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维戈塞尔塔vs皇马录播: 用于預防或治療小兒癲癇和癲癇相關綜合征的苯基氨基甲酸酯化合物.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201480015460.X

申請日:

20140307

公開號:

CN105228604A

公開日:

20160106

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/055,A61K31/047,A61K31/045,A61K31/135,A61P25/00 主分類號: A61K31/055,A61K31/047,A61K31/045,A61K31/135,A61P25/00
申請人: 比皮艾思藥物研發有限公司
發明人: 崔溶文
地址: 韓國京畿道
優先權: 61/776,926
專利代理機構: 上海一平知識產權代理有限公司 代理人: 崔佳佳;馬莉華
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480015460.X

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供了一種用于預防和/或治療小兒癲癇或癲癇相關綜合征的、包含苯基氨基甲酸酯化合物作為活性成分的藥物組合物,以及苯基氨基甲酸酯化合物在預防和/或治療小兒癲癇或兒科癲癇相關綜合征中的用途。

權利要求書

1.一種用于預防或治療兒科癲癇或兒科癲癇相關癥狀的藥物組合物,其包含一種如下化學式1所示的苯基氨基甲酸酯化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分:其中,X為鹵素,n,表示取代基X的數目,為1至5整數,R為直鏈或支鏈的C-C烷基,A為氫或以為代表的氨基甲?;?,B為氫、以為代表的氨基甲?;?、三烷基硅烷基,三烷基芳基硅烷基(其中烷基和芳基的總數為3),或三烷基甲硅烷基醚基,其中每個烷基各自獨立地選自下組:直鏈、支鏈、或環狀的C-C烷基,每個芳基各自獨立地選自下組:C-C芳基,A和B不同時為氨基甲?;萇?,和R和R彼此相同或不同,各自獨立地選自下組:氫、直鏈或支鏈的C-C烷基,C-C環烷基,和芐基。2.如權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,所述A為氫,B為氨基甲?;?,或A為氨基甲?;?,B為氫。3.如權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,所述氨基甲酸酯化合物為外消旋體、對映體、非對映異構體、對映體混合物,或非對映異構體混合物的形式。4.如權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,X為氯、氟、碘、或溴,n為1或2,以及,R和R彼此相同或不同且各自獨立地選自下組:氫、甲基、丙基、異丙基、環丙基、環己基、二環庚烷基、和芐基。5.如權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,所述苯基氨基甲酸酯化合物選自下組:1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-異丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-環丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-環己基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-芐基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-二環[2,2,l]庚烷氨基甲酸酯,1-(2,4-二氯苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,1-(2,6-二氯苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,1-(2,4-二氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯,1-(2,4-二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,1-(2,6-二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,1-(2,4-二氯苯基)-1-羥基已基-2-氨基甲酸酯,1-(2,6-二氯苯基)-1-羥基已基-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-甲基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-異丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-環丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-環已基氨基甲酸,1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-芐基氨基甲酸酯,1-(2,4-二氯苯基)-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯,1-(2,6-二氯苯基)-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯,1-(2,4-二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯,1-(2,6-二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯,1-(2,4-二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯,1-(2,6-二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯,1-(2,4-二氯苯基)-2-羥基已基-1-氨基甲酸酯,1-(2,6-二氯苯基)-2-羥基已基-1-氨基甲酸酯,1-(2-氟代苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,1-(2-碘代苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,1-(2-碘代苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯,1-(2,3-二氯苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,和1-(2,3-二氯苯基)-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯。6.如權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,苯基氨基甲酸酯化合物選自下組:1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯,l-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋體,1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥基丁基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋體,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥基-3-甲基-丁基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋體,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-甲基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(R)-2-N-異丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(R)-2-N-環丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(R)-2-N-環已基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-甲基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-異丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-環丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-環已基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-氨基甲酸甲酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-氨基甲酸甲酯的外消旋體,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-丙基氨基甲酸酯的外消旋體,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-異丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-異丙基氨基甲酸酯的外消旋體,外消旋的1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-環丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-環丙基氨基甲酸酯的外消旋體,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-環已基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-環已基氨基甲酸酯的外消旋體,1-(2-氟代苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯,1-(2-氟代苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯,1-(2-碘代苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯,1-(2-碘代苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯,和1-(2-碘代苯基)-(S)-1-羥基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯。7.如權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,所述兒科癲癇或兒科癲癇相關綜合征選自下組:良性肌陣攣性癲癇(BME)、邊緣型嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇(SMEB)、嚴重嬰兒多發性癲癇(SIMFE)、和難治性兒童癲癇全身強直陣攣發作(ICE-GTC)、Dravet綜合征(Ds)、嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇(SMEI)、良性新生兒驚厥、良性家族性新生兒驚厥、混雜性新生兒癲癇發作、熱性癲癇發作、嬰兒早期癲癇性腦病、早期肌陣攣性腦病、嬰兒痙攣癥、West氏綜合征、嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇、嬰兒良性肌陣攣性癲癇、嬰兒良性部分性癲癇、嬰兒良性家族性驚厥、癥狀性/隱源性部分性癲癇、癲癇伴肌陣攣失神、Lennox-Gastaut綜合征、癲癇伴肌陣攣-站立不能發作(Doose綜合征)、獲得性癲癇性失語(Landaw-Kleffner綜合征)、癲癇伴慢波睡眠期持續棘波、胃痙攣癲癇和下丘腦錯構瘤、癥狀性/隱源性部分性癲癇、和兒童失神性癲癇。8.一種預防和/或治療兒科癲癇和兒科癲癇有關的癥狀的方法,包括對需要治療的兒科受試者施用藥學有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽:其中,X為鹵素,n,表示取代基X的數目,為1至5整數,R為直鏈或支鏈的C-C烷基,A為氫或以為代表的氨基甲?;?,B為氫、以為代表的氨基甲?;?、三烷基硅烷基,三烷基芳基硅烷基(其中烷基和芳基的總數為3),或三烷基甲硅烷基醚基,其中每個烷基各自獨立地選自下組:直鏈、支鏈、或環狀的C-C烷基,每個芳基各自獨立地選自下組:C-C芳基,A和B不同時為氨基甲?;萇?,和R和R彼此相同或不同,各自獨立地選自下組:氫、直鏈或支鏈的C-C烷基,如C-C、C-C環烷基,和芐基。9.如權利要求8所述的方法,其特征在于,所述A為氫,B為氨基甲?;?,或A為氨基甲?;?,B為氫。10.如權利要求8所述的方法,其特征在于,所述氨基甲酸酯化合物為外消旋體、對映體、非對映異構體、對映體混合物,或非對映異構體混合物的形式。11.如權利要求8所述的方法,其特征在于,X為氯、氟、碘、或溴,n為1或2,以及,R和R彼此相同或不同且各自獨立地選自下組:氫、甲基、丙基、異丙基、環丙基、環己基、二環庚烷基、和芐基。12.如權利要求8所述的方法,其特征在于,所述苯基氨基甲酸酯化合物選自下組:1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-異丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-環丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-環己基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-芐基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-二環[2,2,l]庚烷氨基甲酸酯,1-(2,4-二氯苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,1-(2,6-二氯苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,1-(2,4-二氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯,1-(2,4-二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,1-(2,6-二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,1-(2,4-二氯苯基)-1-羥基已基-2-氨基甲酸酯,1-(2,6-二氯苯基)-1-羥基已基-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-甲基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-異丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-環丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-環已基氨基甲酸,1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-芐基氨基甲酸酯,1-(2,4-二氯苯基)-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯,1-(2,6-二氯苯基)-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯,1-(2,4-二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯,1-(2,6-二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯,1-(2,4-二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯,1-(2,6-二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯,1-(2,4-二氯苯基)-2-羥基已基-1-氨基甲酸酯,1-(2,6-二氯苯基)-2-羥基已基-1-氨基甲酸酯,1-(2-氟代苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,1-(2-碘代苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,1-(2-碘代苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯,1-(2,3-二氯苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,和1-(2,3-二氯苯基)-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯。13.如權利要求8所述的方法,其特征在于,所述苯基氨基甲酸酯化合物選自下組:1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯,l-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋體,1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥基丁基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋體,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥基-3-甲基-丁基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋體,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-甲基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(R)-2-N-異丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(R)-2-N-環丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(R)-2-N-環已基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-甲基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-異丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-環丙基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-環已基氨基甲酸酯,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-氨基甲酸甲酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-氨基甲酸甲酯的外消旋體,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-丙基氨基甲酸酯的外消旋體,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-異丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-異丙基氨基甲酸酯的外消旋體,外消旋的1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-環丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-環丙基氨基甲酸酯的外消旋體,1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-環已基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-環已基氨基甲酸酯的外消旋體,1-(2-氟代苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯,1-(2-氟代苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯,1-(2-碘代苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯,1-(2-碘代苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯,和1-(2-碘代苯基)-(S)-1-羥基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯。14.如權利要求8所述的方法,其特征在于,所述兒科癲癇或兒科癲癇相關綜合征選自下組:良性肌陣攣性癲癇(BME)、邊緣型嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇(SMEB)、嚴重嬰兒多發性癲癇(SIMFE)、和難治性兒童癲癇全身強直陣攣發作(ICE-GTC)、Dravet綜合征(Ds)、嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇(SMEI)、良性新生兒驚厥、良性家族性新生兒驚厥、混雜性新生兒癲癇發作、熱性癲癇發作、嬰兒早期癲癇性腦病、早期肌陣攣性腦病、嬰兒痙攣癥、West氏綜合征、嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇、嬰兒良性肌陣攣性癲癇、嬰兒良性部分性癲癇、嬰兒良性家族性驚厥、癥狀性/隱源性部分性癲癇、癲癇伴肌陣攣失神、Lennox-Gastaut綜合征、癲癇伴肌陣攣-站立不能發作(Doose綜合征)、獲得性癲癇性失語(Landaw-Kleffner綜合征)、癲癇伴慢波睡眠期持續棘波、胃痙攣癲癇和下丘腦錯構瘤、癥狀性/隱源性部分性癲癇、和兒童失神性癲癇。

說明書

技術領域

本發明提供了一種用于預防和/或治療小兒癲癇或癲癇相關綜合征的、包含苯基氨基甲酸酯化合物作為活性成分的藥物組合物,以及苯基氨基甲酸酯化合物在預防和/或治療小兒癲癇或兒科癲癇相關綜合征中的用途。

背景技術

根據相關的癲癇發作是部分性還是全身性,以及病因是特發性還是癥狀性/隱源性,可以對癲癇及其相關的綜合征進行分類。幾種重要的兒科綜合征可以進一步根據發病年齡和預后進行分類。癲癇是一種兒童期最常見的致殘性神經系統疾病。這些疾病可以分為嬰兒期和兒童早期的癲癇性腦病、熱性驚厥、以及兒童晚期和青春期的良性部分性和全身性綜合征。

目前,國際抗癲癇聯盟基于推斷的發病位置(部分性、全身性、未確定的)和病因(特發性、隱源性、癥狀性),對癲癇綜合征進行了分類。在臨床實踐中,根據發病時的一般年齡對癲癇綜合征進行概括通常是有用的,這非常有助于在新患者中進行綜合征的鑒別,以及識別許多兒童期癲癇的與年齡相關的表現。對于許多兒科癲癇綜合征存在區別問題,特別是嬰兒早期的癲癇性腦病、嬰兒期和兒童期的良性癲癇、嬰兒期和兒童早期的肌陣攣性癲癇、以及兒童期和青春期的特發性全身性癲癇(癲癇.1996;37增刊1:S26-40)。

(表1)基于發病一般年齡的癲癇綜合征

部分兒童期發作的癲癇綜合征限定清晰,也容易鑒別。這些綜合征包括良性中央顳區癲癇、各種失神性綜合征、Landau-Kleffner綜合征(LKS)、和伴慢波睡眠期持續棘波。包括Lennox-Gastaut綜合征在內的其他綜合征則多少有些模糊的特征。仍有一些綜合征很難被定義,如良性枕葉癲癇和肌陣攣-站立不能癲癇。

術語“良性癲癇”習慣上指可以預期到大多數患者的病癥會緩解,而且不會出現重大神經系統后遺癥的一組兒科癲癇疾病。這些疾病是特發性的,其他則(inotherwise)發生于健康兒童,有極強的遺傳成分(極少有例外),包括全身性癲癇,部分性癲癇。從新生兒時期開始,這些癲癇按照發病年齡列舉。盡管新生兒驚厥的預后一直很差,良性新生兒驚厥卻基于其通常良好的預后而與之存在差異。其中的兩類綜合征,良性家族性新生兒驚厥和良性特發性新生兒驚厥,沒有明顯的代謝、缺氧缺血、或結構性病因(對于前者,一些作者傾向于用術語家族性新生兒驚厥來限定,摒棄形容詞良性。)。這些綜合征包括全身性和部分性癲癇。全身性癲癇的討論僅限于兒童失神性癲癇(又稱癲癇小發作)、和青少年失神性癲癇(又稱失神性非小發作(nonpyknoleptic)癲癇或失神性spanioleptic癲癇)。良性部分性癲癇包括兒童期良性部分性癲癇伴中央顳區棘波、良性枕葉癲癇、以及良性癲癇伴情感性癥狀。

此外,變異性特征的呈現以及近期遺傳學發現和相關分析,促進了一系列癲癇綜合征研究的發展,包括良性肌陣攣性癲癇(BME)、邊緣型嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇(SMEB)、嚴重嬰兒多發性癲癇(SIMFE)、難治性兒童癲癇全身強直陣攣發作(ICE-GTC)、以及Dravet綜合征(Ds),又稱嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇(SMEI),是一類在嬰兒期發病的,罕見而災難性的難治性癲癇。最初的發作通常持續較長時間,從兩歲開始出現其他發作類型。最初,發育仍保持正常,通?;嵩諏剿旰蟪魷址⒂V禿橢鴆剿ネ?。Dravet綜合征患者面臨著更高的SUDEP(不明原因的猝死癲癇)和并發癥的概率,這也需要正確的治療和應對。SIMFE在嬰兒期發作,但患者在3至6歲出現神經發育退化,不同于Dravet綜合征的在2至4歲出現退化。

Lennox-Gastaut綜合征(LGS)也被稱為Lennox綜合征,是一種兒童期發作的難治性癲癇,最經常在2至6歲發作,以頻繁發作和不同發作類型為特征;這類綜合征往往伴隨著發育遲緩、以及心理和行為問題。原則上,LGS患者首次癲癇發作的年齡在2至6歲,然而,這并不排除癲癇在2歲之前,或6歲之后發作的可能性。該綜合征與West綜合征顯示出明顯的相似性,這足以表明二者存在某種聯系。West綜合征或West氏綜合征是一種嬰兒中不常見乃至于罕見的癲癇性疾病,也被稱為全身性屈曲性癲癇、嬰兒癲癇性腦病、嬰兒肌陣攣性腦病、折刀式驚厥、嚴重肌陣攣和點頭痙攣。術語“嬰兒痙攣癥”可以用來描述該綜合征中,一類特殊的癲癇發作表現,但也是該綜合征本身的同義詞。現代說法中,West綜合征有嬰兒痙攣癥、特征性腦電圖形式(即高峰節律紊亂)、發育退化三種特征。與其他形式的癲癇相比,兒童癲癇很難治療。盡可能早地作出診斷并即刻開始治療是非常重要的。然而,即使在這種情況下,也沒有辦法保證治療是有效的。本領域迫切需要更有效的藥物。

發明概述

一種實施方式提供了一種用于預防和治療的兒科(pedicatric)癲癇或癲癇相關癥狀的藥物組合物,包括如下方化學式1所示的苯基氨基甲酸酯化合物、其對映異構體或非對映異構體、或其對映異構體或非對映異構體的混合物;或其藥學上可接受的鹽。

