鹽包括例如無機酸比如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸的鹽;以及有機酸比如富馬酸、馬來酸、乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、葡萄糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、水楊酸、鄰和對羥基苯甲酸、對氯苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及3-羥基-2-萘羧酸的鹽。福莫特羅的水合物在例如美國專利號3,994,974及美國專利號5,684,199中有所描述。特定晶體形式在例如WO95/05805中有所描述,福莫特羅的特定異構體在美國專利號6,040,344中有所描述。

在特定實施方式中,用于形成福莫特羅顆粒的福莫特羅物質是富馬酸福莫特羅,且在一個此種實施方式中富馬酸福莫特羅以二水合物的形式存在。當本發明所述組合物包含福莫特羅時,在某些實施方式中,本發明所述組合物包含的福莫特羅濃度可實現選自以下的遞送劑量:MDI每次啟動時約0.1μg至約30μg之間、0.1μg至約1μg之間、約1μg至約10μg之間、約2μg至5μg之間、約2μg至約10μg之間、約5μg至約10μg之間以及3μg至約30μg之間。在其他實施方式中,本發明所述組合物可包含足量的福莫特羅以提供選自以下的遞送劑量:MDI每次啟動時最多約30μg、最多約10μg、最多約5μg、最多約2.5μg、最多約2μg或最多約1.5μg。

本發明所述組合物包含長效毒蕈堿拮抗劑(LAMA)活性劑??捎糜詒痙⒚魎鱟楹銜鎦械腖AMA活性劑的實例包括:例如格隆銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、曲司氯銨、阿地溴銨及達托銨,包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。格隆銨可以以鹽(例如堿金屬鹽或胺鹽或酸加成鹽)、酯或溶劑化物(水合物)的形式提供。格隆銨的適宜平衡離子包括例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、對氯苯甲酸鹽、二苯基乙酸鹽或三苯基乙酸鹽、鄰羥基苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、1-羥基萘基-2-羧酸鹽、3-羥基萘基-2-羧酸鹽、甲磺酸鹽及苯磺酸鹽。在特定實施方式中,本發明所述組合物包含格隆銨的溴化物鹽,即溴化3-[(環戊基羥苯乙?;?氧基]-1,1-二甲基呲咯烷。所述格隆銨的溴化物鹽通常被稱為格隆溴銨。格隆溴銨是商業可購的并可根據美國專利號2,956,062中闡述的步驟進行制備,其內容在此通過引用并入。格隆溴銨的結構如下所示:

當本發明所述組合物包含格隆溴銨時,在某些實施方式中,組合物可包含足夠的格隆溴銨以提供選自以下的遞送劑量:每次MDI啟動時約1μg至約100μg之間、約15μg至約100μg之間、約5μg至約80μg之間以及約2μg至約40μg之間。在其它此類實施方式中,該制劑包含足夠的格隆溴銨以提供選自以下的遞送劑量:每次MDI啟動時最多約100μg、最多約80μg、最多約40μg、最多約20μg、最多約10μg、最多約5μg。又在另外實施方式中,該制劑包含足夠的格隆溴銨以提供選自以下的遞送劑量:每次MDI啟動時約2μg、5μg、9μg、18μg、36μg和72μg。

本發明所述組合物包含ICS。所述ICS可選自例如倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松及曲安西龍,包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。在特定實施方式中,ICS活性劑選自莫米松和布地奈德。

莫米松、莫米松的藥學上可接受的鹽(例如糠酸莫米松)、以及此類物質的制備是已知的,并在例如美國專利號4,472,393、美國專利號5,886,200和美國專利號6,177,560中有所描述。莫米松適用于治療與肺部炎癥或阻塞相關的疾病或紊亂,例如本發明所述的那些疾病或紊亂(參見例如美國專利號5,889,015、美國專利號6,057,307、美國專利號6,057,581、美國專利號6,677,322、美國專利號6,677,323和美國專利號6,365,581)。

當本發明所述組合物包含莫米松作為ICS時,在特別實施方式中,所述組合物包含足量的莫米松的藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑合物以提供選自以下的目標遞送劑量:每次MDI啟動時約20μg至約400μg之間、約20μg至約200μg之間、約50μg至約200μg之間、約100μg至約200μg之間、約20μg至約100μg之間以及約50μg至約100μg之間。又在其它實施方式中,本發明所述組合物可包含足量的莫米松,包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑合物,以提供選自以下的目標遞送劑量:每次MDI啟動時最多約400μg、最多約300、最多約200μg、最多約100μg、最多約200μg以及最多約25μg。

布地奈德也是眾所周知的并在例如美國專利號3,929,768中有所描述。在特別實施方式中,本發明所述組合物可包含足量的布地奈德的任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑合物以提供選自以下的目標遞送劑量:每次MDI啟動時約5μg至約80μg之間、約5μg至約40μg之間、約5μg至約80μg之間、約20μg至約40μg之間、約40μg至約80μg、約80μg至約160μg之間、約80μg至約200μg以及約100μg至約240μg之間。又在其它實施方式中,本發明所述組合物可包含足量的布地奈德,包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑合物,以提供選自以下的目標遞送劑量:每次MDI啟動時最多約20μg、最多約40μg、最多約80μg、最多約100μg、最多約160μg、最多約200μg以及最多約240μg。

當選擇布地奈德作為ICS時,根據本說明書的組合物可配成成包含福莫特羅作為LABA活性劑、格隆銨作為LAMA活性劑以及布地奈德作為ICS活性劑的組合。在此類實施方式中,可配制所述組合物以提供每次啟動最多約10μg的福莫特羅遞送劑量、每次啟動最多約40μg的格隆銨遞送劑量、以及每次啟動最多約240μg的布地奈德遞送劑量。在另一此種實施方式中,可配制所述組合物以提供每次啟動最多約10μg的福莫特羅遞送劑量、每次啟動最多約20μg的格隆銨遞送劑量、以及每次啟動最多約160μg的布地奈德遞送劑量。在另一此種實施方式中,可配制所述組合物以提供每次啟動最多約10μg的福莫特羅遞送劑量、每次啟動最多約20μg的格隆銨遞送劑量、以及每次啟動最多約80μg的布地奈德遞送劑量。又在另一此種實施方式中,可配制所述組合物以提供每次啟動最多約5μg的福莫特羅遞送劑量、每次啟動最多約40μg的格隆銨遞送劑量、以及每次啟動最多約240μg的布地奈德遞送劑量。又在另一此種實施方式中,可配制所述組合物以提供每次啟動最多約5μg的福莫特羅遞送劑量、每次啟動最多約20μg的格隆銨遞送劑量、以及每次啟動最多約160μg的布地奈德遞送劑量。又在另一此種實施方式中,可配制所述組合物以提供每次啟動最多約5μg的福莫特羅遞送劑量、每次啟動最多約10μg的格隆銨遞送劑量、以及每次啟動最多約80μg的布地奈德遞送劑量。在另一此種實施方式中,可配制所述組合物以提供每次啟動最多約2.5μg的福莫特羅遞送劑量、每次啟動最多約10μg的格隆銨遞送劑量、以及每次啟動最多約160μg的布地奈德遞送劑量。又在另一此種實施方式中,可配制所述組合物以提供每次啟動最多約2.5μg的福莫特羅遞送劑量、每次啟動最多約10μg的格隆銨遞送劑量、以及每次啟動最多約80μg的布地奈德遞送劑量。又在另一此種實施方式中,可配制所述組合物以提供每次啟動最多約2.5μg的福莫特羅遞送劑量、每次啟動最多約7.5μg的格隆銨遞送劑量、以及每次啟動最多約40μg的布地奈德遞送劑量。在另一此種實施方式中,可配制所述組合物以提供每次啟動最多約5.0μg的福莫特羅遞送劑量、每次啟動最多約7.5μg的格隆銨遞送劑量、以及每次啟動最多約160μg的布地奈德遞送劑量。在另一此種實施方式中,可配制所述組合物以提供每次啟動最多約5.0μg的福莫特羅遞送劑量、每次啟動最多約7.5μg的格隆銨遞送劑量、以及每次啟動最多約80μg的布地奈德遞送劑量。在另一此種實施方式中,可配制所述組合物以提供每次啟動最多約5.0μg的福莫特羅遞送劑量、每次啟動最多約7.5μg的格隆銨遞送劑量、以及每次啟動最多約40μg的布地奈德遞送劑量。