另一實施方式提供了一種預防和/或治療兒科對象癲癇或癲癇相關癥狀的方法,其包括給需要的兒科對象施用藥學上有效量的、如化學式1所示的苯基氨基甲酸酯化合物;或其外消旋體、對映異構體、非對映異構體、對映異構體混合物、或非對映異構體混合物;或其藥學上可接受的鹽。

其他實施方式還提供了一種如化學式1所示的苯基氨基甲酸酯類化合物;或其外消旋體,對映異構體,非對映異構體,對映異構體混合物,或非對映異構體混合物;或其藥學上可接受的鹽,其用于預防和/或治療癲癇或用于制備預防和/或治療兒科癲癇或癲癇相關癥狀的藥物組合物。

具體實施方式

在癲癇領域的研究工作中,作為開發用于預防和/或治療兒科癲癇或癲癇相關癥狀的藥物的研究結果,本發明的發明人發現,如下方化學式1所示的取代的苯基氨基甲酸酯化合物,在各種仿真模型中,都具有顯著的、極好的抗癲癇活性,同時其具有非常低的毒性,在此基礎上完成本發明。

因此,一種實施方式提供了一種用于預防和治療兒科癲癇或癲癇相關癥狀的藥物組合物,其包含一種有機化合物,即,苯基氨基甲酸酯的衍生物,特別是,一種如下方化學式1所示的苯基氨基甲酸酯化合物;或其外消旋體、對映異構體、非對映異構體、對映異構體混合物,或非對映異構體混合物;或其藥學上可接受的鹽:

化學式1

其中,

X為鹵素,如,氯、氟、碘、或溴,

n,表示取代基X的數目,為1至5整數,如,1或2,

R1為直鏈或支鏈的C1-C4烷基,如,甲基、乙基、異丙基、或丁基,

A為氫或以為代表的氨基甲?;萇?,

B為氫、以為代表的氨基甲?;萇?、三烷基硅烷基(例如,三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三異丙基硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)等),三烷基芳基硅烷基(其中烷基和芳基的總數為3;例如,叔丁基二苯基(TBDPS)等),或三烷基甲硅烷基醚基,其中每個烷基各自獨立地選自下組:直鏈、支鏈、或環狀的C1-C4烷基,每個芳基各自獨立地選自下組:C5-C8芳基,優選為苯基,

A和B不同時為氨基甲?;萇?,和

R2和R3彼此相同或不同,各自獨立地選自下組:氫、直鏈或支鏈的C1-C4烷基,如C1-C3、C3-C8環烷基,如C3-C7、和芐基,具體地,R2和R3彼此相同或不同,且各自獨立地選自下組:氫、甲基、丙基、異丙基、環丙基、環己基、二環庚烷基、和芐基。

較佳地,化學式1中,A為氫,B為氨基甲?;?,或A為氨基甲?;?,B為氫。

在實施例中,化學式1中,

當X為氟或溴時,A和B不同時為氫,

當X為氯,n為1且A和B同時為氫時,R1為直鏈或支鏈的C2-C4烷基,

當X為氯且n為1時,R1為甲基、異丙基、或丁基,和

當X為位于芳環的4位的溴且n為1時,R1為甲基、丙基、異丙基、或丁基,和

當A為代表的氨基甲?;?,B為氫,R1為乙基,同時n為2,兩個X位于芳環的2和3位,2和4位,2和5位,或3和5位。

在具體實施方式中,苯基氨基甲酸酯化合物選自下組:

1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-異丙基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-環丙基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-環己基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-芐基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-二環[2,2,l]庚烷氨基甲酸酯,

1-(2,4-二氯苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,

1-(2,6-二氯苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,

1-(2,4-二氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯,

1-(2,6-二氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯,

1-(2,4-二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,

1-(2,6-二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,

1-(2,4-二氯苯基)-1-羥基已基-2-氨基甲酸酯,

1-(2,6-二氯苯基)-1-羥基已基-2-氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-甲基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-丙基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-異丙基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-環丙基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-環已基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-芐基氨基甲酸酯,

1-(2,4-二氯苯基)-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯,

1-(2,6-二氯苯基)-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯,

1-(2,4-二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯,

1-(2,6-二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯,

1-(2,4-二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯,

1-(2,6-二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯,

1-(2,4-二氯苯基)-2-羥基已基-1-氨基甲酸酯,

1-(2,6-二氯苯基)-2-羥基已基-1-氨基甲酸酯,

1-(2-氟代苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,

1-(2-碘代苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,

1-(2-碘代苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯,

1-(2,3-二氯苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯,和

1-(2,3-二氯苯基)-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯。

在另一具體實施方式中,所述化合物不包括1-(2-氯苯基)-1,2-丙二醇、1-(2-氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、和1-(2,6-二氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯。

所述化合物中,從被X取代的苯基起,1位和2位存在2個手性碳原子;因此,所述化合物可以以對映異構體、非對映異構體、對映異構體混合物、或非對映異構體混合物、以及外消旋體的形式存在。

實施方式中,苯基氨基甲酸酯化合物選自下組:

1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯,

l-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋體,

1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥基丁基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋體,

1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥基-3-甲基-丁基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋體,

1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-甲基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-丙基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(R)-2-N-異丙基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(R)-2-N-環丙基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(R)-2-N-環已基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-甲基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-丙基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-異丙基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-環丙基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-環已基氨基甲酸酯,

1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-氨基甲酸甲酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-氨基甲酸甲酯的外消旋體,

1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-丙基氨基甲酸酯的外消旋體,

1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-異丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-異丙基氨基甲酸酯的外消旋體,

1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-環丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-環丙基氨基甲酸酯的外消旋體,

1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-環已基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-環已基氨基甲酸酯的外消旋體,

1-(2-氟代苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯,

1-(2-氟代苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯,

1-(2-碘代苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯,

1-(2-碘代苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯,和

1-(2-碘代苯基)-(S)-1-羥基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯。

或者,所述化合物可以以藥學上可接受的鹽的形式存在。藥學上可接受的鹽包括額外的酸或堿的鹽,及其立體化學異構體。例如,所述化合物可以是有機酸或無機酸的鹽的形式。所述鹽沒有特別的限制,包括任何可以保持其母體化合物活性,且施用于對象時,對對象無不良影響的鹽。所述鹽包括無機鹽和有機鹽,如醋酸、硝酸、天冬氨酸、磺酸、硫酸、馬來酸、谷氨酸、甲酸、丁二酸、磷酸、鄰苯二甲酸、鞣酸、酒石酸、氫溴酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、硬脂酸、乳酸、重碳酸、重硫酸、重酒石酸、草酸、丁酸、依地酸鈣、碳酸、氯苯甲酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、甲苯磺酸、富馬酸、葡庚糖酸(glucepticacid)、乙烯磺酸(esilicacid)、雙羥萘酸、葡萄糖酸、甲基硝酸、丙二酸、鹽酸、氫碘酸、羥基萘酸(hydroxynaphtholicacid)、羥基乙磺酸、乳糖酸、扁桃酸、粘液酸、萘甲酸(naphthylicacid)、己二烯二酸、p-硝基甲磺酸、環己胺磺酸(hexamicacid)、泛酸、單氫磷酸、二氫磷酸、水楊酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、甲基磺酸等的鹽的形式。額外堿的鹽包括堿金屬或堿土金屬的鹽的形式,如銨、鋰、鈉、鉀、鎂、鈣等的鹽;有機堿,如芐星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴等的鹽;和氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。此外,所述鹽可以通過適當的堿或酸處理,轉換為游離形式。

正如以下的實驗實施例所述,如式1所示的化合物,其外消旋物,對映體,非對映體,對映體混合物或非對映體的混合物;或其藥學上可接受的鹽表現出對預防,改善和/或治療癲癇的優異效果。因此,另一優選例提供了用于預防和/或治療癲癇癥的藥物組合物,其包括作為有效成分的由化學式1表示的苯基氨基甲酸酯化合物;其外消旋體,對映體,非對映體,對映體混合物或非對映體的混合物;或其藥學上可接受的鹽。

反應式I:二醇-1的合成

在氨基甲酸酯化合物的合成中使用的二醇化合物可以由反式烯烴化合物的雙羥基化反應來合成。具有光學活性的二元醇化合物可以使用Sharpless不對稱雙羥基化催化劑來合成。

反應式I:二醇-2的合成

如反應式II中所述,二醇的旋光活性物也可以在用Haloro-扁桃酸(Haloro-Mandelicacid)合成羥基酮化合物后,使用還原試劑合成。在反應式Ⅱ中,PG可以是三烷基甲硅烷基(TMS,TES,TIPS,TBDMS,TBDPS),醚基[MOM(甲氧基甲基醚),MEM(2-甲氧基乙氧基甲基醚),BOM(芐氧基甲基醚)。MTM(甲硫甲基醚),SEM(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚),PMBM(對-甲氧基芐基醚),THP(四氫吡喃基醚),烯丙基醚,三苯甲基醚,酯基[AC(乙酸酯),BZ(苯甲酸酯),Pv(新戊酸酯),CBZ(芐基碳酸酯),BOC(叔丁基碳酸酯),Fmoc(9-芴甲氧羰基),Alloc(烯丙基碳酸酯),TROC(三氯乙基碳酸酯),或對-甲氧基苯甲酸酯,甲基碳酸酯等。

反應式I:二醇-1的合成

在氨基甲酸酯化合物的合成中使用的二醇化合物可以由反式烯烴化合物的雙羥基化反應來合成。具有光學活性的二元醇化合物可以使用Sharpless不對稱雙羥基化催化劑來合成。

反應式I:二醇-2的合成

如反應式II中所述,二醇的旋光活性物也可以在用Haloro-扁桃酸(Haloro-Mandelicacid)合成羥基酮化合物后,使用還原試劑合成。在反應式Ⅱ中,PG可以是三烷基甲硅烷基團(例如,三甲基硅烷(TMS)基,三乙基甲硅烷(TES)基,三異丙基甲硅烷基(TIPS)基,叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)基團,和類似基團),三烷基芳基硅烷基(其中烷基和芳基的總數量為三個;例如,叔丁基二苯基硅烷(TBDPS)基等),酯基[AC(乙酸酯),BZ(苯甲酸酯),Pv(新戊酸酯),Cbz(芐基碳酸酯),BOC(叔丁基碳酸酯),Fmoc(9-芴甲氧羰基),Alloc(烯丙基碳酸酯),Troc(三氯乙基碳酸酯),或對-甲氧基苯甲酸酯,甲基碳酸酯等],其中各個烷基可以各自獨立地選自下組:直鏈、支鏈,或環狀的C1-C4烷基,且各個芳基可以各自獨立地選自由C5-C8芳基所組成的組,優選為苯基。

反應式III:氨基甲酸酯化反應-1

作為對于苯環上具有鹵素取代基的二醇的單氨基甲酸酯空間異構(regioisomer)高度選擇性的形式(實施例1-14和36-67是由反應式III合成)。

反應式IV:氨基甲酸酯化反應-2

兩種作為一個苯環上具有鹵素取代基的二醇的單氨基甲酸酯的空間異構形式的物質可以通過快速柱色譜法分離,以獲得兩種單氨基甲酸酯化合物(實施例15-35和68-115由反應式IV合成)。

反應式V:?;し從?/p>

在反應式V中,PG(?;せ?可以選自下組:三烷基甲硅烷基團(例如,三甲基硅烷基(TMS),三乙基硅烷基(TES),三異丙基硅烷基(TIPS),叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS),或類似基團),三烷基芳基硅烷基(其中烷基和芳基的總數量為三個;例如,叔丁基二苯基甲硅烷(TBDPS)基等),酯基[AC(乙酸酯),BZ(苯甲酸酯),PV(新戊酸酯),CBZ(芐基碳酸酯),BOC(叔丁基碳酸酯),Fmoc(9-芴基甲基)氨基甲酸酯,Alloc(烯丙基碳酸酯),Troc(三氯乙基碳酸酯),對甲氧基苯甲酸酯,甲基碳酸酯等]等,其中每個烷基可以獨立地選自下組:直鏈,支鏈,或環狀的C1-C4烷基,且每個芳基可以各自獨立地選自C5-C8芳基,優選苯基。

在反應式IV或反應式V中,R4和R5可以相同或不同,且各自獨立地選自下組:氫,C1-C4,例如C1-C3的直鏈或支鏈烷基,C3-C8,例如C3-C7的環烷基,和芐基,更具體地,R4和R5可以是相同或不同的,并且各自獨立地選自下組:氫,甲基,丙基,異丙基,環丙基,環己基,雙環庚基,和芐基。

兩種作為一個苯環上具有鹵素取代基的二醇的單氨基甲酸酯的空間異構形式的物質可以通過快速柱色譜法分離,以獲得兩種單氨基甲酸酯化合物。

另一實施方式提供了預防和/或治療兒科癲癇和兒科癲癇相關癥狀的方法,包括對需要預防和/或治療兒科癲癇和兒科癲癇相關癥狀的受試者施用藥學有效量的由化學式1表示的苯基氨基甲酸酯化合物;或其外消旋體,對映體,非對映體,對映體混合物,或非對映體的混合物;或其藥學上可接受的鹽。該方法可應用于兒科癲癇,以及和癲癇有關的癥狀的預防和/或治療。

該方法還可以包括施用步驟前,鑒定需要預防和/或治療兒科癲癇和兒科癲癇相關癥狀的受試者的步驟。另一個實施方案提供由化學式1表示的苯基氨基甲酸酯化合物;外消旋體,對映體,非對映體,對映體混合物或非對映體的混合物;或其藥學上可接受的鹽,用于兒科癲癇和兒科癲癇有關的癥狀的預防和/或治療的用途。

另一實施方式提供了一種如化學式1所示的苯基氨基甲酸酯化合物;或其外消旋體、對映異構體、非對映異構體、對映異構體混合物、或非對映異構體混合物;或其藥學上可接受的鹽的用途,用于制備預防和/或治療兒科癲癇與兒科癲癇相關癥狀的藥物組合物。

臨床上,癲癇發作由突發性異常放電造成,其發源于大腦或神經系統其他位置的相互連接的神經元的聚集。根據所涉及的癲癇的類型,所對應的神經細胞的活動可能通過各種各樣的臨床癥狀顯示出來,如不可控制的運動,病人意識水平的變化等等。癲癇和癲癇發作及其綜合征可以通過多種方法分類(見,癲癇的治療,理論&實踐(TheTreatmentofEpilepsy,Principles&Practice),第三版,ElaineWyllie,M.D.主編,Williams&Wilkins出版,2001)。然而,本發明所用術語;“癲癇”、“癲癇發作”和“癲癇綜合征”旨在包括所有已知類型的癲癇發作和綜合征;部分性發作,包括簡單的、復雜的部分性發作,及其演變成的全身性強直-陣攣性驚厥和全身性發作、驚厥和非驚厥以及未分類的癲癇發作。

如本文所用,術語“需要治療的對象”包括一類對象,其不患有癲癇或癲癇發作類相關疾病,但其屬于可能發展成癲癇發作或癲癇相關的疾病的高危人群。術語“對象”或“患者”在本文中可互換使用,指作為治療、觀察、或實驗的對象的人。本文中,“兒科對象”指處于新生兒期、嬰兒期、幼兒期、兒童期(學齡期)、青春期和成年早期的受試者。術語“對象”或“患者”在本文中可互換使用,指作為治療、觀察、或實驗的對象的人。

在一個實施方式中,術語“兒科癲癇相關綜合征”指在新生兒期、嬰兒期、兒童期(通常是出生至12歲)、和青春期發病的癲癇綜合征。這類綜合征可分為嬰兒期和兒童早期的癲癇性腦病、熱性驚厥、以及兒童晚期和青春期的良性部分性和全身性綜合征。

根據一般發病年齡,《癲癇》(1996;37增刊1:26-40)一文列舉了兒科癲癇和兒科癲癇相關癥狀的示例。特別地,兒科癲癇及兒科癲癇相關癥狀的例子包括:嬰兒良性肌陣攣性癲癇、嬰兒良性部分性癲癇伴復雜部分性發作、嬰兒良性部分性癲癇伴繼發性全身性發作、嬰兒良性家族性驚厥、嬰兒痙攣癥、Lennox-Gastaut綜合征、兒童失神性癲癇、West氏綜合征、中央顳區癲癇、兒童良性局部性癲癇、兒童良性顳葉癲癇、兒童良性枕葉癲癇、青少年失神癲癇、和青少年肌陣攣性癲癇。

在一個實施方式中,兒科癲癇或兒科癲癇相關綜合征選自下組:良性肌陣攣性癲癇(BME)、邊緣型嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇(SMEB)、嚴重嬰兒多發性癲癇(SIMFE)、和難治性兒童癲癇全身強直陣攣發作(ICE-GTC)、Dravet綜合征(Ds)、嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇(SMEI)、良性新生兒驚厥、良性家族性新生兒驚厥、混雜性新生兒癲癇發作、熱性癲癇發作、嬰兒早期癲癇性腦病、早期肌陣攣性腦病、嬰兒痙攣癥、West綜合征、嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇、嬰兒良性肌陣攣性癲癇、嬰兒良性部分性癲癇、嬰兒良性家族性驚厥、癥狀性/隱源性部分性癲癇、癲癇伴肌陣攣失神、Lennox-Gastaut綜合征、癲癇伴肌陣攣-站立不能發作(Doose綜合征)、獲得性癲癇性失語(Landaw-Kleffner綜合征)、癲癇伴慢波睡眠期持續棘波、胃痙攣癲癇和下丘腦錯構瘤、癥狀性/隱源性部分性癲癇、和兒童失神性癲癇。

鋰-匹羅卡品(Lithium-pilocarpine)誘發的癲癇持續狀態(SE)是一種常見的的神經系統急癥。SE常見于嬰兒期和學步期,超過50%的SE病例發生于2歲以下的幼兒。SE與繼發癲癇的風險增加有關。發生SE的兒童中,有30%隨后出現繼發癲癇。最近,出現急性癥狀的SE(三分之一是兒童)患者中,在隨后10年,有41%繼發癲癇(未成熟大鼠實驗性癲癇持續狀態的治療:抗痙攣和抗癲癇效果的分離(TreatmentofExperimentalStatusEpilepticusinImmatureRats:DissociationBetweenAnticonvulsantandAntiepileptogenicEffects)(2006),兒科研究,SUCHOMELOVA等)。

印防己毒素被認為會引起全身性驚厥發作(印防己毒素誘導的大鼠全身性驚厥發作:腦電圖節律功率的區域分布和頻率的變化(Picrotoxin-inducedgeneralizedconvulsiveseizureinrat:changesinregionaldistributionandfrequencyofthepowerofelectroencephalogramrhythms)(2002),ClinNeurophysiol.Apr;113(4):586-96.MackenzieL等.)

PTZ測試被認為可用于預測抗驚厥藥物在治療非驚厥性(失神性或肌陣攣性)癲癇發作中的活性(用于發掘和發展新型抗癲癇藥物的癲癇發作及癲癇動物模型的評價(2011),《癲癇》20,359-368,WolfgangLoscher)。6Hz測試為最小陣攣發作。嬰兒痙攣癥(IS)的多重打擊大鼠模型可用于ACTH(促腎上腺皮質激素)的效果-難治性嬰兒痙攣的預測,可能是Lennox-Gastaut綜合征和West綜合征,因為患嬰兒痙攣癥的幼兒通常在4至18個月發病(US7,863,499)。

Lennox-Gastaut綜合征在3至5歲發病,其特點是難治性混合性癲癇發作伴強直、肌陣攣性、失張力性、和失神性發作?;劑夾災醒腧ㄇ拆锏?-13歲的兒童,會在夜間睡眠過程中經歷癲癇發作。Janz青少年肌陣攣性癲癇是一種常染色體顯性遺傳病,表現在青春期早期(12至18歲發病)?;頰咭話閽誶逍咽本≌舐渦猿櫬?,但也可能伴有強直-陣攣性(80%)或失神性(25%)發作?;加ざ仿沃⒒騑est氏綜合征的,通常在4至18個月發病。

West綜合征是一種癲癇綜合征,有三個特征:嬰兒痙攣癥(全身性發作)、高峰節律紊亂(雜亂的,異常的腦電圖模式)、和癲癇發作后的精神運動發育抑制(Wong&Trevathan,2001)。其發病率大約為0.7/100000,占嬰兒癲癇疾病的28-30%。West綜合征通常在3至12個月齡時發病,4至7月齡是發病高峰(Dulac,2001)。相比女性,男性患West綜合征的風險趨于更高。據報道,3-6%的嬰兒痙攣癥病例有家族史。West綜合征的胎兒期病因包括結節性硬化、宮內感染、腦發育畸形、和先天性代謝異常。出生后的病因包括腦缺氧,顱腦損傷和感染。約60-70%的患者在嬰兒痙攣癥發病后出現認知障礙。West綜合征的發作特點包括突然的兩側且對稱的強直發作。肌痙攣的形式是變化的,從大肌肉群的大規模收縮,到只有頸部和腹部的肌肉收縮?;頰嚦贍苡脅恢掛恢擲嘈偷木仿?,常常是5-10種個別痙攣的集群。在發作前可能會有先兆或警示信號,如哭泣。約有30%的癥狀性West綜合征患者發展成LennoxGastaut綜合征。West綜合征的治療包括激素治療,如促腎上腺皮質激素(ACTH)或強的松(Snead,1996)。

嬰兒痙攣綜合癥,或嬰兒痙攣癥(IS),代表一種與年齡相關的癲癇綜合征,其特點是短暫性痙攣、特征性腦電圖模式[高峰節律紊亂(間歇期)和電衰減反應(發作期)]、隨后是常出現的認知退化。IS的發病率是2.5/10000名活產嬰兒(Bobo等,1994;Hrachovy和Frost,2003),其中,男性稍多(60%)(Webbet等,1996)。IS病因有很多,可能是多方面的,通常是遺傳易感性因素(Mizukawa等,1992;Bingham等,1996;Dulac等,1993a)和環境因素(渡邊,1998)共同作用的結果。IS可以被分為癥狀性,隱源性和特發性幾種類型。

國際抗癲癇聯盟(ILAE)對8種DS(Dravet綜合征)的典型形式的分類,是由難治性和混合發作失調癥狀(最常見的為肌陣攣、非典型失神和部分性癲癇發作)限定的,其在不同類型的熱性和非熱性癲癇發作后,或者在健康嬰兒中發生。2歲時,兒童出現認知和行為障礙(Dravet綜合癥,什么是新的?(2013),神經科學,RaidahS.Al-Baradie)。

本發明的藥物組合物可制成多種劑型,以適應口服或注射給藥。例如,所述藥物組合物可制成口服劑型,如片劑、丸劑、軟/硬膠囊、液體、懸浮液、乳狀液、糖漿、沖劑、酏劑、和類似制劑。除活性成分,所述口服劑型還包括藥學上可接受且常規的成分,例如,稀釋劑如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘氨酸、和類似成分;潤滑劑,如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸,其鎂鹽或鈣鹽、聚乙二醇、和類似成分。在口服劑型為片劑時,還可包括粘合劑,如硅酸鎂鋁、淀粉漿、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、和類似成分;和包括任選的、一種或多種選自下組的添加劑:崩解劑如淀粉、瓊脂、海藻酸(arginicacid)或其鈉鹽,吸附劑,著色劑,調味劑,甜味劑,和類似成分。再或者,所述藥物組合物還可制成非經腸制劑,用于皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、胸腔注射、和類似方式給藥。為了適應注射給藥的方式,所述藥物組合物可以制備為溶液或懸浮液,其中活性成分同穩定劑和/或緩沖劑一同溶于水溶液,所述溶液或懸浮制劑可制備成置于安培瓶(ample)或小瓶(vial)的劑型。

所述藥物組合物可進行滅菌,和/或進一步包括添加劑,如防腐劑,穩定劑,保濕劑,乳化促進劑,用于滲透調節的鹽和/或緩沖劑,和類似成分,和/或其他治療有效的成分。所述藥物組合物可通過常規方法進行制備,包括混合、制粒、包被、和類似操作。

基于活性成分,所述藥物組合物可以每天0.01-750mg(活性成分)/kg(體重)的藥學有效量用于哺乳動物(包括人類),較佳地以0.1-500mg(活性成分)/kg(體重)。藥學有效量指能夠達到預期效果的劑量,即,治療和/或預防癲癇的效果。藥學上的有效量可通過口服或注射(如,靜脈注射,肌內注射等)方式施用,每天一次或兩次或更多。

考慮到對象(患者)的狀況、預期效果、和類似情況,相關領域的技術人員可以適當調整所述藥物組合物的藥學有效量和給藥途徑。所述個體可以是哺乳動物(包括人類)、或從其獲得的細胞和/或組織。

附圖說明

圖1顯示了使用IS(嬰兒痙攣癥)的多次打擊大鼠模型測試化合物1(1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯)的結果圖表

實施例

本發明參考以下實施例進一步具體說明。然而,這些實施例并不以任何形式解釋為對本發明?;し段У南拗?。

制備實施例1:1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯的合成

在燒瓶中將48ml2-氯苯甲醛(0.42mo1)和49.7ml3-戊酮(0.47mo1)溶解在600mL己烷中,然后升溫攪拌。在回流條件下,向產物中加入53.6m1的醚合三氟化硼(BF3OEt2,0.42mo1)。反應結束時加入水。層分離之后,將所得的有機層用1M氫氧化鈉溶液(1MNaOH)洗滌兩次,然后將分離出的有機層用水洗滌。所分離出的有機層經無水硫酸鎂(MgSO4)脫水并濃縮。將濃縮產物用硅膠柱層析純化并獲得題述述化合物(38g,得率58%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.94(d,J=4.8Hz,3H),6.24(m,1H),6.78(d,J=14Hz,lH),7.1l-7.51(m,4H)

制備實施例2:1-(2-氯苯基)-反-1-丁烯的合成

所用方法與制實施例1所述基本相同,除了采用3-庚酮代替3-戊酮從而獲得題述化合物(2.9g,得率83%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.14(d,J=7.6Hz,3H),2.29-2.33(m,2H),6.28(dt,J=l6Hz,6.4Hz,1H),6.78(d,J=15.6Hz,1H),7.13-7.54(m,4H)

制備實施例3:1-(2-氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯的合成

所用方法與制備實施例1所述基本相同,除了采用2,6-二甲基-庚烷-4-酮代替3-戊酮從而獲得題述化合物(8.0g,得率50-90%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δl.14(d,J6.8Hz,6H),2.25-2.57(m,lH),6.20(dd,J=16Hz,7.2Hz,1H),7.64(d,J=16Hz,1H),7.l2-7.54(m,4H)

制備實施例4:1-(2-氯苯基)-反-1-己烯的合成

所用方法與制備實施例1所述基本相同,除了采用6-十一烷酮代替3-戊酮從而獲得題述化合物(l0g,得率85%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.33-1.56(m,4H),2.26-2.32(m,4H),6.24(dt,J=15.6Hz,7Hz,1H),6.78(d,J=l6Hz,1H),7.13-7.54(m,4H)

制備實施例5:1-(2,4-二氯苯基)-反-1-丙烯的合成

所用方法與制備實施例1所述基本相同,除了采用2,4-二氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛從而獲得題述化合物(2.4g,得率57%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.95(dd,J=6.8Hz,1.6Hz,3H),6.24(m,1H),6.72(d,J=15.6Hz,1H),7.18-7.44(m,3H)

制備實施例6:1-(2,4-二氯苯基)-反-1-丁烯的合成

所用方法與制備實施例5所述基本相同,除了采用3-庚酮代替3-戊酮從而獲得題述化合物(2.1g,得率90%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.14(d,J=7.6Hz,3H),2.20-2.33(m,2H),6.26(dt,J=l6Hz,6.8Hz,1H),6,70(d,J=15.6Hz,1H),7.18—7.46(m,3H)

制備實施例7:1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯的合成

所用方法與制備實施例5所述基本相同,除了采用2,6-二甲基-庚烷-4-酮代替3-戊酮從而獲得題述化合物(0.23g,得率10-40%)。

1HNMR(400MHz,CDCJ3)δl.15(d,J=6.8Hz,6H),2.53-2.58(m,1H),6.19(dd,J=16.4Hz,6.8Hz,1H),6.31(d,J=16.4Hz,1H),7.18-7.46(m,3H)

制備實施例8:1-(2,4-二氯苯基)-反-1-己烯的合成

所用方法與制備實施例5所述基本相同,除了采用6-十一烷酮代替3-戊酮從而獲得題述化合物(3.2g,得率40-80%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.38-1.52(m,4H),2.25-2.3l(m,2H),6.22(dt,J=15.6Hz,6.8Hz,1H),6.70(d,J=15.6Hz,1H),7.18-7.46(m,3H)

制備實施例9:1-(2,6-二氯苯基)-反-1-丙烯的合成

所用方法與制備實施例1所述基本相同,除了使用2,6-二氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛從而獲得題述化合物(0.4g,得率10-40%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δl.98(d,.J=8Hz,3H),6.23-6.3l(m,1H),6.40(d,.J=16Hz,1H),7.05-7.32(m,3H)

制備實施例10:l-(2,6-二氯苯基)-反-1-丁烯的合成

所用方法與制備實施例9所述基本相同,除了使用3-庚酮代替3-戊酮從而獲得題述化合物(1.2g,得率10-40%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.17(t,J=7.6Hz,3H),2.30-2.37(m,2H),6.29(dt,J=16.4Hz,6Hz,1H),6.37(d,J=16.4Hz,1H),7.05-7.32(m,3H)

制備實施例11:1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯的合成

所用方法與制備實施例9所述基本相同,除了使用2,6-二甲基-庚烷-4-酮代替3-戊酮從而獲得題述化合物(0.23g,得率10-40%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.15(d,.J=6.8Hz,6H),2.53—.2.58(m,1H),6.19(dd,J=16.4Hz,6.8Hz,1H),6.31(d,J=16.4Hz,1H),7.05-7.32(m,3H)

制備實施例12:1-(2,6-二氯苯基)-反-1-己烯的合成

所用方法與制備實施例9所述基本相同,除了使用6-十一烷酮代替3-戊酮從而獲得題述化合物(0.2g,得率10-40%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ0.99(t,J=7.2Hz,3H),1.14-1.59(m,4H),2.30—2.36(m,2H),6.24(dt,J=16Hz,6.6Hz,1H),6.38(d,J=16.4Hz,1H),7.05-7.33(m,3H)

制備實施例13:1-(2,3-二氯苯基)-反-1-丙烯的合成

所用方法與制備實施例1所述基本相同,除了使用2,3-二氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛從而獲得題述化合物(0.2g,得率10-40%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.94(d,J=4.8Hz,3H),6.24(m,1H),6.78(d,J=14Hz,1H),7.11-7.5l(m,3H)