(iii)懸浮顆粒

雖然可以使用不同形式的懸浮顆粒,但是懸浮顆粒通常由干燥、微?;約耙├硌Ф櫳緣奈鎦市緯?,其可以被吸入并在所選推進劑中是基本上不溶的。在特別實施方式中,所述懸浮顆粒在懸浮介質中極微溶。在進一步的實施方式中,所述懸浮顆粒在懸浮介質中幾乎不溶。制備適用于本發明所述組合物中的懸浮顆粒以具有可吸入范圍內的粒徑分布(即,可吸入懸浮顆粒)。因此,在特別實施方式中,所述懸浮顆粒的MMAD將不超過約10μm但不低于約500nm。在另一實施方式中,所述懸浮顆粒的MMAD處于約5μm至約750nm之間。又在另一實施方式中,所述懸浮顆粒的MMAD處于約1μm至約3μm之間。當用于從MDI進行經鼻遞送的實施方式中時,所述懸浮顆粒的MMAD處于10μm至50μm之間。

為實現可吸入懸浮顆粒處于所述的MMAD范圍內,懸浮顆粒通常具有約0.2μm至約50μm之間的體積中值光學直徑。在一個實施方式中,懸浮顆粒具有不超過約25μm的體積中值光學直徑。在另一實施方式中,懸浮顆粒具有選自以下的體積中值光學直徑:約0.5μm至約15μm之間、約1.5μm至約10μm之間以及約2μm至約5μm之間。

選擇懸浮顆粒與活性劑顆粒的相對量以實現如本發明所期望的共懸浮液。已發現對于如本發明所公開的包含LABA、LAMA和ICS活性劑組合的組合物,懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比例可從低于1∶1至遠高于1∶1。在特定實施方式中,懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比例可選自約0.5∶1至約75∶1之間、約0.5∶1至約50∶1之間、約0.5∶1至約35∶1之間、約0.5∶1至約25∶1之間、約0.5∶1至約15∶1之間、約0.5∶1至約10∶1之間以及約0.5∶1至約5∶1之間。在進一步的實施方式中,懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比例可選自約1.5∶1至約75∶1之間、約1.5∶1至約50∶1之間、約1.5∶1至約35∶1之間、約1.5∶1至約25∶1之間、約1.5∶1至約15∶1之間、約1.5∶1至約10∶1之間以及約1.5∶1至約5∶1之間。在其它實施方式中,懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比例可選自約2.5∶1至約75∶1之間、約2.5∶1至約50∶1之間、約2.5∶1至約35∶1之間、約2.5∶1至約25∶1之間、約2.5∶1至約15∶1之間、約2.5∶1至約10∶1之間以及約2.5∶1至約5∶1之間。又在進一步的實施方式中,懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比例可選自約5∶1至約75∶1之間、約5∶1至約50∶1之間、約5∶1至約35∶1之間、約5∶1至約25∶1之間、約5∶1至約15∶1之間以及約5∶1至約10∶1之間。

可使用天然及合成來源的磷脂制備適用于本發明所述組合物的懸浮顆粒。在特定實施方式中,所選磷脂在大于約40℃時具有從凝膠至液晶的相轉變。示例性磷脂是相對長鏈(即,C16-C22)的飽和脂質,并且可包含飽和磷脂,比如具有16C或18C?;闖ざ?十六酰及十八酰)的飽和磷脂酰膽堿。示例性磷脂包括,磷酸甘油酯比如二棕櫚?;字5?、二硬脂酸?;字5?、二花生酯?;字5?diarachidoylphosphatidylcholine)、二山崳?;字5?、二磷脂酰甘油、短鏈磷脂酰膽堿、長鏈飽和磷脂酰乙醇胺、長鏈飽和磷脂酰絲氨酸、長鏈飽和磷脂酰甘油以及長鏈飽和磷脂酰肌醇。在特定實施方式中,使用1,2-二硬脂?;?sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)作為磷脂材料形成懸浮顆粒。在此類實施方式中,所述DPSC懸浮顆??閃磽獍然?CaCl2)。適用于使用DSPC制備如本發明所述懸浮顆粒的方法在例如美國專利號8,324,266和Cosuspensionsofmicrocrystalsandengineeredmicroparticlesforuniformandefficientdeliveryofrespiratorytherapeuticsfrompressurizedmetereddoseinhalers,Vehring,R,Lechuga-Ballesteros,D,Joshi,V,Noga,B,Dwivedi,SK:Langmuir2012,28(42):15015-23中有所描述。另外的賦形劑在國際專利公開號WO96/32149以及美國專利號6,358,530、6,372,258和6,518,239中有所公開。

本發明所述懸浮顆粒,例如使用一種或多種磷脂形成的懸浮顆??沙氏殖銎諭謀礱媧植詼?糙度),其可進一步減少顆粒間的相互作用并通過減少顆粒-顆粒間相互作用的表面區域而改善氣溶膠化。在進一步的實施方式中,在適宜情況下,可使用天然存在于肺中的磷脂來形成懸浮顆粒。

在另一方面中,類似于國際專利申請號WO2005/000267中公開的那樣,可選擇本發明所述組合物中使用的懸浮顆粒以增加所選活性劑的貯存穩定性。例如,在一個實施方式中,懸浮顆??砂┭峽山郵艿木哂兄遼?5℃、至少75℃或至少100℃Tg的玻璃化穩定的賦形劑。適用于本發明所述組合物中的玻璃化形成劑包括但不限于,一種或多種三亮氨酸、檸檬酸鈉、磷酸鈉、抗壞血酸、菊糖、環糊精、聚乙烯呲咯烷酮、甘露醇、蔗糖、海藻糖、乳糖以及脯氨酸。玻璃化形成的賦形劑的另外實例已在美國專利號RE37,872、5,928,469、6,258,341和6,309,671中有所公開。

可以根據需要來對懸浮顆粒進行設計、調整粒徑及成形以提供期望的穩定性及活性劑遞送特性。在一個示例性實施方式中,懸浮顆粒包含如本發明所述的多孔微觀結構。當使用多孔微觀結構作為本發明所述組合物中的懸浮顆粒時,它們可通過使用一種或多種如本發明所述的賦形劑來形成。例如,在特定實施方式中,多孔微觀結構可包含以下至少一種:脂質、磷脂、非離子清潔劑、非離子嵌段共聚物、離子表面活性劑、生物相容性氟化表面活性劑及其組合,尤其是那些已經被批準用于肺部的物質??捎糜謚票付囁孜⒐勱峁溝奶囟ū礱婊钚約漣ú綽逕襯?88、泊洛沙姆407以及泊洛沙姆338。其他特定表面活性劑包括油酸或其堿金屬鹽。在一個實施方式中,多孔微觀結構包含大于約10%w/w的表面活性劑。