制備實施例14:1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇的合成

將l-(2-氯苯基)-反-l-丙烯(1.5g,制備實施例1)溶解在30mL的t-BuOH/H2O混合物(l:l(V/V))中。0℃下,向其中加入AD-mix-α(奧德里奇,美國(Aldrich,U.S.A.))(13.7g)和甲烷硫酰胺(CH3SO2NH2,0.76g.0.0080mol)并攪拌過夜。反應完成后,用亞硫酸鈉(Na2SO3)水溶液和乙酸乙酯(EA)洗滌所獲產物。然后,有機層經無水硫酸鎂(MgSO4)脫水、過濾并在減壓條件下濃縮。用硅膠柱層析對濃縮殘留物進行純化從而獲得題述化合物(1.65g,得率90%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δl.20(d,J=6.4Hz,3H),2.48(d,.J=4.0Hz1H),2.92(d,J=4.4Hz,1H),3.93-3.97(m,1H),4.97(t,.J=4.8Hz1H),7.22-7.5l(m,4H)

13CNMR(100MHz,CDCl3)δ18.8,71.5,74.4,127.1,128.1,128.9,129.5,132.6,138.9

制備實施例15:1-(2-氯苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇的合成

將l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(2.5g,制備實施例1)溶解在50mL的t-BuOH/H2O混合物(l:l(V/V)中。0℃下,向其中加入AD-mix-α(奧德里奇,美國)(23.5g)和甲烷硫酰胺(CH3SO2NH2,1.27g.0.013mol)并攪拌過夜。反應完成后,用亞硫酸鈉(Na2SO3)水溶液和乙酸乙酯(EA)洗滌所獲產物。然后,有機層經無水硫酸鎂(MgSO4)脫水、過濾并在減壓條件下濃縮。用硅膠柱層析對濃縮殘留物進行純化從而獲得題述化合物(2.96g,得率90%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δl.20(d,J=6.4Hz,3H),2.48(d,J=4.0Hz,1H),2.92(d,J=4.4Hz,lH),3.93-3.97(m,lH),4.97(t,J=4.8Hz,1H),7.22-7.51(m,4H)

制備實施例16:1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇和1-(2-氯苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇混合物的合成

將1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(6.53g,制備實施例1)溶解在45mL的丙酮/t-BuOH/H2O(5:1:1(V/V)混合物中。在室溫下,向其中加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(7.51g)和OsO4(0.54g),攪拌2-3小時。反應完成后,用水和亞甲基氯(MC)溶液洗滌所獲產物。然后,有機層經無水硫酸鎂(MgSO4)脫水、過濾并在減壓條件下濃縮。用硅膠柱層析對濃縮殘留物進行純化從而獲得題述化合物(6.42g,得率80%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.20(d,J=6.4Hz,3H),2.48(d,J=4.0Hz,1H),2.92(d,J=4.4Hz,1H),3.93-3.97(m,1H),4.97(t,J=4.8Hz,1H),7.22-7.51(m,4H)

制備實施例17:1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丁二醇的合成

所用方法與制備實施例14所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-反-1-丁烯(制備實施例2)代替l-(2-氯苯基)-反-l-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.36g,得率95%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.01(t,J=7.4Hz,3H),l.52-1.65(m,2H),2.01(d,J=4.4Hz,1H),2.74(d,.J=5.2Hz,1H),3.69-3.75(m,1H),5.05(t,J=5.0Hz,1H),7.23-7.54(m,4H)

制備實施例18:1-(2-氯苯基)-(R,R)-1,2-丁二醇的合成

所用方法與制備實施例15所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-反-1-丁烯(制備實施例2)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.84g,得率60—95%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.01(t,J=7.4Hz,3H),l.52-1.65(m,2H),2.01(d,J=4.4Hz,1H),2.74(d,J=5.2Hz,1H),3.69-3.75(m,1H),5.05(t,J=5.0Hz,1H),7.23-7.54(m,4H)

制備實施例19:l-(2-氯苯基)-(S,S)-l,2-丁二醇和l-(2-氯苯基)-(R,R)-1,2-丁二醇混合物的合成

所用方法與制備實施例16所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-反-1-丁烯(制備實施例2)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(5.lg,得率60—90%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.01(t,J=7.4Hz,3H),l.52-1.65(m,2H),2.01(d,J=4.4Hz,1H),2.74(d,J=5.2Hz,1H),3.69-3.75(m,1H),5.05(t,J=5.0Hz,1H),7.23-7.54(m,4H)

制備實施例20:1-(2-氯苯基)-3-甲基-(S,S)-1,2-丁二醇的合成

所用方法與制備實施例14所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制備實施例3)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.96g,得率60—90%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.07(t,J=7.2Hz,6H),l.83-1.89(m,1H),1.92(d,J=5.6Hz,1H),2.69(d,J=6.4Hz,1H),3.53-3.56(m,1H),5.22-5.25(m,1H),7.23-7.55(m,4H)

制備實施例21:1-(2-氯苯基)-3-甲基-(R,R)-1,2-丁二醇的合成

所用方法與制備實施例15所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制備實施例3)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(4.2g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.07(t,J=7.2Hz,6H),l.82-1.90(m,1H),1.93(d,J=5.6Hz,1H),2.79(d,J=6Hz,1H),3.53-3.57(m,1H),5.23-5.25(m,1H),7.23-7.54(m,4H)

制備實施例22:1-(2-氯苯基)-3-甲基-(S,S)-1,2-丁二醇和1-(2-氯苯基)-3-甲基-(R,R)-1,2-丁二醇混合物的合成

所用方法與制備實施例16所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制備實施例3)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.8g,得率60—90%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.07(t,J=7.2Hz,6H),l.83-1.90(m,1H),1.92(d,J=5.6Hz,1H),2.69(d,J=6.4Hz,1H),3.53-3.56(m,1H),5.22-5.25(m,1H),7.23-7.55(m,4H)

制備實施例23:1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-己二醇的合成

所用方法與制備實施例14所述基本相同,除了使用l-(2-氯苯基)-反-1-己烯(制備實施例4)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.37g,得率90%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ0.90(t,J=7.2Hz,3H),l.35-1.65(m,6H),2.08(d,J=4.4Hz,1H),2.71(d,J=5.2Hz,1H),3.78-3.83(m,1H),5.04(t,J=5.0Hz,1H),7.23-7.53(m,4H)

制備實施例24:1-(2-氯苯基)-(R,R)-1,2-己二醇的合成

所用方法與制備實施例15所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-反-1-己烯(制備實施例4)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(4.2g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ0.91(t,J=6.6Hz,3H),l.35-1.65(m,6H),2.08(d,J=4.8Hz,1H),2.70(d,J=5.2Hz,1H),3.80-3.83(m,1H),5.05(t,J=5.0Hz,1H),7.24-7.56(m,4H)

制備實施例25:1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-己二醇和1-(2-氯苯基)-(R,R)-1,2-己二醇混合物的合成

所用方法與制備實施例16所述基本相同,除了使用l-(2-氯苯基)-反-1-己烯(制備實施例4)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(7.9g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ0.90(t,J=7.2Hz,3H),l.26-1.55(m,6H),2.08(d,J=4.4Hz,1H),2.71(d,J=5.6Hz,1H),3.78-3.84(m,1H),5.04(t,J=3.2Hz,1H),7.24-7.55(m,4H)

制備實施例26:1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇的合成

所用方法與制備實施例14所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例5)代替1-(2-氯苯基)-反-l-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.33g,得率60-95%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.22(t,J=6.4Hz,3H),2.10(d,J=4.4Hz,1H),2.71(d,J=4.8Hz,1H),3.90-3.95(m,1H),4.94(t,J=5.0Hz,1H),7.31(dd,J=2.0Hz,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H)

制備實施例27:1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇的合成

所用方法與制備實施例15所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例5)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.45g,得率60-95%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.22(d,J=6.4Hz,3H),2.10(d,J=4.4Hz,1H),2.71(d,J=4.8Hz,1H),3.90-3.95(m,1H),4.94(t,J=5.0Hz,1H),7.31-7.49(m,3H)

制備實施例28:1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇和1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇混合物的合成

所用方法與制備實施例16所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例5)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.45g,得率60-95%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.22(d,J=6.4Hz,3H),2.10(d,J=4.4Hz,1H),2.71(d,J=4.8Hz,1H),3.90-3.95(m,1H),4.94(t,J=5.0Hz,1H),7.31-7.49(m,3H)

制備實施例29:1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丁二醇的合成

所用方法與制備實施例14所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-反-1-丁烯(制備實施例6)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.32g,得率90%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.02(d,J=7.4Hz,3H),1.54-1.61(m,2H),2.07(d,J=4.8Hz,1H),2.74(d,J=4.8Hz,1H),3.65-3.68(m,1H),5.01(t,J=5.0Hz,1H),7.31-7.49(m,3H)

制備實施例30:1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丁二醇的合成

所用方法與制備實施例15所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-反-1-丁烯(制備實施例6)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.43g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.02(d,J=7.4Hz,3H),1.54-1.61(m,2H),2.07(d,J=4.8Hz,1H),2.74(d,J=4.8Hz,1H),3.65-3.68(m,1H),5.01(t,J=5.0Hz,1H),7.31-7.49(m,3H)

制備實施例31:1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丁二醇和1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丁二醇混合物的合成

所用方法與制備實施例16所述基本相同,除了使用l-(2,4-二氯苯基)-反-1-丁烯(制備實施例6)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.33g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.02(d,J=7.4Hz,3H),1.54-1.61(m,2H),2.07(d,J=4.8Hz,1H),2.74(d,J=4.8Hz,1H),3.65-3.68(m,1H),5.01(t,J=5.0Hz,1H),77.31-7.49(m,3H)。

制備實施例32:1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-(S,S)-1,2-丁二醇的合成

所用方法與制備實施例14所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制備實施例7)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.25g,得率60-95%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60-1.65(m,1H),2.35(d,J=4.0Hz,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.13-4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17-7.35(m,3H)。

制備實施例33:1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-(R,R)-1,2-丁二醇的合成

所用方法與制備實施例15所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制備實施例7)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.36g,得率60-95%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60-1.65(m,1H),2.35(d,J=4.0Hz,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.13-4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17-7.35(m,3H)

制備實施例34:1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-(S,S)-1,2-丁二醇和1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-(R,R)-1,2-丁二醇混合物的合成

所用方法與制備實施例16所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制備實施例7)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.26g,得率60-95%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60-1.65(m,1H),2.35(d,J=4.0Hz,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.13-4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17-7.35(m,3H)

制備實施例35:1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-己二醇的合成

所用方法與制備實施例14所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-反-1-己烯(制備實施例8)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(1.1g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ0.89-0.93(m,3H),1.30-1.39(m,2H),1.49-1.52(m,2H),1.56-1.62(m,2H),2.05(d,J=5.2Hz,1H),2.74(d,J=5.2Hz,1H),3.72-3.77(m,1H),4.98(t,J=4.8Hz,1H),7.28-7.50(m,3H)

制備實施例36:1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-己二醇的合成

所用方法與制備實施例15所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-反-1-己烯(制備實施例8)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(1.2g,得率60-95%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ0.89-0.93(m,3H),1.30-1.39(m,2H),1.49-1.52(m,2H),1.56-1.62(m,2H),2.05(d,J=5.2Hz,1H),2.74(d,J=5.2Hz,1H),3.72-3.77(m,1H),4.98(t,J=4.8Hz,1H),7.28-7.50(m,3H)

制備實施例37:1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-己二醇和1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-己二醇混合物的合成

所用方法與制備實施例16所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-反-1-己烯(制備實施例8)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.67g,得率60-95%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ0.89-0.93(m,3H),1.30-1.39(m,2H),1.49-1.52(m,2H),1.56-1.62(m,2H),2.05(d,J=5.2Hz,1H),2.74(d,J=5.2Hz,1H),3.72-3.77(m,1H),4.98(t,J=4.8Hz,1H),7.28-7.50(m,3H)

制備實施例38:l-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇的合成

所用方法與制備實施例14所述基本相同,除了使用l-(2,6-二氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例9)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.9g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.10(d,J=6.4Hz,3H),2.72(d,J=2.4Hz,1H),3.10(d,J=8.4Hz,1H),4.47-4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18-7.36(m,3H)

制備實施例39:1-(2,6-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇的合成

所用方法與制備實施例15所述基本相同,除了使用l-(2,6-二氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例9)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.84g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.10(d,J=6.4Hz,3H),2.72(d,J=2.4Hz,1H),3.10(d,J=8.4Hz,1H),4.47-4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18-7.36(m,3H)

制備實施例40:1-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇和1-(2,6-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇混合物的合成

所用方法與制備實施例16所述基本相同,除了使用l-(2,6-二氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例9)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.91g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.10(d,J=6.4Hz,3H),2.72(d,J=2.4Hz,1H),3.10(d,J=8.4Hz,1H),4.47-4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18-7.36(m,3H)

制備實施例41:l-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丁二醇的合成

所用方法與制備實施例14所述基本相同,除了使用l-(2,6-二氯苯基)-反-1-丁烯(制備實施例10)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(1.23g,得率60-95%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ0.97(d,J=7.6Hz,3H),1.26-1.53(m,2H),2.64(dd,J=0.8Hz,J=4.0Hz,1H),3.14(d,J=8.4Hz,1H),4.22-4.26(m,1H),5.26(t,J=8.4Hz,1H),7.17-7.35(m,3H)

制備實施例42:1-(2,6-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丁二醇的合成

所用方法與制備實施例15所述基本相同,除了使用l-(2,6-二氯苯基)-反-1-丁烯(制備實施例10)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.96g,得率60-95%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ0.97(d,J=7.6Hz,3H),1.26-1.53(m,2H),2.64(dd,J=0.8Hz,J=4.0Hz,1H),3.14(d,J=8.4Hz,1H),4.22-4.26(m,1H),5.26(t,J=8.4Hz,1H),7.17-7.35(m,3H)

制備實施例43:1-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丁二醇和1-(2,6-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丁二醇混合物的合成

所用方法與制備實施例16所述基本相同,除了使用l-(2,6-二氯苯基)-反-1-丁烯(制備實施例10)代替l-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.86g,得率60-95%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ0.97(d,J=7.6Hz,3H),1.26-1.53(m,2H),2.64(dd,J=0.8Hz,J=4.0Hz,1H),3.14(d,J=8.4Hz,1H),4.22-4.26(m,1H),5.26(t,J=8.4Hz,1H),7.17-7.35(m,3H)

制備實施例44:1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-(S,S)-1,2-丁二醇的合成

所用方法與制備實施例14所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制備實施例11)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.25g,得率60-95%)。

1HNMR(400MHz,CDCI3)δ1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60-1.65(m,1H),2.35(d,J=4.0Hz,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.13-4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17-7.35(m,3H)

制備實施例45:l-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-(R,R)-1,2-丁二醇的合成

所用方法與制備實施例15所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制備實施例11)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.37g,得率60-95%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60-1.65(m,1H),2.35(d,J=4.0Hz,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.13-4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17-7.35(m,3H)

制備實施例46:l-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-(S,S)-1,2-丁二醇和l-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-(R,R)-1,2-丁二醇的混合物的合成

所用方法與制備實施例16所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-反-1-丁烯(制備實施例11)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.47g,得率60-95%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60-1.65(m,1H),2.35(d,J=4.0Hz,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.13-4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17-7.35(m,3H)

制備實施例47:1-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-己二醇的合成

所用方法與制備實施例14所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-反-1-己烯(制備實施例12)代替1-(2-氯苯基)-反-l-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.36g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(d,J=6.8Hz,3H),1.20-1.31(m,4H),1.45-1.53(m,2H),2.61-2.62(m,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.28-4.33(m,1H),5.25(t,J=8.4Hz,1H),7.18-7.35(m,3H)

制備實施例48:1-(2,6-二氯苯基)-(R,R)-1,2-己二醇的合成

所用方法與制備實施例15所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-反-1-己烯(制備實施例12)代替1-(2-氯苯基)-反-l-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.58g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(d,J=6.8Hz,3H),1.20-1.31(m,4H),1.45-1.53(m,2H),2.61-2.62(m,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.28-4.33(m,1H),5.25(t,J=8.4Hz,1H),7.18-7.35(m,3H)