在一些實施方式中,懸浮顆??梢醞ü褂梅加?如全氟溴辛烷、全氟萘烷)形成水包油型乳液的方式來制備得到,該氟碳油可通過使用表面活性劑(如長鏈飽和磷脂)來進行乳化。然后可使用高壓均化器將所得的水乳液中的全氟碳進行處理以減小油滴尺寸。全氟碳乳液可進料到噴霧干燥器中,若希望多孔微觀結構基質內包含活性劑則可任選地與活性劑溶液一起進料。眾所周知,噴霧干燥是將液體進料轉化成干燥微粒形式的一步工藝。噴霧干燥已被用來提供用于包括吸入在內的各種不同給藥途徑的粉末藥物材料??傻髡縹碭稍鍥韉牟僮魈跫?例如入口及出口溫度、進料速率、霧化壓力、干燥氣體流速以及噴嘴結構)以產生期望的粒徑并獲得生成的干燥、微?;⒐勱峁掛雜米饜】帕?。這些制備示例性多孔微觀結構的方法已公開在Weers等人的美國專利號6,309,623中。適用于制備如本發明所述懸浮顆粒的方法還在Cosuspensionsofmicrocrystalsandengineeredmicroparticlesforuniformandefficientdeliveryofrespiratorytherapeuticsfrompressurizedmetereddoseinhalers,Vehring,R,Lechuga-Ballesteros,D,Joshi,V,Noga,B,Dwivedi,SK:Langmuir2012,28(42):15015-23中有所描述。

此外,如本發明所述懸浮顆??砂畛浼?bulkingagent),例如聚合性顆粒。聚合性聚合物可由生物相容性和/或生物可降解的聚合物、共聚物或其混合物形成。在一個實施方式中,可使用能形成空氣動力學輕微粒的聚合物,例如官能化的聚酯接枝共聚物以及生物可降解的聚酐。例如,可使用基于含有聚(羥酸)的聚酯的體積侵蝕聚合物??墑褂鎂垡掖妓?PGA)、聚乳酸(PLA)或其共聚物以形成懸浮顆粒。聚酯可包括帶電的或可官能化的基團,例如氨基酸。例如,懸浮顆??捎刪?D,L-乳酸)和/或聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)所形成,其包含表面活性劑例如DPPC。

本發明所述藥物組合物適用于通過MDI同時呼吸遞送三種或更多種活性劑。在特別實施方式中,本發明所述組合物通過MDI以實現組合中包含的各活性劑的期望DDU的方式同時呼吸遞送LABA活性劑、LAMA活性劑和ICS活性劑,即便所述三種或更多種活性劑中每種的目標遞送劑量具有高度可變性。即便當遞送非常低劑量的一種或多種活性劑(如LAMA活性劑和LABA活性劑中的一種或兩種)和相對很高劑量的一種或多種所含的其它活性劑(如ICS活性劑)時,本發明所述組合物也可在排空MDI罐的全程中實現對于LAMA、LABA和ICS活性劑中的每種的±30%或更好的DDU。在一個此種實施方式中,本發明所述組合物在排空MDI罐的全程中實現對于LAMA、LABA和ICS活性劑中的每種的±25%或更好的DDU。又在另一此種實施方式中,本發明所述組合物在排空MDI罐的全程中實現對于LAMA、LABA和ICS活性劑中的每種的±20%或更好的DDU。

本發明所述組合物還用于在排空MDI罐的全程中基本上保持FPF和FPM性能,即便是在經受加速降解條件后。例如,根據本說明書的組合物在排空MDI罐的全程中可維持FPF及FPM的初始性能的80%、90%、95%或更多,即便是在經受加速降解條件后。當使用非CFC推進劑進行配制并消除或基本上避免包含三種或更多種活性劑的組合物所通常經歷的藥物效應時,本發明所述組合物還可實現此種性能。在特定實施方式中,當采用只含有一種或多種非CFC推進劑的懸浮介質進行配制,且所述非CFC推進劑無需通過例如添加例如一種或多種助溶劑、反溶劑、增溶劑、佐劑或其他推進劑修飾物質來對其性能進行修飾時,本發明所述組合物實現了對于LAMA、LABA和ICS活性劑中的每種的期望的目標DDU、FPF及FPM性能中的一種或全部。

包含如本發明所述的LABA活性劑、LAMA活性劑和ICS活性劑的組合的組合物未呈現出相對于包含較少活性劑的組合物的共制劑效應??賞ü迥諢蛺逋廡閱芴卣髕攔牢薰倉萍列в?,且當與通過經配制以提供相同遞送劑量的被評估活性劑的相似組合物呈現的那些相比,包含LABA、LAMA和ICS的組合物呈現出沒有偏差的一種或多種FPF、FPM、DDU、AUC0-12和/或Cmax特征時,證明了無共制劑效應。

在本發明所述組合物的某些實施方式中,ICS∶LABA遞送劑量比(即,MDI每次啟動時ICS遞送劑量與LABA遞送劑量的比率)為約5∶1或更高。例如,ICS∶LABA遞送劑量比可選自約10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1或更高。在進一步的實施方式中,ICS∶LAMA遞送劑量比(即,MDI每次啟動時ICS遞送劑量與LAMA遞送劑量的比率)為約5∶1或更高。例如,ICS∶LAMA遞送劑量比可選自約10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1或更高。又在進一步的實施方式中,配制如本發明所述組合物以提供選自以下的ICS∶LABA遞送劑量比:約5∶1或更高、約10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1或更高,并提供選自以下的ICS∶LAMA遞送劑量比:約5∶1或更高、約10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1或更高。

在特定實施方式中,本發明所述組合物包括包含福莫特羅的第一種活性劑顆粒、包含格隆銨的第二種活性劑顆粒、包含莫米松的第三種活性劑顆粒,使用磷脂材料形成的懸浮顆粒以及包含HFA推進劑的懸浮介質,其中各種活性劑顆粒以及懸浮顆粒在懸浮介質中基本上不溶。根據此類實施方式的組合物可經配制以不具有如本發明所述的共制劑效應,即便是在ICS∶LAMA遞送劑量比和/或ICS∶LABA遞送劑量比選自約5∶1或更高、約10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1或更高的情況下。在此類實施方式中,所述組合物可包含足夠的格隆銨以提供每次啟動少于10μg的遞送劑量以及足夠的福莫特羅以提供每次啟動少于5μg的遞送劑量。在此類實施方式中,格隆銨可為格隆溴銨、福莫特羅可為富馬酸福莫特羅、且莫米松可為糠酸莫米松。在甚至更特定的實施方式中,可以以微?;宀牧系男問教峁┮恢?、兩種或全部三種所述活性劑,且所述懸浮顆??梢允鞘褂昧字?例如DSPC)形成的可吸入多孔微觀結構。更進一步地,如本段所述組合物可經配制以包含選自以下的懸浮顆粒與活性劑顆粒比率:約0.5∶1至約75∶1之間、約0.5∶1至約50∶1之間、約0.5∶1至約35∶1之間、約0.5∶1至約25∶1之間、約0.5∶1至約15∶1之間、約0.5∶1至約10∶1、約0.5∶1至約5∶1之間。在替代的此類實施方式中,懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下∶約1.5∶1至約75∶1之間、約1.5∶1至約50∶1之間、約1.5∶1至約35∶1之間、約1.5∶1至約25∶1之間、約1.5∶1至約15∶1之間、約1.5∶1至約10∶1以及約1.5∶1至約5∶1之間。在進一步的此類實施方式中,懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下∶約2.5∶1至約75∶1之間、約2.5∶1至約50∶1之間、約2.5∶1至約35∶1之間、約2.5∶1至約25∶1之間、約2.5∶1至約15∶1之間、約2.5∶1至約10∶1以及約2.5∶1至約5∶1之間。

在其它特定實施方式中,本發明所述組合物包括包含福莫特羅的第一種活性劑顆粒、包含格隆銨的第二種活性劑顆粒、包含布地奈德的第三種活性劑顆粒,使用磷脂材料形成的懸浮顆粒以及包含HFA推進劑的懸浮介質,其中各種活性劑顆粒以及懸浮顆粒在懸浮介質中基本上不溶。根據此類實施方式的組合物可經配制以不具有如本發明所述的共制劑效應,即便是在ICS∶LAMA遞送劑量比和/或ICS∶LABA遞送劑量比選自約5∶1或更高、約10∶1或更高、約15∶1或更高、約20∶1或更高、約35∶1或更高以及約50∶1或更高的情況下。在此類實施方式中,所述組合物可包含足夠的格隆銨以提供每次啟動少于10μg的遞送劑量以及足夠的福莫特羅以提供每次啟動少于5μg的遞送劑量。在此類實施方式中,格隆銨可為格隆溴銨,且福莫特羅可為富馬酸福莫特羅。在甚至更特定的實施方式中,可以以微?;宀牧系男問教峁┮恢?、兩種或全部三種所述活性劑,且所述懸浮顆??梢允鞘褂昧字?例如DSPC)形成的可吸入多孔微觀結構。更進一步地,如本段所述組合物可經配制以包含選自以下的懸浮顆粒與活性劑顆粒比率:約0.5∶1至約75∶1之間、約0.5∶1至約50∶1之間、約0.5∶1至約35∶1之間、約0.5∶1至約25∶1之間、約0.5∶1至約15∶1之間、約0.5∶1至約10∶1以及約0.5∶1至約5∶1之間。在替代的此類實施方式中,懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下:約1.5∶1至約75∶1之間、約1.5∶1至約50∶1之間、約1.5∶1至約35∶1之間、約1.5∶1至約25∶1之間、約1.5∶1至約15∶1之間、約1.5∶1至約10∶1以及約1.5∶1至約5∶1之間。在進一步的此類實施方式中,懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下:約2.5∶1至約75∶1之間、約2.5∶1至約50∶1之間、約2.5∶1至約35∶1之間、約2.5∶1至約25∶1之間、約2.5∶1至約15∶1之間、約2.5∶1至約10∶1以及約2.5∶1至約5∶1之間。

(iv)三元組合組合物的實例

提供了適用于通過口腔吸入自MDI呼吸遞送LABA活性劑、LAMA活性劑和ICS活性劑固定組合的共懸浮液組合物的實例。

在第一實例中,所述組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的推進劑的懸浮介質;

(ii)包含福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)包含格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于10μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,并且

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為5∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為5∶1。

在第二實例中,所述組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的推進劑的懸浮介質;

(ii)包含福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)包含格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于10μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,并且

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為10∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為7.5∶1。

在第三實例中,所述組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的推進劑的懸浮介質;

(ii)包含福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)包含格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于10μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,并且

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為15∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為10∶1。

在第四實例中,所述組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的推進劑的懸浮介質;

(ii)包含福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)包含格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于10μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,并且

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為20∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為15∶1。

在第五實例中,所述組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的推進劑的懸浮介質;

(ii)包含福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)包含格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于10μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,并且

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為25∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為20∶1。

在第六實例中,所述組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的推進劑的懸浮介質;

(ii)包含福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)包含格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于10μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,并且

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為30∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為20∶1。

在第七實例中,所述組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的推進劑的懸浮介質;

(ii)包含福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)包含格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于5.0μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,并且

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為5∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為5∶1。

在第八實例中,所述組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的推進劑的懸浮介質;

(ii)包含福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)包含格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于5.0μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,并且

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為10∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為7.5∶1。

在第九實例中,所述組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的推進劑的懸浮介質;

(ii)包含福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)包含格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于5.0μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,并且

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為15∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為10∶1。

在第十實例中,所述組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的推進劑的懸浮介質;

(ii)包含福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)包含格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于5.0μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,并且

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為20∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為15∶1。

在第十一實例中,所述組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的推進劑的懸浮介質;

(ii)包含福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)包含格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于5.0μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,并且

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為25∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為20∶1。

在第十二實例中,所述組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的推進劑的懸浮介質;

(ii)包含福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)包含格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)包含布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個可吸入磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于5.0μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,并且

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為30∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為20∶1。

在每種本發明所述組合物中,包括在根據十二個實例組合物的組合物中,福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體可為富馬酸福莫特羅,且格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體可為格隆銨的溴化物鹽,即(3-[(環戊基羥苯乙?;?氧基]-1,1-二甲基,溴化物)。

本發明所述組合物,包括根據十二個實例組合物的組合物,可提供與一定量的懸浮顆粒一同提供,該懸浮顆粒量提供期望的懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量比率。例如,在本發明所述實例組合物被配制成提供至少20∶1的ICS∶LABA遞送劑量比以及至少15∶1的ICS∶LAMA遞送劑量比的情況下,懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下:約0.5∶1至約5∶1之間,例如0.5∶1至約3∶1之間之間、約0.5∶1至約2∶1之間、約0.75∶1至約5∶1之間、約0.75∶1至約3∶1之間以及約0.75∶1至約2∶1之間?;蛘?,在實例組合物被配制成提供至少15∶1的ICS∶LABA遞送劑量比以及至少10∶1的ICS∶LAMA遞送劑量比的情況下,懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下:約1∶1至約10∶1之間,例如約1∶1至約7.5∶1之間、約1∶1至約5∶1之間、約1∶1至約2.5∶1之間、約2.5∶1至約10∶1之間、約2.5∶1至約7.5∶1之間以及約2.5∶1至5∶1之間。另外,在實例組合物被配制成提供至少5∶1的ICS∶LABA遞送劑量比以及至少5∶1的ICS∶LAMA遞送劑量比的情況下,懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下:約2∶1至約15∶1之間,例如約1∶1至約7.5∶1之間、約1∶1至約5∶1之間、約1∶1至約2.5∶1之間、約2.5∶1至約10∶1之間、約2.5∶1至約7.5∶1之間以及約2.5∶1至5∶1之間。

在特定實例中,根據本說明書的組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質;

(ii)使用富馬酸福莫特羅形成的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)使用(3-[(環戊基羥苯乙?;?氧基]-1,1-二甲基,溴化物)形成的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)使用布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體形成的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量以及MDI每次啟動時提供少于或等于10μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為5∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為5∶1,并且

其中懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下:約2∶1至約15∶1之間,例如約1∶1至約7.5∶1之間、約1∶1至約5∶1之間、約1∶1至約2.5∶1之間、約2.5∶1至約10∶1之間、約2.5∶1至約7.5∶1之間或約2.5∶1至5∶1之間。

在另一特定實例中,根據本說明書的組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質;

(ii)使用富馬酸福莫特羅形成的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)使用(3-[(環戊基羥苯乙?;?氧基]-1,1-二甲基,溴化物)形成的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)使用布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體形成的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量以及MDI每次啟動時提供少于或等于10μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為10∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為7.5∶1,并且

其中懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下:約2∶1至約15∶1之間,例如約1∶1至約7.5∶1之間、約1∶1至約5∶1之間、約1∶1至約2.5∶1之間、約2.5∶1至約10∶1之間、約2.5∶1至約7.5∶1之間或約2.5∶1至5∶1之間。

在另一特定實例中,根據本說明書的組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質;

(ii)使用富馬酸福莫特羅形成的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)使用(3-[(環戊基羥苯乙?;?氧基]-1,1-二甲基,溴化物)形成的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)使用布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體形成的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量以及MDI每次啟動時提供少于或等于10μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為15∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為10∶1,并且

其中懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下:約1∶1至約10∶1之間,例如約1∶1至約7.5∶1之間、約1∶1至約5∶1之間、約1∶1至約2.5∶1之間、約2.5∶1至約10∶1之間、約2.5∶1至約7.5∶1之間或約2.5∶1至5∶1之間。

在另一特定實例中,根據本說明書的組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質;

(ii)使用富馬酸福莫特羅形成的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)使用(3-[(環戊基羥苯乙?;?氧基]-1,1-二甲基,溴化物)形成的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)使用布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體形成的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量以及MDI每次啟動時提供少于或等于10μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為20∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為15∶1,并且