制備實施例49:1-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-己二醇和1-(2,6-二氯苯基)-(R,R)-1,2-己二醇混合物的合成

所用方法與制備實施例16所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-反-1-己烯(制備實施例12)代替1-(2-氯苯基)-反-l-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.62g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(d,J=6.8Hz,3H),1.20-1.31(m,4H),1.45-1.53(m,2H),2.61-2.62(m,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.28-4.33(m,1H),5.25(t,J=8.4Hz,1H),7.18-7.35(m,3H)

制備實施例50:2-(2-氯苯基)-(R)-2-羥基乙酸甲酯的合成

將15gR型2-氯扁桃酸與甲醇(CH3OH,150ml)和三氯氧磷(POCl3,0.76ml)在燒瓶中混合,并在室溫下用磁力攪拌器攪拌6小時。反應完成后,用亞硫酸鈉(Na2SO3)水溶液和乙酸乙酯(EA)洗滌所獲產物。然后,有機層經無水硫酸鎂(MgSO4)脫水、過濾并在減壓條件下濃縮。用硅膠柱層析對濃縮殘留物進行純化從而獲得題述化合物(15.64g,得率95%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.59(d,J=5.2,1H),3.79(t,J=6.0,3H),5.59(d,J=5.2,1H),7.28-7.43(m,4H)

制備實施例51:2-(2-氯苯基)-(R)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的合成

將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(N,O-二甲基羥胺.HCI,15.2g)溶解在二氯甲烷(DCM,150ml)中,用冰浴冷卻至0℃。然后,向其中緩慢滴加77.7ml含2.0M三甲基鋁的己烷持續30分鐘。此后,撤去冰浴,將所得產物在室溫下攪拌2小時。在室溫下,向其中滴加甲基-2-(2-氯苯基)-(R)-2-羥基乙酸(15.64g)的二氯甲烷(DCM,150ml)溶液并持續30分鐘,進行回流12小時。反應完成后,將所得產物冷卻至0℃,緩慢滴加鹽酸(HCl,200ml)進行洗滌。所得有機層經蒸餾水和鹽水洗滌、經無水硫酸鎂(MgSO4)脫水、過濾并在減壓條件下濃縮。濃縮殘留物用硅膠柱層析純化從而獲得題述化合物(14.68g,得率82%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.23(s,3H),3.28(s,3H),4.33(d,J=6.0Hz,1H),5.81(t,J=5.6Hz,1H),7.23-7.42(m,4H)

制備實施例52:2-(2-氯苯基)-N-甲氧基-(R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-N-甲基乙酰胺的合成

將制備實施例51中制得的2-(2-氯苯基)-(R)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.81g,3.52mmol)溶解在二氯甲烷(DCM)中,冷卻至0℃?;郝尤脒溥?Imedazole)(0.36g.5.28mmol)并攪拌?;郝尤隩BDMS-Cl(叔丁基二甲基硅基氯,0.79g,5.28mmol)。反應完成后,將反應混合物經H2O淬滅。分離并收集有機層。水相層用CH2CI2(300mL)萃取,并用MgSO4干燥。真空下濃縮從而獲得題述化合物(0.97g,80-95%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.03(s,3H),0.14(s,3H),0.94(s,9H),2.97(s,3H),3.02(s,3H),5.83(s,1H),7.25-7.60(m,4H)

制備實施例53:1-(2-氯苯基)-(R)-1-(叔丁基二甲基-硅氧基)丙烷-2-酮的合成

將制備實施例52中所得2-(2-氯苯基)-N-甲氧基-(R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-N-甲基乙酰胺(0.9g)溶解在四氫呋喃(THF)中,并冷卻至0℃。滴加3.0M甲基溴化鎂(MeMgBr,2.18ml)溶液的乙醚溶液持續30分鐘,所得產物在0℃下攪拌。反應完成后,加入乙醚。所得產物經10%(w/v)硫酸氫鉀(KHSO4,100ml)洗滌后再用鹽水洗滌。所得有機層經無水硫酸鎂(MgSO4)干燥、過濾并在減壓條件下濃縮。濃縮殘留物用硅膠柱層析純化從而得到題述化合物(0.69g,得率85-95%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.3(s,3H),0.14(s,3H),0.94(s,9H),2.18(s,3H),5.50(s,1H),7.27-7.56(m,4H)

制備實施例54:1-(2-氯苯基)-(R)-1-(叔丁基二甲基-硅氧基)-(S)-2-丙醇的合成

將制備實施例53中得到的1-(2-氯苯基)-(R)-1-(叔丁基二甲基-硅氧基)丙烷-2-酮(0.14g)溶解在乙醚中,并冷卻至-78℃?;郝尤肱鵯饣?Zn(BH4)2),并攪拌所得產物。反應完成后,將所得產物用H2O洗滌。所得有機層經H2O洗滌、經無水硫酸鎂(MgS04)干燥、過濾并在減壓條件下濃縮。濃縮殘留物用硅膠柱層析純化從而得到題述化合物(0.04g,得率25-33%,順式:反式=2:1)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.11(s,3H),0.11(s,3H),0.93(s,9H),1.07(d,J=6.4,3H),2.05(d,J=6.4,1H),4.01-4.05(m,1H),5.18(d,J=4.0,1H),7.20-7.56(m,4H))

制備實施例55:1-(2-氯苯基)-(R,S)-1,2-丙二醇的合成

將制備實施例54中制備的1-(2-氯苯基)-(R)-1-(叔丁基二甲基-硅氧基)-(S)-2-丙醇(10.38g)溶解在甲醇中(CH3OH,l00ml),然后冷卻至0℃。向所得產物緩慢滴加8M鹽酸(HCl,56.2m1),然后,將所得產物加熱到室溫,攪拌15小時。反應完成后,將所得產物冷卻至0℃。將5N氫氧化鈉(NaOH,30ml)緩慢加入其中,并將所得產物進行真空濃縮。用乙酸乙酯稀釋所得產物。將所得有機層經蒸餾水洗滌、經無水硫酸鎂(MgSO4)干燥,過濾,并在減壓條件下濃縮。濃縮殘留物用硅膠柱層析純化從而得到題述化合物(7.05g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.07(d,J=6.8,3H),2.01(d,J=5.6,1H),2.61(s,1H),4.21-4.27(m,1H),5.24(d,J=3.6,1H),7.22-7.64(m,4H))

制備實施例56:1-(2-氯苯基)-(S,R)-1,2-丙二醇的合成

所用方法與制備實施例50-55所述基本相同,除了使用(S)-2-氯扁桃酸代替(R)-2-氯扁桃酸從而獲得題述化合物(5.04g,得率84%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.07(d,J=6.8,3H),2.00(d,J=5.6,1H),2.54(d,J=3.6,1H),4.22-4.26(m,1H),5.25(t,J=3.2,1H),7.22-7.65(m,4H)

制備實施例57:1-(2,3-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇的合成

所用方法與制備實施例14所述基本相同,除了使用1-(2,3-二氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例13)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.9g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(d,J=6.4Hz,3H),2.72(d,J=2.4Hz,1H),3.10(d,J=8.4Hz,1H),4.47-4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18-(m,3H)

制備實施例58:1-(2,3-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇的合成

所用方法與制備實施例15所述基本相同,除了使用1-(2,3-二氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例13)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.84g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(d,J=6.4Hz,3H),2.72(d,J=2.4Hz,1H),3.10(d,J=8.4Hz,1H),4.47-4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18-(m,3H)

制備實施例59:1-(2,3-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇和1-(2,3-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇混合物的合成

所用方法與制備實施例16所述基本相同,除了使用1-(2,3-二氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例13)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(0.91g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(d,J=6.4Hz,3H),2.72(d,J=2.4Hz,1H),3.10(d,J=8.4Hz,1H),4.47-4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18-(m,3H)

制備實施例60:1-(2-氟苯基)-反-1-丙烯的合成

所用方法與制備實施例1所述基本相同,除了使用2-氟苯甲醛代替2-氯苯甲醛從而獲得題述化合物(6.67g,得率61%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.94(d,J=6.8Hz,3H),6.30-6.38(m,1H),6.57(d,J=16Hz,1H),7.00-7.41(m,4H)

制備實施例61:合成1-(2-氟苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇的合成

所用方法與制備實施例14所述基本相同,除了使用1-(2-氟苯基)-反-l-丙烯(制備實施例60)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(6.46g,得率78%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.4Hz,3H),2.43(d,J=3.6Hz,1H),2.69(d,J=4.8Hz,1H),3.90-3.98(m,1H),4.78(dd,J=4.4,7.2Hz,1H),7.04-7.50(m,4H)

制備實施例62:1-(2-氟苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇的合成

所用方法與制備實施例15所述基本相同,除了使用1-(2-氟苯基)-反-1-丙烯(制備實施例60)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(3.29g,得率79%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.4Hz,3H),2.43(d,J=3.6Hz,1H),2.69(d,J=4.8Hz,1H),3.90-3.98(m,1H),4.78(dd,J=4.4,7.2Hz,1H),7.04-7.50(m,4H)

制備實施例63:2-碘代苯甲醛的合成

在燒瓶中,將2-碘芐醇(4g,17.09mmol)溶解在二氯甲烷(MC,85m1)中,然后,將氧化錳(Mn02,14.86g,170.92mmol)加入其中。將所得的反應產物在回流條件下攪拌。反應完成后,所得反應產物冷卻至室溫后經硅藻土(celite)過濾并濃縮得到題述化合物(3.6g,得率91%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.99(m,4H),10.10(s,1H)

制備實施例64:1-(2-碘苯基)-反-1-丙烯的合成

所用方法與制備實施例1所述基本相同,除了使用2-碘代苯甲醛(制備實施例63)代替2-氯代苯甲醛從而獲得題述化合物(3.4g,得率65%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.95(dd,J=6.8Hz,1.6Hz,3H),6.09-6.18(m,1H),6.60(dd,J=15.66Hz,1.8Hz,1H),6.89-7.84(m,4H)

制備實施例65:1-(2-碘苯基)-反-1-丁烯的合成

所用方法與制備實施例64所述基本相同,除了使用3-庚酮代替3-戊酮從而獲得題述化合物(8.5g,得率75%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(t,J=7.6Hz,3H),2.26-2.34(m,2H),6.17(dt,J=15.6Hz,6.6Hz,1H),6.57(d,J=15.6Hz,1H),6.89-7.85(m,4H)

制備實施例66:1-(2-碘苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇的合成

所用方法與制備實施例14所述基本相同,除了使用1-(2-碘苯基)-反-1-丙烯(制備實施例64)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(3.4g,得率88%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(d,J=6.4Hz,3H),2.26(brs,1H),2.74(brs,1H),3.99(t,J=6.0Hz,1H),4.81(d,J=4.0Hz,1H),7.01-7.87(m,4H)

制備實施例67:1-(2-碘苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇的合成

所用方法與制備實施例15所述基本相同,除了使用1-(2-碘苯基)-反-1-丙烯(制備實施例64)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(7.4g,得率84%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(d,J=6.4Hz,3H),2.35(brs,1H),2.85(brd,J=4.0Hz,1H),3.98(t,J=6.2Hz,1H),4.80(dd,J=5.0,4.4Hz,1H),7.00-7.87(m,4H)

制備實施例68:1-(2-碘苯基)-(S,S)-1,2-丁二醇的合成

所用方法與制備實施例14所述基本相同,除了使用1-(2-碘苯基)-反-1-丁烯(制備實施例65)代替1-(2-氯苯基)-反-1-丙烯(制備實施例1)從而獲得題述化合物(9.5g,得率84%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.04(t,J=7.6Hz,3H),1.60-1.71(m.2H),2.07(brs,1H),2.74(brs,1H),3.71-3.76(m,1H),4.87(d,J=4.8Hz,1H),7.01-7.87(m,4H)

制備實施例69:1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷的制備

在0℃、N2下,向1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14,67g,0.35mo1)的CH2C12(670ml)攪拌溶液中加入Et3N(200mL,1.43mol)和TMSCl(113.9mL,0.89mo1)。將反應混合物在0℃下攪拌3小時。反應混合物用0℃的H2O(650mL)進行淬滅。分離并收集有機層。水相層用CH2Cl2(300mL)萃取,經MgSO4干燥。經真空濃縮后得到粗品(104.18g,117.44%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.15(d,J=5.6Hz,3H),3.977-3.918(m.1H),4.973(d,J=6.4Hz,1H),7.207-7.165(m.1H),7.321-7.245(m.2H),7.566-7.543(m.1H).

制備實施例70:1-(2-氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇(制備實施例15)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(8.5g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.15(d,J=5.6Hz,3H),3.977-3.918(m.1H),4.973(d,J=6.4Hz,1H),7.21-7.54(m,4H)

制備實施例71:1-(2-氯甲苯)--1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)丙烷-1,2-二醇(制備實施例16)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(5.2g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.15(d,J=5.6Hz,3H),3.977-3.918(m.1H),4.973(d,J6.4Hz,1H),7.21-7.54(m,4H)

制備實施例72:1-(2-氯苯基)-(S,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-(S,R)-1,2-丙二醇(制備實施例56)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(3.4g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.15(d,J=5.6Hz,3H),3.977-3.918(m.1H),4.973(d,J=6.4Hz,1H),7.21-7.54(m,4H)

制備實施例73:1-(2-氯苯基)-(R,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-(R,S)-1,2-丙二醇(制備實施例55)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(3.2g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.15(d,J=5.6Hz,3H),3.977-3.918(m.1H),4.973(d,J=6.4Hz,1H),7.21-7.54(m,4H)

制備實施例74:1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丁二醇(制備實施例17)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(3.6g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.01(t,J=7.4Hz,3H),1.52-1.65(m.2H),3.69-3.75(m.1H),5.05(t,J=5.0Hz,1H),7.23-7.54(m,4H)

制備實施例75:1-(2-氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-(R,R)-1,2-丁二醇(制備實施例18)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(3.5g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.01(t,J=7.4Hz,3H),1.52-1.65(m.2H),3.69-3.75(m.1H),5.05(t,J=5.0Hz,1H),7.23-7.54(m,4H)

制備實施例76:1-(2-氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-1,2-丁二醇(制備實施例19)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(3.0g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.01(t,J=7.4Hz,3H),1.52-1.65(m,2H),3.69-3.75(m.1H),5.05(t,J=5.0Hz,1H),7.23-7.54(m,4H)

制備實施例77:1-(2-氯苯基)-3-甲基-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-(S,S)-1,2-丁二醇(制備實施例20)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(2.7g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.07(t,J=7.2Hz,6H),1.83-1.89(m,1H),3.53-3.56(m,1H),5.22-5.25(m.1H),7.23-7.55(m,4H)

制備實施例78:1-(2-氯苯基)-3-甲基-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-(R,R)-1,2-丁二醇(制備實施例21)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(2.4g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.07(t,J=7.2Hz,6H),1.83-1.89(m,1H),3.53-3.56(m.1H),5.22-5.25(m.1H),7.23-7.55(m,4H)

制備實施例79:1-(2-氯苯基)-3-甲基-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-1,2-丁二醇(制備實施例22)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(2.8g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3),δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.07(t,J=7.2Hz,6H),1.83-1.89(m,1H),3.53-3.56(m.1H),5.22-5.25(m.1H),7.23-7.55(m,4H)

制備實施例80:1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-己二醇(制備實施例23)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(3.1g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.35-1.65(m,6H),3.78-3.83(m.1H),5.04(t,J=5.0Hz,1H),7.23-7.53(m,4H)