其中懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下:約0.5∶1至約5∶1之間,例如約0.5∶1至約3∶1之間、約0.5∶1至約2∶1之間、約0.75∶1至約5∶1之間、約0.75∶1至約3∶1之間或約0.75∶1至約2∶1之間。

在另一特定實例中,根據本說明書的組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質;

(ii)使用富馬酸福莫特羅形成的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)使用(3-[(環戊基羥苯乙?;?氧基]-1,1-二甲基,溴化物)形成的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)使用布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體形成的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量以及MDI每次啟動時提供少于或等于10μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為25∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為20∶1,并且

其中懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下:約0.5∶1至約5∶1之間,例如約0.5∶1至約3∶1之間、約0.5∶1至約2∶1之間、約0.75∶1至約5∶1之間、約0.75∶1至約3∶1之間或約0.75∶1至約2∶1之間。

在另一特定實例中,根據本說明書的組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質;

(ii)使用富馬酸福莫特羅形成的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)使用(3-[(環戊基羥苯乙?;?氧基]-1,1-二甲基,溴化物)形成的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)使用布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體形成的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量以及MDI每次啟動時提供少于或等于10μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為30∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為20∶1,并且

其中懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下:約0.5∶1至約5∶1之間,例如約0.5∶1至約3∶1之間、約0.5∶1至約2∶1之間、約0.75∶1至約5∶1之間、約0.75∶1至約3∶1之間或約0.75∶1至約2∶1之間。

在另一特定實例中,根據本說明書的組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質;

(ii)使用富馬酸福莫特羅形成的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)使用(3-[(環戊基羥苯乙?;?氧基]-1,1-二甲基,溴化物)形成的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)使用布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體形成的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量以及MDI每次啟動時提供少于或等于10μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為5∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為5∶1,并且

其中懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下:約2∶1至約15∶1之間,例如約1∶1至約7.5∶1之間、約1∶1至約5∶1之間、約1∶1至約2.5∶1之間、約2.5∶1至約10∶1之間、約2.5∶1至約7.5∶1之間或約2.5∶1至5∶1之間。

在另一特定實例中,根據本說明書的組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質;

(ii)使用富馬酸福莫特羅形成的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)使用(3-[(環戊基羥苯乙?;?氧基]-1,1-二甲基,溴化物)形成的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)使用布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體形成的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于5.0μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量以及MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為10∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為7.5∶1,并且

其中懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下:約2∶1至約15∶1之間,例如約1∶1至約7.5∶1之間、約1∶1至約5∶1之間、約1∶1至約2.5∶1之間、約2.5∶1至約10∶1之間、約2.5∶1至約7.5∶1之間或約2.5∶1至5∶1之間。

在另一特定實例中,根據本說明書的組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質;

(ii)使用富馬酸福莫特羅形成的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)使用(3-[(環戊基羥苯乙?;?氧基]-1,1-二甲基,溴化物)形成的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)使用布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體形成的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于5.0μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量以及MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為15∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為10∶1,并且

其中懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下:約1∶1至約10∶1之間,例如約1∶1至約7.5∶1之間、約1∶1至約5∶1之間、約1∶1至約2.5∶1之間、約2.5∶1至約10∶1之間、約2.5∶1至約7.5∶1之間或約2.5∶1至5∶1之間。

在另一特定實例中,根據本說明書的組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質;

(ii)使用富馬酸福莫特羅形成的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)使用(3-[(環戊基羥苯乙?;?氧基]-1,1-二甲基,溴化物)形成的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)使用布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體形成的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于5.0μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量以及MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為20∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為15∶1,并且

其中懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下:約0.5∶1至約5∶1之間,例如約0.5∶1至約3∶1之間、約0.5∶1至約2∶1之間、約0.75∶1至約5∶1之間、約0.75∶1至約3∶1之間或約0.75∶1至約2∶1之間。

在另一特定實例中,根據本說明書的組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質;

(ii)使用富馬酸福莫特羅形成的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)使用(3-[(環戊基羥苯乙?;?氧基]-1,1-二甲基,溴化物)形成的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)使用布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體形成的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于5.0μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量以及MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為25∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為20∶1,并且

其中懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下:約0.5∶1至約5∶1之間,例如約0.5∶1至約3∶1之間、約0.5∶1至約2∶1之間、約0.75∶1至約5∶1之間、約0.75∶1至約3∶1之間或約0.75∶1至約2∶1之間。

在另一特定實例中,根據本說明書的組合物包含:

(i)包含藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質;

(ii)使用富馬酸福莫特羅形成的第一種可吸入活性劑顆粒;

(iii)使用(3-[(環戊基羥苯乙?;?氧基]-1,1-二甲基,溴化物)形成的第二種可吸入活性劑顆粒;

(iv)使用布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體形成的第三種可吸入活性劑顆粒;和

(v)與每種不同種類活性劑顆粒分開形成的多個磷脂懸浮顆粒,

其中所述組合物被配制成MDI每次啟動時提供少于或等于5.0μg福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量以及MDI每次啟動時提供少于或等于7.5μg格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體的遞送劑量,

其中ICS∶LABA遞送劑量比至少為30∶1且ICS∶LAMA遞送劑量比至少為20∶1,并且

其中懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比率可選自以下:約0.5∶1至約5∶1之間,例如約0.5∶1至約3∶1之間、約0.5∶1至約2∶1之間、約0.75∶1至約5∶1之間、約0.75∶1至約3∶1之間或約0.75∶1至約2∶1之間。

在十二個實例組合物的每一個中以及在每種本發明所述特定實例所提供的組合物中,所述組合物可被配制成提供期望遞送劑量的福莫特羅、格隆銨和布地奈德活性劑。例如,根據十二個實例組合物以及其他本發明所述特定實例的組合物可被配制成提供選自以下的福莫特羅、格隆銨和布地奈德遞送劑量:針對本發明所定義的包含布地奈德作為ICS活性劑的組合物的遞送劑量的組合,包括如選自在之前段落[00078]中定義的那些遞送劑量的組合。

在每種本發明所述組合物中,包括在十二個實例組合物的每一個中以及在每種本發明所述特定實例所提供的組合物中,可使用本發明所述的任何磷脂材料及相關方法提供或形成懸浮顆粒,且在三種活性劑顆粒中使用的福莫特羅、格隆銨和布地奈德活性劑可選自本發明所述的任何福莫特羅、格隆銨和布地奈德材料(包括其任意組合)。此外,在每種本發明所述組合物中,每種活性劑顆粒種類和懸浮顆??刪≡窈?或配制以在懸浮介質中基本上不溶。若需要,形成一種、多種或所有三種不同種類活性劑顆粒和懸浮顆粒的材料可選自如本發明所定義的基本上不溶的、微溶的、極微溶的或幾乎不溶的材料。

在每種本發明所述組合物中,包括在十二個實例組合物的每一個中以及在每種本發明所述特定實例所提供的組合物中,可使用干燥、微?;字牧?如DSPC)形成可吸入懸浮顆粒。此外,所述懸浮顆粒,包括使用DSPC形成的那些,可被提供為如本發明所述的多孔微觀結構。在DSPC被用作形成可吸入懸浮顆粒的材料的情況下,可吸入懸浮顆??捎蒁SPC和CaCl2的組合形成。

在每種本發明所述組合物中,包括在十二個實例組合物的每一個中以及在每種本發明所述特定實例所提供的組合物中,可以以微?;宀牧系男問教峁┮恢?、兩種或全部福莫特羅的藥學上可接受的鹽、酯或異構體,格隆銨的藥學上可接受的鹽、酯或異構體以及布地奈德的藥學上可接受的鹽、酯或異構體。例如,在十二個實例組合物的每一個中以及在每種本發明所述特定實例所提供的組合物中,第一種活性劑顆??梢員惶峁┪晌?、微?;宀牧系母D羋薜囊┭峽山郵艿難?、酯或異構體,第二種活性劑顆??梢員惶峁┪晌?、微?;宀牧系母衤★У囊┭峽山郵艿難?、酯或異構體,或者第三種活性劑顆??梢員惶峁┪晌?、微?;宀牧系牟嫉嗇蔚碌囊┭峽山郵艿難?、酯或異構體。此外,在十二個實例組合物的每一個中以及在每種本發明所述特定實例所提供的組合物中,全部三種活性劑顆??殺惶峁┪晌?、微?;宀牧?即,第一種活性劑顆??梢員惶峁┪晌?、微?;宀牧系母D羋薜囊┭峽山郵艿難?、酯或異構體,第二種活性劑顆??梢員惶峁┪晌?、微?;宀牧系母衤★У囊┭峽山郵艿難?、酯或異構體,且第三種活性劑顆??梢員惶峁┪晌?、微?;宀牧系牟嫉嗇蔚碌囊┭峽山郵艿難?、酯或異構體)。

在每種本發明所述組合物中,包括在十二個實例組合物的每一個中以及在每種本發明所述特定實例所提供的組合物中,藥學上可接受的推進劑可為HFA推進劑,其選自本發明所述的任何HFA推進劑。此外,在任何十二個特定實例中或本發明所述組合物的任何其它特定實例中的懸浮介質包含的推進劑可基本上不含共溶劑或增溶劑。

III.定量吸入器系統

如關于本發明提供的方法所述的,本發明公開的共懸浮液組合物可用于MDI系統中。MDI被配置成遞送特定量的氣溶膠形式的藥物。在一個實施方式中,MDI系統包括增壓、液相制劑填充罐,其被配置在帶有噴嘴的啟動器中。根據本說明書的MDI系統可包含如本發明所述的組合物,該組合物包含懸浮介質、提供三種或更多種活性劑的每一種的活性劑顆粒以及至少一種懸浮顆粒。用于MDI中的罐可為任何適宜的結構,且在一個示例性實施方式中,罐可具有約5mL至約25mL的體積范圍,例如具有19mL體積的罐。在振搖裝置后,將噴嘴插入患者嘴巴中的唇齒之間。通常,患者深呼氣以清空肺臟后,在啟動MDI的同時進行緩慢的深呼吸。

通常,MDI包括計量閥,其具有能夠保持限定體積(如63μl或商業可購的計量閥所能獲得的任何其它適宜體積)的待霧化組合物的計量室。當MDI啟動時將該組合物從計量室釋放到閥桿末端的擴張室中??山玀DI的啟動器形成為保持含有所述組合物的罐,且該啟動器還可包含帶有啟動器噴嘴的端口,其用于容納計量閥的閥桿。當啟動時,特定體積的待霧化組合物前往擴張室,從啟動噴嘴中出來并形成進入患者肺部的高速噴霧。

IV.方法

本發明提供了用于呼吸遞送LABA活性劑、LAMA活性劑和ICS活性劑的固定組合的藥物組合物的配制方法。在一個實施方式中,所述方法包括以下步驟:提供如本發明所述的懸浮介質、提供三種或更多種活性劑顆粒,每種活性劑顆粒提供一種單獨的活性劑、并提供一種或多種懸浮顆粒,并且組合這些成分以形成懸浮液組合物,其中不同種類的活性劑顆粒與懸浮顆粒締合并與懸浮顆粒共處在懸浮介質內以形成如本發明所述共懸浮液。在一個此種實施方式中,不同種類活性劑顆粒與懸浮顆粒的締合作用使得它們不會因為其在推進劑中的不同浮力而發生分離。在某些實施方式中,活性劑顆?;舊嫌苫钚約廖鎦首槌?,且不含附加的賦性劑、佐劑、穩定劑等。在特定實施方式中,用于制備如本發明所述的共懸浮液組合物的方法提供了適用于從MDI遞送LABA、LAMA和ICS的固定組合且不呈現共制劑效應的組合物。

還公開了用于從本發明所述組合物呼吸遞送三種或更多種活性劑的MDI的制備方法。在某些實施方式中,此方法可包括用根據本說明書的組合物裝填適用于吸入器(如MDI)的容器罐??山舳鞣Я釉詮薜囊歡瞬⒔廾芊???傻髡舳鞣б允溝妹看蜯DI啟動時分配計量量的組合物(以及從而分配計量量的每種活性劑)。

本發明提供了用于治療患有炎性或阻塞性肺部疾病或病癥的患者的方法。在特定實施方式中,此類方法包括經肺遞送如本發明所述的藥物組合物,且在某些此類實施例中,通過使用MDI遞送組合物以實現藥物制劑的肺部給藥。待治療的疾病或病癥可選自對例如包含在經遞送組合物中的至少一種LABA活性劑、LAMA活性劑或ICS活性劑的給藥產生應答的任何炎性或阻塞性肺部疾病或病癥。在特別實施方式中,本發明所述藥物組合物可用于治療選自以下的疾病或紊亂:哮喘、COPD、其他藥物療法繼發的氣道高反應性惡化、過敏性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、炎癥、過敏、呼吸障礙、呼吸窘迫綜合征、肺動脈高壓、肺血管收縮、肺氣腫、以及可對本發明所述活性劑的組合給藥產生應答的任何其它呼吸系統疾病、癥狀、性狀、基因型或表型。在某些實施方式中,本發明所述藥物組合物可用于治療與囊性纖維化相關的肺部炎癥和阻塞。

本發明包含的特定實例僅用于示例目的,而不應當認為其對本申請構成限制。此外,本發明公開的組合物、系統及方法已在那些與其相關的特定實施方式中進行了描述,其中的許多細節只為示例目的,本發明容許附加的實施方式,且在不脫離本發明基本原理的情況下可對本發明描述的特定細節進行改變,這對于本領域技術人員而言是顯而易見的。以下實施例中使用的任何活性劑和試劑是商業可購的或可由有機合成領域技術人員根據標準文獻方法制得。本發明參考的所有公開出版物、專利及專利申請的全部內容在此通過引用并入本發明。

實施例1

經診斷具有COPD的患者可能會被同時處方三種不同種類的吸入藥物:β-激動劑;毒蕈堿拮抗劑以及吸入皮質類固醇。在本實施例中,制備并評估了用于呼吸遞送LABA富馬酸福莫特羅(FF)、LAMA格隆溴銨(GPBr)和ICS糠酸莫米松(MF)組合的三種不同的三元共懸浮液組合物。這些組合物提供了針對三種不同活性劑中的每種的與劑量成比例的藥物遞送,其被觀察到與其它活性成分的存在無關。

以各自種類的活性劑顆粒形式提供FF、GPBr和MF材料,其中每種活性劑以微?;?、晶體材料形式提供。將共懸浮液組合物提供到加壓定量吸入器(“MDI”或“MDIs”)中,制備每種制劑以提供對于FF和GPBr而言分別為4.8μg/啟動和18μg/啟動的遞送劑量。然而,三種不同組合物中包含的MF量是變化的,制備組合物以提供選自以下一種的MF遞送劑量:100μg/啟動、200μg/啟動和300μg/啟動。

這些共懸浮液中使用的懸浮顆粒是如本發明所述的使用磷脂材料(DSPC)制備的多孔微觀結構。收到材料后通過空氣噴射研磨將GPBr藥物晶體(Boehringerlngelheim,Petersberg,Virginia)微?;?中值粒徑,X50,~1.6μm),但FF(lnke,S.A.,BarcelonaSpain;X50~1.4μm)和MF(Hovione,LouresPortugal;X50~1.6μm)藥物晶體按照收到材料時的狀態使用。在HFA134a推進劑(Mexichem,S.A.,TlanepantlaMexico)中制備共懸浮液制劑并將其裝入氟化乙烯聚合物涂覆的14mL鋁罐(Presspart,Blackburn,UK)中,用50μl閥包裝并使用具有0.3mm孔口尺寸的啟動器(Bespak,King’sLynn,UK)進行遞送。使用流速設置為30±1LPM(n=3)的新一代沖擊器(NGI)獲得空氣動力學粒徑分布(aPSD)。對于FF和GP而言,使用具有UV檢測的離子交換HPLC測量其藥物含量,對于MF則使用具有UV檢測的反相HPLC測量其藥物含量。