制備實施例81:1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-(R,R)-1,2-己二醇(制備實施例24)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(3.3g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.35-1.65(m,6H),3.78-3.83(m.1H),5.04(t,J=5.0Hz,1H),7.23-7.53(m,4H)

制備實施例82:1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-1,2-己二醇(制備實施例25)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(3.2g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.35-1.65(m,6H),3.78-3.83(m.1H),5.04(t,J=5.0Hz,1H),7.23-7.53(m,4H)

制備實施例83:1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例2ó)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(2.4g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.22(d,J=6.4Hz,3H),3.90-3.95(m,1H),4.94(t,J=5.0Hz,1H),7.31(dd,J=2.0Hz,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),

制備實施例84:1-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例38)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(3.4g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.10(d,J=6.4Hz,3H),4.47-4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.13-7.36(m,3H)

制備實施例85:1-(2,3-二氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,3-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例57)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(2.2g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.10(d,J=6.4Hz,3H),4.47-4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18-7.22(m,3H)

制備實施例86:1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丁二醇(制備實施例29)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(3.1g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.02(d,J=7.4Hz,3H),1.54-1.61(m,2H),3.65-3.68(m,1H),5.01(t,J=5.0Hz,1H),7.31-7.49(m,3H)

制備實施例87:1-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丁二醇(制備實施例41)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(2.8g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.97(d,J=7.6Hz,3H),1.26-1.53(m,2H),4.22-4.26(m,1H),5.26(t,J=8.4Hz,1H),7.17-7.35(m,3H)

制備實施例88:1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-(S,S)-1,2-丁二醇(制備實施例32)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(2.7g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60-1.65(m,1H),4.13-4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.30-7.53(m,3H)

制備實施例89:1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-(S,S)-1,2-丁二醇(制備實施例44)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(3.3g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60-1.65(m,1H),4.13-4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17-7.35(m,3H)

制備實施例90:1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-己二醇(制備實施例90)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(3.6g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.89-0.93(m,3H),1.30-1.39(m,2H),1.49-1.52(m,2H),1.56-1.6(m,2H),3.72-3.77(m,1H),4.98(t,J=4.8Hz,1H),7.28-7.50(m,3H)

制備實施例91:1-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-己二醇(制備實施例47)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(2.8g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.85(t,J=6.7Hz,3H),1.20-1.31(m,4H),1.45-1.53(m,2H),4.28-4.33(m,1H),5.25(t,J=8.4Hz,1H),7.18-7.35(m,3H)

制備實施例92:1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇(制備實施例27)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(2.2g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.22(d,J=6.4Hz,3H),3.90-3.95(m,1H),4.94(t,J=5.0Hz,1H),7.31-7.49(m,3H)

制備實施例93:1-(2,6-二氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇(制備實施例39)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(2.6g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.10(d,J=6.4Hz,3H),4.47-4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18-7.36(m,3H)

制備實施例94:1-(2,3-二氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,3-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇(制備實施例58)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(2.9g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.10(d,J=6.4Hz,3H),4.47-4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18-7.22(m,3H)

制備實施例95:1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丁二醇(制備實施例30)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(3.6g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.02(d,J=7.4Hz,3H),1.54-1.61(m,2H),3.65-3.68(m,1H),5.01(t,J=5.0Hz,1H),7.31-7.49(m,3H)

制備實施例96:1-(2,6-二氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丁二醇(制備實施例42)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(3.3g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.97(d,J=7.6Hz,3H),1.26-1.53(m,2H),4.22-4.26(m,1H),5.26(t,J=8.4Hz,1H),7.17-7.35(m,3H)

制備實施例97:1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-(R,R)-1,2-丁二醇(制備實施例33)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(3.5g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60-1.65(m,1H),4.13-4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.30-7.53(m,3H)

制備實施例98:1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-(R,R)-1,2-丁二醇(制備實施例45)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(3.4g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60-1.65(m,1H),4.13-4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17-7.35(m,3H)

制備實施例99:1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-己二醇(制備實施例36)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(3.6g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.89-0.93(m,3H),1.30-1.39(m,2H),1.49-1.52(m,2H),1.56-1.62(m,2H),3.72-3.77(m,1H),4.98(d,J=4.8Hz,1H),7.28-7.50(m,3H)

制備實施例100:1-(2,6-二氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-(R,R)-1,2-己二醇(制備實施例48)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(3.3g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.85(d,J=6.7Hz,3H),1.20-1.31(m,4H),1.45-1.53(m,2H),4.28-4.33(m,1H),5.25(d,J=8.4Hz,1H),7.18-7.35(m,3H)

制備實施例101:1-(2,4-二氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-1,2-丙二醇(制備實施例28)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(2.6g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.22(d,J=6.4Hz,3H),3.90-3.95(m,1H),4.94(d,J=5.0Hz,1H),7.31-7.49(m,3H)

制備實施例102:1-(2,6-二氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-1,2-丙二醇(制備實施例40)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(3.1g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.10(d,J=6.4Hz,3H),4.47-4.54(m,1H),5.24(d,J=8.8Hz,1H),7.18-7.36(m,3H)

制備實施例103:1-(2,3-二氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,3-二氯苯基)-1,2-丙二醇(制備實施例59)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(2.7g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.10(d,J=6.4Hz,3H),4.47-4.54(m,1H),5.24(d,J=8.8Hz,1H),7.18-7.22(m,3H)

制備實施例104:1-(2,4-二氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-1,2-丁二醇(制備實施例31)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(2.9g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.02(t,J=7.4Hz,3H),1.54-1.61(m,2H),3.65-3.68(m,1H),5.01(t,J=5.0Hz,1H),7.31-7.49(m,3H)

制備實施例105:1-(2,6-二氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-1,2-丁二醇(制備實施例43)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(3.1g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.26-1.53(m,2H),4.22-4.26(m,1H),5.26(t,J=8.4Hz,1H),7.17-7.35(m,3H)

制備實施例106:1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1,2-丁二醇(制備實施例34)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(2.7g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60-1.65(m,1H),4.13-4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.30-7.53(m,3H)

制備實施例107:1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-1,2-丁二醇(制備實施例46)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(2.6g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60-1.65(m,1H),4.13-4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17-7.35(m,3H)

制備實施例108:1-(2,4-二氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-1,2-己二醇(制備實施例37)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(3.7g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.89-0.93(m,3H),1.30-1.39(m,2H),1.49-1.52(m,2H),1.56-1.62(m,2H),3.72-3.77(m,1H),4.98(t,J=4.8Hz,1H),7.28-7.50(m,3H)

制備實施例109:1-(2,6-二氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-己烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-1,2-己二醇(制備實施例49)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(3.2g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.85(t,J=6.7Hz,3H),1.20-1.31(m,4H),1.45-1.53(m,2H),4.28-4.33(m,1H),5.25(t,J=8.4Hz,1H),7.18-7.35(m,3H)

制備實施例110:1-(2-氟苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-氟苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例61)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(2.8g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.15(d,J=6.4Hz,3H),3.90-3.98(m,1H),4.78(dd,J=4.4,7.2Hz,1H),7.04-7.50(m,4H)

制備實施例111:1-(2-氟苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-氟苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇(制備實施例62)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(2.5g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.15(d,J=6.4Hz,3H),3.90-3.98(m,1H),4.78(dd,J=4.4,7.2Hz,1H),7.04-7.50(m,4H)

制備實施例112:1-(2-碘苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-碘苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例66)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(3.1g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.27(d,J=6.4Hz,3H),3.99(t,J=6.0Hz,1H),4.81(d,J=4.0Hz,1H),7.01-7.87(m,4H)

制備實施例113:1-(2-碘苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丙烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-碘苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇(制備實施例67)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(2.8g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.26(d,J=6.4Hz,3H),3.98(t,J=6.2Hz,1H),4.88(d,J=4.4Hz,1H),7.00-7.87(m,4H)

制備實施例114:1-(2-碘苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)-丁烷的制備

所用方法與制備實施例69所述基本相同,除了使用1-(2-碘苯基)-(S,S)-1,2-丁二醇(制備實施例68)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(3.3g,得率90-120%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.04(d,J=7.6Hz,3H),1.60-1.71(m,2H),3.71-3.76(m,1H),4.87(d,J=4.8Hz,1H),7.01-7.87(m,4H)

實施例1:1-(2-氯甲苯)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(1)的制備

在0℃下,將氯磺酰異氰酸酯(62.5mL,0.7lmol)加入到粗制1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69,104g,0.31mol)的甲苯(670mL)攪拌溶液中。將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物用冰水淬滅,然后用另外的冷水(500ml)攪拌2小時。分離有機層后,用飽和NaHCO3(400mL)調節pH至2-3,并用EtOAc(300毫升×3)萃取。EtOAc層用飽和NaHCO3(500mL)和H2O(500mL)洗滌。有機相用活性炭處理1.5小時。有機相經硅藻土過濾,并用MgSO4干燥。真空過濾并濃縮得到題述白色固體化合物(得率85%(71.lg),ee=99.9%MP=83-84[℃][Z1],[α]D=+57.8(c=0.25,MeOH))

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(d,J=6.4,3H),2.91(d,J=4.8,1H),4.68(brs,2H),5.06-5.09(m,1H),5.18-5.21(m,1H),7.23-7.39(m,3H),7.55(dd,J=1.6,J=7.8,1H)

13CNMR(100MHz,CDCl3)δ16.4,73.1,75.0,127.0,128.4,129.1,129.5,132.7,138.0,156.6

實施例2:1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯(2)的制備

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例70)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(5.7g,得率60-90%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(d,J=6.4,3H),2.91(d,J=4.8,1H),4.68(brs,2H),5.06-5.09(m,1H),5.18-5.21(m,1H),7.23-7.39(m,3H),7.55(dd,J=1.6,J=7.8,1H)

實施例3:1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯(3)的制備

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例71)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(3.8g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(d,J=6.4,3H),2.91(d,J=4.8,1H),4.68(brs,2H),5.06-5.09(m,1H),5.18-5.21(m,1H),7.23-7.39(m,3H),7.55(dd,J=1.6,J=7.8,1H)

實施例4:1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯(4)的制備

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-(S,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例72)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.4g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(d,J=6.4,3H),2.91(d,J=4.8,1H),4.68(brs,2H),5.06-5.09(m,1H),5.18-5.21(m,1H),7.23-7.39(m,3H),7.55(dd,J=1.6,J=7.8,1H)

實施例5:1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(5)的制備

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-(R,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例73)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.3g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(d,J=6.4,3H),2.91(d,J=4.8,1H),4.68(brs,2H),5.06-5.09(m,1H),5.18-5.21(m,1H),7.23-7.39(m,3H),7.55(dd,J=1.6,J=7.8,1H)

實施例6:1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丁基-(S)-2-氨基甲酸酯(6)的制備

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例74)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.6g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.57-1.73(m,2H),3.01(d,J=5.6Hz,1H),4.74(brs,2H),4.95(dt,J=7.2,8.8Hz,1H),5.23(t,J=5.6Hz,1H),7.22-7.54(m,4H)

實施例7:1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丁基-(R)-2-氨基甲酸酯(7)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例75)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.5g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.53-1.73(m,2H),2.92(s,1H),4.78(brs,2H),4.91-4.96(m,1H),5.22(d,J=5.5Hz,1H),7.20-7.54(m,4H)

實施例8:1-(2-氯苯基)-1-羥丁基-2-氨基甲酸酯(8)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例76)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.9g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7Hz,3H),1.58-1.74(m,2H),2.94(d,J=6Hz,1H),4.69(brs,2H),4.94-4.99(m,1H),5.24(d,J=6Hz,1H),7.23-7.56(m,4H)

實施例9:1-(2-氯甲苯)-(S)-1-羥基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯(9)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例77)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.7g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(d,J=6.4Hz,3H),1.09(d,J=6.8Hz,3H),2.06(m,1H),2.75(d,J=6.8Hz,1H),4.58(brs,2H),4.85-4.88(m,1H),5.34-5.37(m,1H),7.22-7.33(m,2H),7.35-7.37(m,1H),7.51-7.53(m,1H)

實施例10:1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥基-3-甲基-丁基-(R)-2-氨基甲酸酯(10)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例78)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.6g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(d,J=6.8Hz,3H),1.09(d,J=6.8Hz,3H),2.06(m,1H),2.73(d,J=6.8Hz,1H),4.57(brs,2H),4.85-4.88(m,1H),5.34-5.37(m,1H),7.24-7.30(m,2H),7.35-7.37(m,1H),7.51-7.53(m,1H)

實施例11:1-(2-氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯(11)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-3-甲基-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例79)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.7g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(d,J=6.4Hz,3H),1.09(d,J=6.4Hz,3H),2.08(m,1H),2.76(d,J=6.0Hz,1H),4.59(brs,2H),4.87(dd,J=7.2Hz,4.4Hz,1H),5.36(t,J=4.6,1H),7.23-7.54(m,4H)

實施例12:1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥己基-(S)-2-氨基甲酸酯(12)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)己烷(制備實施例80)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.3g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(d,J=7Hz,3H),1.33-1.42(m,4H),1.53-1.71(m,2H),2.89(d,J=5.6Hz,1H),4.64(brs,2H),5.04(dt,J=5.0,9.0Hz,1H),5.20(t,J=5.6Hz,1H),7.23-7.55(m,4H)

實施例13:1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥己基-(R)-2-氨基甲酸酯(13)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)己烷(制備實施例81)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.2g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.89(d,J=5Hz,3H),1.28-1.43(m,4H),1.52-1.58(m,1H),1.65-1.72(m,1H),2.90(d,J=6Hz,1H),4.64(brs,2H),5.01-5.06(m,1H),5.22(t,J=6Hz,1H),7.22-7.56(m,4H)

實施例14:1-(2-氯苯基)-1-羥己基-2-氨基甲酸酯(14)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)己烷(制備實施例82)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.1g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(d,J=5Hz,3H),1.31-1.43(m,4H),1.63-1.70(m,1H),1.52-1.60(m,1H),3.06(d,J=6Hz,1H),4.75(brs,2H),5.00-5.05(m,1H),5.21(t,J=6Hz,1H),7.22-7.55(m,4H)

實施例15:1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-甲基氨基甲酸酯(15)的合成

將制備實施例14中制得的1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(2.4克)、四氫呋喃(THF,l2ml)、和羰基二咪唑(CDI,3.12g)加入燒瓶中,在室溫下攪拌。大約3小時后,將甲胺溶液(CH3NH2,4ml(在EtOH中為33%)加入其中。當反應完成后,將得到的產物用1M鹽酸溶液和乙酸乙酯(EA)洗滌。分離的有機層經無水硫酸鎂(MgSO4)脫水、過濾并在減壓條件下濃縮。將濃縮的殘留物用硅膠柱層析法純化,得到所述化合物(1.6g,得率51%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.25(m,3H),2.76(s,3H),3.34(s,1H),4.80(brs,1H),5.04(t,J=12.5Hz,1H),5.14(s,1H),7.20-7.53(m,4H)

實施例16:1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-丙基氨基甲酸酯(16)的合成

所用方法與實施例15所述基本相同,除了使用丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(0.79g,得率25%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=6.8Hz,3H),1.20(d,J=5.96Hz,3H),1.49(dd,J=14.2Hz,2H),3.11(d,J=6.28Hz,2H),3.34(s,1H),4.84(brs,1H),5.05(t,J=5.88Hz,1H),5.14(s,1H),7.22-7.53(m,4H)

實施例17:1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(R)-2-N-異丙基氨基甲酸酯(17)的合成

所用方法與實施例15所述基本相同,除了使用異丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(1.5g,得率41%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.14(dd,J=6.5Hz,6H),1.19(d,J=6.4Hz,3H),3.21(s,1H),3.73-3.82(m,1H),4.59(brs,1H),5.01-5.07(m,1H),5.14(t,J=5.8Hz,1H),7.20-7.53(m,4H)