圖1中示出了三種三元組合物間的MF級聯沖擊曲線。圖3和圖4中另外示出了不同三元組合物間的FF、格隆銨(GP)和MF中的每種的級聯沖擊曲線。在所有沖擊器區域中觀測到了劑量比例性,其證實了多種強度間的空氣動力學粒徑的獨立性能。圖2中示出了三種不同三元組合物中三種藥物的微細粒子質量(FPM,等于從3期通過MOC沉積的藥物總質量)。MFFPM顯示出接近理想的劑量比例性(r2=0.99,且斜率為0.48)。當MF強度發生改變時,FF和GP的FPM值保持幾乎不變。不受限于特定理論,可以認為隨著MF強度的增加,各種產品間氣溶膠階段沉積的相似性至少部分是由于磷脂懸浮顆粒的存在以及當懸浮顆粒與活性劑顆粒締合時形成顆粒集合體引起的。

當前,MF的商業可購產品具有通過吸入粉末每次吸入含有110和220μg的制劑,或者通過MDI含有100和200μg/啟動的制劑。本實施例中制備的共懸浮液制劑證實了在更寬范圍(寬出50%)的制劑強度下的劑量比例性。如本發明所述制備的共懸浮液組合物的氣溶膠和遞送性特性與用于從MDI遞送的溶液組合物所預期的那些相似,其中所有組分普遍地在級聯沖擊器中以相同的沉積模式進行遞送。然而,不同于基于溶液的MDI制劑,本發明所述共懸浮液組合物促進了高劑量活性成分的制劑而無需改變基本組成(例如通過使用共溶劑或增加共溶劑的量以增加溶解度)。

實施例2

根據本說明書制備可從MDI遞送的示例性三元共懸浮液組合物。所述組合物包含布地奈德(BD)、格隆溴銨(GPBr)和富馬酸福莫特羅(FF)的組合,其中每種以微?;?、晶體材料的形式提供。將微?;疊D、GPBr和FF材料與懸浮顆粒(SP)共懸浮在HFA推進劑中。每種MDI共懸浮液制劑中使用的SP是由1,2-二硬脂?;?sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)和氯化鈣(CaCl2)形成的噴霧干燥多孔顆粒。

制備三種不同的三元共懸浮液組合物,其中制備每種組合物以提供MDI每次啟動時9μgGPBr以及MDI每次啟動時4.8μgFF的遞送劑量。9μgGPBr的遞送劑量提供了MDI每次啟動時7.2μg的格隆銨(GP)遞送劑量。配制標記為BFG1和BGF2的兩種三元共懸浮液以提供MDI每次啟動時160μgBD的遞送劑量。配制第三種三元共懸浮液組合物以提供MDI每次啟動時40μgBD的遞送劑量。表1中提供了有關于在三種三元共懸浮液組合物中的每種中在HFA推進劑內共懸浮的材料的信息。

除了示例性三元共懸浮液組合物以外,還制備了僅包含BD作為活性劑的單一共懸浮液組合物(單一BD)、包含GPBr和FF組合的二元共懸浮液(GFF)以及包含BD和FF組合的二元共懸浮液(BFF)。表1中提供了有關于針對單一BD、GFF和BFF組合物的共懸浮在HFA推進劑內的材料的信息。配制單一BD組合物以提供MDI每次啟動時160μgBD的遞送劑量。配制GFF組合物以提供MDI每次啟動時7.2μgGP的遞送劑量以及MDI每次啟動時4.8μgFF的遞送劑量。配制BFF組合物以提供MDI每次啟動時160μgBD的遞送劑量以及MDI每次啟動時4.8μgFF的遞送劑量。

表1:

為制造MDI,制備藥物添加容器(DAV)用于按照以下方式進行懸浮液填裝。在控制在<5%RH的通氮氣手套箱內將所有粉末稱重加入藥物添加容器(DAV)中,首先加入一半量的SP,然后填裝微晶活性劑材料,最后加入剩余一半的SP至頂部。將DAV密封,從手套箱移除并連接至懸浮液容器。用HFA將粉末沖入容器。在開始MDI填裝前攪拌并再循環該懸浮液不少于60分鐘。配制產物至10.8±0.5g/罐的目標填裝重量。在整個批次生產過程中將懸浮液容器內的溫度維持在15-17℃。再循環30min后,通過商業可購的計量閥(Bespak,King′sLynn,UK)將共懸浮液組合物填裝到氟化乙烯聚合物(FEP)涂覆的14mL鋁罐(Presspart,Blackburn,UK)中。然后從各批填裝選擇樣品罐用于總體的罐分析以確保滿足制劑目標。

評估每種三元共懸浮液組合物的氣溶膠性能并與由GFF、BFF和單一BD共懸浮液提供的氣溶膠性能進行比較。使用流速設置為30±1LPM(n=3)的新一代沖擊器(NGI)獲得氣溶膠性能和空氣動力學粒徑分布。圖5-圖8顯示了評估和比較結果。

圖5提供了由BGF1、BGF2和GFF共懸浮液組合物提供的針對FF的級聯沖擊曲線。當與包含在BFG2中的BD材料相比(X90為2.99μm,基于通過Sympatec測量的主要粒徑)時,包含在BGF1中的微?;?、晶體BD材料的粒徑分布相對較粗(X90為3.34μm,基于通過Sympatec測量的主要粒徑)。包含在BGF1和BGF2中的SP的濃度為3.0mg/ml,而GFF共懸浮液的該濃度為5.85mg/ml,且GFF共懸浮液不含有BD,而BGF1和BGF2組合物均經配制以提供MDI每次啟動時160μgBD的遞送劑量。盡管BD粒徑分布存在差異,并且在包含在不同共懸浮液組合物中的BD的濃度和SP的濃度存在顯著差異,但當被配制在示例性三元共懸浮液中時未觀測到針對FF的共制劑效應。如通過參照圖5可理解的,對于每種BGF1、BGF2和GFF組合物而言,針對FF的級聯沖擊曲線以及針對FF的FPM、MMAD和FPF幾乎相同。

圖6提供了由BGF1、BGF2和BFG3共懸浮液提供的針對BD的級聯沖擊曲線。相比于包含在BFG2中的晶體BD材料,包含在BGF1中的微?;?、晶體BD材料的粒徑分布還是相對較粗。包含在BGF1和BGF2中的SP的濃度為3.0mg/ml,而BGF3共懸浮液的該濃度為5.85mg/ml。此外,BGF1和BFG2組合物提供了MDI每次啟動時160μgBD的遞送劑量,而BGF3提供了MDI每次啟動時40μgBD的遞送劑量。盡管在組合物中存在這些差異,但當被配制在示例性三元共懸浮液中時未觀測到針對BD的共制劑效應。如通過參照圖6可理解的,對于每種BGF1、BGF2和BGF3組合物而言,針對BD的級聯沖擊曲線以及針對BD的FPM、MMAD和FPF幾乎相同。

圖7提供了由BGF1、BGF2和GFF共懸浮液提供的針對GP的級聯沖擊曲線。相比于包含在BFG2中的晶體BD材料,包含在BGF1中的微?;?、晶體BD材料的粒徑分布還是相對較粗。包含在BGF1和BGF2中的SP的濃度為3.0mg/ml,而GFF共懸浮液的該濃度為5.85mg/ml。此外,BGF1和BFG2提供了MDI每次啟動時160μgBD的遞送劑量,而GFF組合物不包含BD。盡管在組合物中存在這些差異,但當被配制在示例性三元共懸浮液中時未觀測到針對GP的共制劑效應。如通過參照圖7可理解的,對于每種BGF1、BGF2和GFF組合物而言,針對GP的級聯沖擊曲線以及針對GP的FPM、MMAD和FPF幾乎相同。

圖8提供了由BGF3、單一BD和BFF共懸浮液提供的針對BD的級聯沖擊曲線。包含在BGF3和單一BD中的SP的濃度為5.85mg/ml,而BFF共懸浮液的該濃度為4.5mg/ml。單一BD和BFF組合物提供了MDI每次啟動時160μgBD的遞送劑量,而BGF3提供了MDI每次啟動時40μgBD的遞送劑量。此外,BGF3包含GPBr和FF,而BFF不包含GPBr且單一BD不包含GPBr或FF。盡管在組合物間存在差異,但當被配制在示例性三元共懸浮液中時未觀測到針對BD的共制劑效應。如通過參照圖8可理解的,對于每種單一BD、BFF和BGF3組合物而言,針對BD的級聯沖擊曲線以及針對BD的FPM、MMAD和FPF幾乎相同。

實施例3

在健康成人志愿者中進行一項雙盲、四期、六治療、單劑量、交叉臨床研究以評估根據本說明書制備的三種不同三元共懸浮液組合物。特別地,評估示例性三元共懸浮液的藥代動力學(PK)性能和安全性。

制備包含BD、GPBr和FF的三種不同三元共懸浮液組合物。每種活性劑以微?;宀牧閑問教峁?,并將微?;疊D、GPBr和FF材料與懸浮顆粒(SP)共懸浮在氫氟烷烴(HFA)推進劑中。所用HFA推進劑為HFA134a,且在每種MDI共懸浮液制劑中使用的SP為由1,2-二硬脂?;?sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)和氯化鈣(CaCl2)形成的噴霧干燥多孔顆粒。通過商業可購的計量閥(Bespak,King′sLynn,UK)將三元共懸浮液組合物(在成品中約10.8g)填裝到氟化乙烯聚合物(FEP)涂覆的14mL鋁罐(Presspart,Blackburn,UK)中。

三種三元共懸浮液組合物中的每種均包含5.85g/ml濃度的SP。此外,配制三種組合物中的每種以提供MDI每次啟動時7.2μgGP的遞送劑量以及MDI每次啟動時4.8μgFF的遞送劑量。然而,調整包含在每種三元共懸浮液組合物中的BD的量以提供具有不同BD強度的組合物。在第一種三元共懸浮液(BGF160)中,配制該組合物以提供MDI每次啟動時160μgBD的遞送劑量。在第二種三元共懸浮液(BGF80)中,配制該組合物以提供MDI每次啟動時80μgBD的遞送劑量,在第三種三元共懸浮液(BGF40)中,配制該組合物以提供MDI每次啟動時40μgBD的遞送劑量。

通過口腔吸入以每日兩次(BID)每次兩吸入的形式給藥BGFMDI組合物。每種強度三元共懸浮液的GP和FF相應劑量分別為每次給藥14.4μg和9.6μg,獲得每天28.8μgGP和19.2μgFF的總劑量。每種制備的三元共懸浮液的相應BD劑量為每次給藥320μg(BGF160)、160μg(BGF80)和80μg(BGF40),獲得每天640μg(BGF160)、320μg(BGF80)和160μg(BGF40)的總劑量。

裝填后,各罐每次啟動時自啟動器遞送7.2μg/4.8μgGP/FF(遞送劑量)且每次啟動時自閥遞送8.3μg/5.5μgGP/FF(計量劑量)。每次啟動時BD自啟動器的相應遞送為160μg(BGF160)、80μg(BGF80)和40μg(BGF40)且每次啟動時自閥的遞送為185.0μg(BGF160)、92.5μg(BGF80)和46.2μg(BGF40)。應當注意的是從啟動器輸出4.8μgFF等于從啟動器輸出5.0μg富馬酸福莫特羅二水合物。除了三種活性劑以外,包含三元共懸浮液組合物的MDI每次啟動時自啟動器遞送約262μgSP和63mgHFA-134a。

除了不含BD以外,與三元共懸浮液組合物相似地制備GFF二元共懸浮液組合物。將微?;?、晶體GPBr和FF與由1,2-二硬脂?;?sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)和氯化鈣(CaCl2)形成的作為SP的噴霧干燥多孔顆粒共懸浮在HFA134a中。GFF組合物包含5.85mg/ml濃度的SP,配制該GFF組合物以提供MDI每次啟動時7.2μgGP的遞送劑量以及MDI每次啟動時4.8μgFF的遞送劑量。通過口腔吸入以每日兩次(BID)每次兩吸入的形式給藥GFF組合物。GP和FF的相應劑量分別為每次給藥14.4μg和9.6μg,獲得每天28.8μgGP和19.2μgFF的總劑量。

確定研究可行性后,將84名受試者隨機分入12個經周期和一階延滯效應平衡的治療序列中的一個。在美國單一一家臨床研究中心進行所述研究。在給藥前以及給藥后12小時進行PK測量以及安全性測量。

通過比較幾何均值比(GMR)的90%CI和BD及FF的80%至125%界限來確定生物等效性。由于GP的高可變性,為了評估生物等效性的目的,GMR的預估點介于80%至125%之間要求同67%至150%界限聯合使用。

圖9提供了通過在臨床研究中在健康志愿者中單劑量給藥后治療產生的BD幾何平均血藥濃度-時間曲線。如圖9所示,BGFMDI劑量和系統暴露之間具有近線性關系。

圖10提供了通過在臨床研究中單劑量給藥后治療產生的GP幾何平均血藥濃度-時間曲線。所有治療中的GP劑量相同,且血藥濃度曲線顯示出一致結果?;謔褂肎FF的三元共懸浮液治療的比較,能夠得到結論:組合物中BD的存在并未有意義地影響GP系統暴露。對于BGF160,AUC0-12和Cmax比較均符合預先特定的67%至150%生物等效性界限,預估點在80%至125%內。值得注意的是,對于AUC0-12,GMR的90%CI落入80%至125%的傳統生物等效性界限內。

圖11提供了通過在臨床研究中在健康志愿者中單劑量給藥后治療產生的FF幾何平均血藥濃度-時間曲線。通過互相比較以及與GFF比較,所有三元共懸浮液治療間的FF系統暴露均相似。

基于三元共懸浮液治療與GFF的比較,能夠得到結論:組合物中BD的存在并未有意義地影響FF的暴露水平。與GFF相比,全部三種強度的三元共懸浮液的AUC0-12和Cmax比較均實現了生物等效性。例如,與GFF相比,BGF160的GMR為1.04(0.97,1.11)(對于AUC0-12)和1.11(1.01,1.22)(對于Cmax)。相比于GFF給藥后的系統暴露,給藥BGF160后也實現了GP和FF的生物等效性。這些結果支持了:在三元共懸浮液組合物中將BD加至GFF并未有意義地影響BD的暴露水平且并未引起共制劑效應。所有治療方案(treatmentarm)均能夠被良好耐受,不良事件發生頻率低且未觀測到不良安全信號。

可組合上述各種實施方式以提供進一步的實施方式。2013年5月22日提交的美國臨時專利申請號61/826,424在此通過引用整體并入本發明。根據以上詳細說明可對實施方式進行這些及其它改變。一般而言,在隨后的權利要求書中,所用術語不應被解釋為將權利要求限制至說明書和權利要求書中公開的特定實施方式,而應被解釋為包含所有可能的實施方式連同這些權利要求有權享有的等價物的全部范圍。因此,權利要求不限于公開內容。

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用于 呼吸 遞送 多種 活性劑 組合 方法 系統
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