實施例18:1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(R)-2-N-環丙基氨基甲酸酯(18)的合成

所用方法與實施例15所述基本相同,除了使用環丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(2.2g,得率43%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.50-0.56(m,2H),0.74(d,J=7.21Hz,2H),1.25(s,3H),2.56-2.61(m,1H),3.72(s,1H),4.98(brs,1H),5.05-5.11(m,1H),7.16(s,1H),7.23-7.54(m,4H)

實施例19:1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(R)-2-N-環己基氨基甲酸酯(19)的合成

所用方法與實施例15所述基本相同,除了使用環己胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(1.1g,得率26%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.06-1.40(m,7H),1.56-1.61(m,2H),1.69-1.71(m,2H),1.87-1.94(m,2H),3.19(d,J=4.32Hz,1H),3.45(s,1H),4.64(brs,1H),5.02-5.07(m,1H),5.14(t,J=6.08Hz,1H),7.20-7.53(m,4H)

實施例20:1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-氨基甲酸芐酯(20)的合成

所用方法與實施例15所述基本相同,除了使用芐胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(1.2g,得率18%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(d,J=10Hz,3H),3.12(d,J=5Hz,1H),4.37(d,J=6Hz,2H),5.12-5.19(m,3H),7.15-7.56(m,9H)

實施例21:1-(2-氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-N-二環[2,2,1]庚烷氨基甲酸酯(21)的合成

所用方法與實施例15所述基本相同,除了使用2-氨基降冰片烷代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(1.7g,得率32%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.08-1.35(m,9H),1.65(brs,1H),1.75-1.71(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.27-2.30(m,1H),3.23-3.29(m,1H),3.47-3.52(m,1H),4.67(brs,1H),5.01-5.09(m,1H),5.12-5.18(m,1H),7.22-7.55(m,4H)

實施例22:1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-甲基氨基甲酸酯(22)的合成

所用方法與實施例15所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇(制備實施例15)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(3.36g,得率60%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(d,J=6.8Hz,3H),2.80(d,J=4.8Hz,3H),3.20(d,J=4.4Hz,1H),4.75(brs,1H),5.03-5.09(m,1H),5.14-5.17(m,1H),7.22-7.55(m,4H)

實施例23:1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-丙基氨基甲酸酯(23)的合成

所用方法與實施例22所述基本相同,除了使用丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(3.1g,得率53%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.92(t,J=7.6Hz,3H),1.21(d,J=6.4Hz,3H),1.51(m,2H),3.09-3.14(m,2H),3.28(d,J=4.4Hz,1H),4.82(brs,1H),5.03-5.09(m,1H),5.14-5.17(m,1H),7.22-7.55(m,4H)

實施例24:1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-異丙基氨基甲酸酯(24)的合成

所用方法與實施例22所述基本相同,除了使用異丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(0.61g,得率27%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.88-1.16(m,6H),1.19-1.26(m,3H),3.34(s,1H),3.71-3.78(m,1H),4.62(brs,1H),5.03(t,J=5.8Hz,1H),5.13(d,J=4.9Hz,1H),7.20-7.53(m,4H)

實施例25:1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-環丙基氨基甲酸酯(25)的合成

所用方法與實施例22所述基本相同,除了使用環丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(3.7g,得率60%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.49-0.54(m,2H),0.74(d,J=7.2Hz,2H),l.22(s,3H),2.55-2.60(m,1H),3.16(s,1H),5.00(s,1H),5.04-5.11(m,1H),5.16(s,1H),7.23-7.54(m,4H)

實施例26:l-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-環己基氨基甲酸酯(26)的合成

所用方法與實施例22所述基本相同,除了使用環己胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(1.9g,得率28%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.05-1.38(m,8H),1.58-1.70(m,3H),1.85-1.95(m,2H),3.39-3.47(m,1H),3.56(s,1H),4.79(brs,1H),5.01-5.07(m,1H),5.14(t,J=5.2Hz,1H),7.20-7.54(m,4H)

實施例27:1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-氨基甲酸芐酯(27)的合成

所用方法與實施例22所述基本相同,除了使用芐胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(0.52g,得率19%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.25(d,J=6Hz,3H),l.64(s,1H),3.13(d,J=4.4Hz,1H),4.37(d,J=5.6Hz,2H),5.12-5.19(m,2H),7.23-7.55(m,9H)

實施例28:1-(2-氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-N-二環[2,2,1]庚烷氨基甲酸酯(28)的合成

所用方法與實施例22所述基本相同,除了使用2-氨基降冰片烷代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(1.7g,得率20—50%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.08-1.35(m,9H),1.65(brs,1H),1.75-1.71(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.27-2.30(m,1H),3.23-3.29(m,1H),3.47-3.52(m,1H),4.67(brs,1H),5.01-5.09(m,1H),5.12-5.18(m,1H),7.22-7.55(m,4H)

實施例29:1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯(29)的合成

所用方法與實施例15所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-1,2-丙二醇(制備實施例16)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(2.6g,得率45%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(d,J=6Hz,3H),2.81(d,J=5Hz,3H),3.14(d,J=4Hz,1H),4.72(brs,1H),5.07(dd,J=6Hz,1H),5.16(t,J=6Hz,1H),7.22-7.56(m,4H)

實施例30:1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯(30)的合成

所用方法與實施例29所述基本相同,除了使用丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(1.0g,得率17%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.92(t,J=7Hz,3H),1.21(d,J=6Hz,3H),1.53(dd,J=7Hz,2H),3.13(dd,J=7Hz,2H),3.28(d,1H),4.82(S,1H),5.06(dd,J=7Hz,1H),5.16(t,J=5Hz,1H),7.21-7.56(m,4H)

實施例31:1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-異丙基氨基甲酸酯(31)的合成

所用方法與實施例29所述基本相同,除了使用異丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(0.54g,得率16%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.16(dd,J=6Hz,6H),1.21(d,J=6Hz,3H),3.23(d,J=6Hz,1H),3.75-3.84(m,1H),4.61(brs,1H),5.06(t,J=6Hz,1H),5.16(t,J=6Hz,1H),7.22-7.56(m,4H)

實施例32:1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-環丙基氨基甲酸酯(32)的合成

所用方法與實施例29所述基本相同,除了使用環丙胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(1.0g,得率17%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.50(t,J=6Hz,2H),0.77(t,J=3Hz,2H),1.21(d,J=7Hz,3H),2.53-2.59(m,1H),3.22(d,J=4Hz,1H),5.08(dd,J=6Hz,1H),5.15(S,1H),7.22-7.55(m,4H)

實施例33:l-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-環己基氨基甲酸酯(33)的合成

所用方法與實施例29所述基本相同,除了使用環己胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(2.2g,得率33%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.07-1.17(m,3H),1.21(d,J=6Hz,3H),l.29-1.42(m,3H),1.72(dd,J=6Hz,2H),l.92(dd,J=6Hz,2H),3.26(d,J=4Hz,1H),3.46(t,J=4Hz,1H),4.68(d,J=6Hz,1H),5.07(dd,J=6Hz,1H),5.16(t,J=6Hz,1H),7.22-7.55(m,4H)

實施例34:1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-氨基甲酸芐酯(34)的合成

所用方法與實施例29所述基本相同,除了使用芐胺代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(1.3g,得率19%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δl.25(d,J=6Hz,3H),3.16(d,J=4Hz,1H),4.36(d,J=6Hz,2H),5.14(dd,J=6Hz,3H),7.23-7.56(m,9H),得率:19%(1.3g)

實施例35:1-(2-氯苯基)-1-羥丙基-2-N-二環[2,2,l]庚烷氨基甲酸酯(35)的合成

所用方法與實施例29所述基本相同,除了使用2-氨基降冰片烷代替甲胺溶液(EtOH中的CH3NH2)從而獲得題述化合物(1.7g,得率20-50%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.08-1.35(m,9H),1.65(brs,lH),l.75—1.71(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.27-2.30(m,1H),3.23-3.29(m,1H),3.47-3.52(m,1H),4.67(brs,1H),5.0l-5.09(m,lH),5.12-5.18(m,1H),7.22-7.55(m,4H)

實施例36:1-(2,4-二氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(36)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例83)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.8g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(d,J=6.4Hz,3H),4.16(brt,1H)4.96(brt,3H),5.07(t,J=4.8Hz,1H),7.23-7.52(m,3H)

實施例37:1-(2,6-二氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(37)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例84)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.6g,得率60-90%)。

實施例38:1-(2,3-二氯苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(38)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,3-二氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例85)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.4g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.4Hz,3H),3.66(d,J=9.2Hz,1H),4.73(brs,2H),5.43(t,J=9.0Hz,1H),5.62-5.69(m,lH),7.18-7.22(m,3H)

實施例39:1-(2,4-二氯苯基)-(S)-1-羥丁基-(S)-2-氨基甲酸酯(39)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例86)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.3g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.58-1.74(m,2H),2.98(d,J=5.6Hz,1H)4.68(brs,2H),5.59(dt,J=5.2,8.8Hz,1H),5.19(t,J=5.4Hz,1H),7.30-7.50(m,3H)

實施例40:1-(2,6-二氯苯基)-(S)-1-羥丁基-(S)-2-氨基甲酸酯(40)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例87)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.7g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.30-1.38(m,1H),1.57-1.64(m,1H),3.74(d,J=9.2Hz,1H),4.80(brs,2H),5.40-5.50(m,2H),7.17-7.34(m,3H)

實施例41:1-(2,4-二氯苯基)-(S)-1-羥基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯(41)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例88)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-{雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.9g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.2Hz,6H),1.73-1.79(m,1H),3.67-3.69(m,1H),4.85(brs,2H),5.40-5.43(m,1H),5.49-5.54(m,1H),7.30-7.50(m,3H)

實施例42:1-(2,6-二氯苯基)-(S)-1-羥基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯(42)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例89)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.4g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.2Hz,6H),1.73-1.79(m,1H),3.67-3.69(m,1H),4.85(brs,2H),5.40-5.43(m,1H),5.49-5.54(m,1H),7.16-7.33(m,3H)

實施例43:1-(2,4-二氯苯基)-(S)-1-羥己基-(S)-2-氨基甲酸酯(43)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)己烷(制備實施例90)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.2g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.89(t,J=3.6Hz,3H),1.28-1.42(m,4H),1.52-1.59(m,1H),1.64-1.71(m,1H),2.98(d,J=5.6Hz,1H),4.67(brs,2H),4.96-5.00(m,1H),5.17(t,J=5.6Hz,1H),7.30-7.49(m,3H)

實施例44:1-(2,6-二氯苯基)-(S)-1.-羥己基-(S)-2-氨基甲酸酯(44)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)己烷(制備實施例91)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.1g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.84(t,J=7.0Hz,3H),1.20-1.35(m,4H),1.36-1.41(m,1H),1.59-1.63(m,1H),3.71(d,J=10.0Hz,1H),4.74(brs,2H),5.40-5.44(m,1H),5.52-5.57(m,1H),7.17-7.35(m,3H)

實施例45:1-(2,4-二氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯(45)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例92)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.2g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(d,J=6.4Hz,3H),4.16(brs,1H),4.96(brs,3H),5.07(t,J=4.8Hz,1H),7.23-7.52(m,3H)

實施例46:1-(2,6-二氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯(46)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例93)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.7g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.4Hz,3H),3.66(d,J=9.2Hz,1H),4.73(brs,2H),5.43(t,J=9.0Hz,1H),5.62-5.69(m,1H),7.18-7.22(m,3H)

實施例47:1-(2,3-二氯苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯(47)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,3-二氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例94)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.0g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.4Hz,3H),3.66(d,J=9.2Hz,1H),4.73(brs,2H),5.43(t,J=9.0Hz,1H),5.62-5.69(m,1H),7.18-7.22(m,3H)

實施例48:1-(2,4-二氯苯基)-(R)-1-羥丁基-(R)-2-氨基甲酸酯(48)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例95)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.3g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.96(d,J=7.4Hz,3H),1.58-1.74(m,2H),2.98(d,J=9.2Hz,1H),4.68(brs,2H),5.59(dt,8.8Hz,1H),5.19(t,J=5.4Hz,1H),7.30-7.50(m,3H)

實施例49:1-(2,6-二氯苯基)-(R)-1-羥丁基-(R)-2-氨基甲酸酯(49)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,6二氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例96)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.5g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.30-1.38(m,1H),1.57-1.64(m,1H),3.74(d,J=9.2Hz,1H),4.80(brs,2H),5.40-5.50(m,2H),7.17-7.34(m,3H)

實施例50:1-(2,4-二氯苯基)-(R)-1-羥基-3-甲基-丁基-(R)-2-氨基甲酸酯(50)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例97)代替1-(2-氯苯基)’(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.8g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.2Hz,6H),1.73-1.79(m,1H),3.67-3.69(m,1H),4.85(brs,2H),5.40-5.43(m,1H),5.49-5.54(m,1H),7.30-7.50(m,3H)

實施例51:1-(2,6-二氯苯基)-(R)-1-羥基-3-甲基-丁基-(R)-2-氨基甲酸酯(51)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例98)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.6g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.2Hz,6H),1.73-1.79(m,1H),3.67-3.69(m,1H),4.85(brs,2H),5.40-5.43(m,1H),5.49-5.54(m,1H),7.16-7.33(m,3H)

實施例52:1-(2,4-二氯苯基)-(R)-1-羥己基-(R)-2-氨基甲酸酯(52)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)己烷(制備實施例99)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.5g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.89(t,J=3.6Hz,3H),1.28-1.42(m,4H),1.52-1.59(m,1H),1.64-1.71(m,1H),2.98(d,J=5.6Hz,1H),4.67(brs,2H),4.96-5.00(m,1H),5.17(t,J=5.6Hz,1H),7.30-7.49(m,3H)

實施例53:1-(2,6-二氯苯基)-(R)-1-羥己基-(R)-2-氨基甲酸酯(53)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)己烷(制備實施例100)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.4g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.84(t,J=7.0Hz,3H),1.20-1.35(m,4H),1.36-1.41(m,1H),1.59-1.63(m,1H),3.71(d,J=10.0Hz,1H),4.74(brs,2H),5.40-5.44(m,1H),5.52-5.57(m,1H),7.17-7.35(m,3H)

實施例54:1-(2,4-二氯苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯(54)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例101)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.7g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(t,J=6.4Hz,3H),4.16(brs,1H),4.96(brs,3H),5.07(t,J=4.8Hz,1H),7.23-7.52(m,3H)

實施例55:1-(2,6-二氯苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯(55)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例102)代替1-(2-氯甲苯)-(S,S)-1,2-.(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.4g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.4Hz,3H),3.66(d,J=9.2Hz,1H),4.73(brs,2H),5.43(t,J=9.0Hz,1H),5.62-5.69(m,1H),7.18-7.22(m,3H)

實施例56:1-(2,3-二氯苯基)-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯(56)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,3-二氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例103)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.6g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.4Hz,3H),3.66(d,J=9.2Hz,1H),4.73(brs,2H),5.43(t,J=9.0Hz,1H),5.62-5.69(m,1H),7.18-7.22(m,3H)

實施例57:1-(2,4-二氯苯基)-1-羥丁基-2-氨基甲酸酯(57)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例104)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.7g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.58-1.74(m,2H),2.98(d,J=5.6Hz,1H),4.68(brs,2H),5.59(dt,J=5.2,8.8Hz,1H),5.19(t,J=5.4Hz,1H),7.30-7.50(m,3H)

實施例58:1-(2,6-二氯苯基)-1-羥丁基-2-氨基甲酸酯(58)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例105)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.4g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.30-1.38(m,1H),1.57-1.64(m,1H),3.74(d,J=9.2Hz,1H),4.80(brs,2H),5.40-5.50(m,2H),7.17-7.34(m,3H)

實施例59:1-(2,4-二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯(59)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例106)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.9g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.2Hz,6H),1.73-1.79(m,1H),3.67-3.69(m,1H),4.85(brs,2H),5.40-5.43(m,1H),5.49-5.54(m,1H),7.30-7.50(m,3H)

實施例60:1-(2,6-二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯(60)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例107)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.7g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.2Hz,6H),1.73-1.79(m,1H),3.67-3.69(m,1H),4.85(brs,2H),5.40-5.43(m,1H),5.49-5.54(m,1H),7.16-7.33(m,3H)

實施例61:1-(2,4-二氯苯基)-1-羥己基-2-氨基甲酸酯(61)

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)己烷(制備實施例108)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.6g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.89(t,J=3.6Hz,3H),1.28-1.42(m,4H),1.52-1.59(m,1H),1.64-1.71(m,1H),2.98(d,J=5.6Hz,1H),4.67(brs,2H),4.96-5.00(m,1H),5.17(t,J=5.6Hz,1H),7.30-7.49(m,3H)

實施例62:1-(2,6-二氯苯基)-1-羥己基-2-氨基甲酸酯(62)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)己烷(制備實施例109)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.5g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.84(t,J=7.0Hz,3H),1.20-1.35(m,4H),1.36-1.41(m,1H),1.59-1.63(m,1H),3.71(d,J=10.0Hz,1H),4.74(brs,2H),5.40-5.44(m,1H),5.52-5.57(m,1H),7.17-7.35(m,3H)

實施例63:1-(2-氟苯基)-(S)-l-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(63)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-氟苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例110)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.8g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(d,J=5.2Hz,3H),2.93(d,J=4.4Hz,1H),4.71(brs,2H),4.99-5.06(m,1H),7.04-7.48(m,4H)

實施例64:l-(2-氟苯基)-(R)-1-羥丙基(R)-2-氨基甲酸酯(64)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-氟苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例111)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.6g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(d,J=5.2Hz,3H),2.93(d,J=4.4Hz,1H),4.71(brs,2H),4.99-5.06(m,H),7.04-7.48(m,4H)

實施例65:l-(2-碘苯基)-(S)-1-羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(65)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-碘苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例112)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.2g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(d,J=6.4Hz,3H),3.09(brs,1H),4.83(brs,2H),5.00-5.10(m,2H),7.00-7.76(m,4H)

實施例66:l-(2-碘苯基)-(R)-1-羥丙基-(R)-2-氨基甲酸酯(66)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-碘苯基)-(R,R)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例113)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(1.7g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(d,J=6.4Hz,3H),2.95(d,J=3.6Hz,1H),4.73(brs,2H),5.01-5.11(m,2H),7.01-7.86(m,4H)

實施例67:1-(2-碘苯基)-(S)-1-羥丁基-(S)-2-氨基甲酸酯(67)的合成

所用方法與實施例1所述基本相同,除了使用1-(2-碘苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丁烷(制備實施例114)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-(雙三甲基甲硅烷氧基)丙烷(制備實施例69)從而獲得題述化合物(2.1g,得率60-90%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(d,J=6.4Hz,3H),3.09(brs,1H),4.83(brs,2H),5.00-5.10(m,2H),7.00-7.76(m,4H)

實施例68:1-(2-氯苯基)-(S)-2-羥丙基-(S)-1-氨基甲酸酯(68)的合成

將制備實施例14中制得的1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(2.33g,制備實施例14)、四氫呋喃(THF,12m1)、以及羰二咪唑(CDI,3.04g)加入燒瓶中,在室溫下攪拌。大約3小時后,將氨水(NH4OH,4m1)加入其中。當反應完成后,將得到的產物用1M鹽酸溶液和乙酸乙酯(EA)洗滌。分離的有機層經無水硫酸鎂(MgSO4)進行脫水、過濾并在減壓條件下濃縮。將濃縮的殘留物用硅膠柱層析法純化,得到所述化合物(0.28g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(d,J=6.8Hz,3H),2.13(d,J=4.4Hz,1H),4.12-4.16(m,1H),4.85(brs,2H),5.98(d,J=5.6Hz,1H),7.24-7.43(m,4H)

實施例69:l-(2-氯苯基)-(R)-2-羥丙基-(R)-l-氨基甲酸酯(69)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇(制備實施例15)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.77g,得率16%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(d,J=6.4Hz,3H),2.04(d,J=4.8Hz,1H),4.11-4.18(m,1H),4.74(brs,2H),6.00(d,J=5.6Hz,1H),7.24-7.43(m,4H)

實施例70:l-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯(70)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2-氯苯基)-(R,R)-l,2-丙二醇(制備實施例16)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.16g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(d,J=6.4Hz,3H),2.04(d,J=4.8Hz,1H),4.11-4.18(m,1H),4.74(brs,2H),6.00(d,J=5.6Hz,1H),7.24-7.43(m,4H)

實施例71:1-(2-氯苯基)-(S)-2-羥丙基-(S)-1-N-甲基氨基甲酸酯(71)的合成

如實施例15所述,通過硅膠柱層析法,分離并純化單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.70g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.21(d,J=6.4Hz,3H),2.80(d,J=4.8Hz,3H),3.12(s,1H),4.09-4.16(m,1H),4.86(brs,1H),5.99(d,J=6.0Hz,1H),7.23-7.40(m,4H)

實施例72:l-(2-氯苯基)-(R)-2-羥丙基-(R)-1-N-甲基氨基甲酸酯(72)的合成

如實施例22所述,通過硅膠柱層析法,分離并純化單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.69g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.21(d,J=6.4Hz,3H),2.80(d,J=4.8Hz,3H),3.12(s,1H),4.09-4.16(m,1H),4.86(brs,1H),5.99(d,J=6.0Hz,1H),7.23-7.40(m,4H)

實施例73:l-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-甲基氨基甲酸酯(73)的合成

如實施例29所述,通過硅膠柱層析法,分離并純化單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.73g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.22(d,J=6Hz,3H),2.15(d,J=4Hz,1H),2.81(d,J=5Hz,3H),4.12(dd,J=6Hz,1H),4.83(brs,1H),6.00(d,J=6Hz,1H),7.23-7.41(m,4H)

實施例74:1-(2-氯苯基)-(S)-2-羥丙基-(S)-1-N-丙基氨基甲酸酯(74)的合成

如實施例16所述,通過硅膠柱層析法,分離并純化單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.15g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ0.91(d,J=7Hz,3H),1.22(d,J=6Hz,3H),1.52(dd,J=7Hz,2H),2.23(d,J=4Hz,1H),3.09-3.21(m,2H),4.09-4.17(m,1H),4.93(s,1H),5.99(d,J=6Hz,1H),7.23-7.47(m,4H)

實施例75:1-(2-氯苯基)-(R)-2-羥丙基-(R)-1-N-丙基氨基甲酸酯(75)的合成

如實施例23所述,通過硅膠柱層析法,分離并純化單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.04g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ0.91(d,J=7Hz,3H),1.22(d,J=6Hz,3H),1.52(dd,J=7Hz,2H),2.23(d,J=4Hz,1H),3.09-3.21(m,2H),4.09-4.17(m,1H),4.93(s,1H),5.99(d,J=6Hz,1H),7.23-7.47(m,4H)

實施例76:1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-丙基氨基甲酸酯(76)的合成

如實施例30所述,通過硅膠柱層析法,分離并純化單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.15g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ0.91(t,J=7Hz,3H),1.22(d,J=6Hz,3H),1.52(dd,J=7Hz,2H),2.23(d,J=4Hz,1H),3.09-3.21(m,2H),4.09-4.17(m,1H),4.93(s,1H),5.99(d,J=6Hz,1H),7.23-7.47(m,4H)

實施例77:1-(2-氯苯基)-(S)-2-羥丙基-(S)-1-N-氨基甲酸異丙酯(77)的合成

如實施例17所述,通過硅膠柱層析法,分離并純化單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.42g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.10(d,J=6.0Hz,3H),1.15-1.19(m,6H),2.41(s,1H),3.76-4.08(m,1H),4.34(s,1H),4.83(brs,1H),5.95(d,J=5.3Hz,1H),7.19-7.39(m,4H)

實施例78:1-(2-氯苯基)-(R)-2-羥丙基-(R)-1-N-氨基甲酸異丙酯(78)的合成

如實施例24所述,通過硅膠柱層析法,分離并純化單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.5g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.13(d,J=6Hz,3H),1.20(dd,J=9.2Hz,6H),2.23(s,1H),3.77—3.82(m,1H),4.10(s,1H),4.76(brs,1H),5.98(d,J=5.6Hz,1H),7.23-7.41(m,4H)

實施例79:1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-氨基甲酸異丙酯(79)的合成

如實施例31所述,通過硅膠柱層析法,分離并純化單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.09g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.14(d,J=6Hz,3H),1.21(dd,J=6Hz,6H),2.16(d,J=5Hz,1H),3.81(t,J=6Hz,1H),4.11(d,J=5Hz,1H),4.73(brs,1H),5.98(d,J=5Hz,1H),7.24-741(m,4H)

實施例80:1-(2-氯苯基)-(S)-2-羥丙基-(S)-1-N-環丙基氨基甲酸酯(80)的合成

如實施例18所述,通過硅膠柱層析法,分離并純化單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.53g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ0.53-0.60(m,2H),0.74(s,2H),1.21(d,J=6.0Hz,3H),2.19(s,1H),2.59(s,1H),4.1l-4.15(m,1H),5.13(brs,1H),5.99(d,J=5.20Hz,1H),7.23-7.40(m,4H)

實施例81:l-(2-氯苯基)-(R)-2-羥丙基-(R)-1-N-環丙基氨基甲酸酯(81)的合成

如實施例25所述,通過硅膠柱層析法,分離并純化單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.58g,得率10%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ0.53-0.60(m,2H),0.74(s,2H),1.21(d,J=6.0Hz,3H),2.19(s,1H),2.59(s,1H),4.1l-4.15(m,1H),5.13(brs,1H),5.99(d,J=5.20Hz,1H),7.23-7.40(m,4H)

實施例82:1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-環丙基氨基甲酸酯(82)的合成

如實施例32所述,通過硅膠柱層析法,分離并純化單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.38g,得率14%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ0.71(s,2H),1.19(d,J=6Hz,3H),2.45(s,1H),2.57(s,1H),4.08-4.12(m,1H),5.26(s,1H),5.97(d,J=4Hz,1H),7.22-7.54(m,4H)

實施例83:1-(2-氯苯基)-(S)-2-羥丙基-(S)-1-N-環己基氨基甲酸酯(83)的合成

如實施例19所述,通過硅膠柱層析法,分離并純化單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.24g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.10-1.39(m,7H),1.61(s,3H),1.71-1.74(m,2H),1.87(d,J=11.2Hz,1H),2.48(d,J=10.8Hz,1H),3.46(t,J=4Hz,1H),4.10-4.1l(m,1H),4.80(brs1H),5.97(d,J=5.6Hz,1H),7.23-7.41(m,4H)

實施例84:1-(2-氯苯基)-(R)-2-羥丙基-(R)-1-N-環己基氨基甲酸酯(84)的合成

如實施例26述,通過硅膠柱層析法,分離并純化單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.35g,得率10%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.10-1.39(m,7H),1.61(s,3H),1.71-1.74(m,2H),1.87(d,J=11.2Hz,1H),2.48(d,J=10.8Hz,1H),3.46(t,J=4Hz,1H),4.10-4.1l(m,1H),4.80(brs1H),5.97(d,J=5.6Hz,1H),7.23-7.41(m,4H)

實施例85:1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-環己基氨基甲酸酯(85)的合成

如實施例33述,通過硅膠柱層析法,分離并純化單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.26g,得率10%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.12-1.19(m,3H),1.22(d,J=6Hz,3H),1.27-1.37(m,1H),1.71(t,J=6Hz,2H),

1.86-1.88(m,1H),1.97-2.00(m,1H),2.18(d,J=4Hz,1H),3.47(s,1H),4.12(t,J=6Hz,1H),4.78(s,1H),5.97(d,J=6Hz,1H),7.23-7.40(m,4H)

實施例86:1-(2-氯苯基)-(S)-2-羥丙基-(S)-1-N-氨基甲酸芐酯(86)的合成

如實施例20述,通過硅膠柱層析法,分離并合成單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.19g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.23(d,J=6Hz,3H),2.16(d,J=4Hz,1H),4.12(t,J=6Hz,1H),4.31-4.44(m,2H),5.22(brS,1H),6.04(d,J=6Hz,1H),7.27-7.42(m,9H)

實施例87:1-(2-氯苯基)-(R)-2-羥丙基-(R)-1-N-氨基甲酸芐酯(87)的合成

如實施例27述,通過硅膠柱層析法,分離并純化單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.07g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.23(d,J=6Hz,3H),2.16(d,J=4Hz,1H),4.12(t,J=6Hz,1H),4.31-4.44(m,2H),5.22(brS,1H),6.04(d,J=6Hz,1H),7.27-7.42(m,9H)

實施例88:1-(2-氯苯基)-2-羥丙基-1-N-氨基甲酸芐酯(88)的合成

如實施例34述,通過硅膠柱層析法,分離并精制單氨基甲酸酯的結構異構體,制得題述化合物(0.21g,得率14%)。

1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.23(d,J=6Hz,3H),2.16(d,J=4Hz,1H),4.12(t,J=6Hz,1H),4.31-4.44(m,2H),5.22(brS,1H),6.04(d,J=6Hz,1H),7.27-7.42(m,9H)

實施例89:1-(2,4-二氯苯基)-(S)-2-羥丙基-(S)-1-氨基甲酸酯(89)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例26)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.05g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.13(d,J=6.8Hz,3H),2.49(d,J=4.0Hz,1H),4.66-4.74(m,1H),4.76(brs,2H),6.20(d,J=8.8Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=2.0Hz,2H),7.50(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H)

實施例90:1-(2,6-二氯苯基)-(S)-2-羥丙基-(S)-1-氨基甲酸酯(90)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例38)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.07g,得率24%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.13(d,J=6.8Hz,3H),2.49(d,J=4.0Hz,1H),4.66-4.74(m,1H),4.76(brs,2H),6.20(d,J=8.8Hz,1H),7.25-7.40(m,3H)

實施例91:1-(2,3-二氯苯基)-(S)-2-羥丙基-(S)-1-氨基甲酸酯(91)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,3-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例57)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.08g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.4Hz,3H),3.66(d,J=9.2Hz,1H),4.73(brs,2H),5.43(t,J=9.0Hz,1H),5.62-5.69(m,1H),7.18-7.22(m,3H)

實施例92:l-(2,4-二氯苯基)-(S)-2-羥丁基-(S)-1-氨基甲酸酯(92)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丁二醇(制備實施例29)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.07g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.77(t,J=7.4Hz,3H),0.92-1.01(m,1H),1.18-1.28(m,1H),4.06-4.13(m,1H),4.96(d,J=6.0Hz,1H),5.91(d,J=8.8Hz,1H),6.4(brs,2H),7.30-7.50(m,3H)

實施例93:l-(2,6-二氯苯基)-(S)-2-羥丁基-(S)-1-氨基甲酸酯(93)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-丁二醇(制備實施例41)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.11g,得率29%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.77(t,J=7.4Hz,3H),0.92-1.01(m,1H),1.18-1.28(m,1H),4.06-4.13(m,1H),4.96(d,J=6.0Hz,1H),5.91(d,J=8.8Hz,1H),6.4(brs,2H),7.25-7.40(m,3H)

實施例94:l-(2,4-二氯苯基)-(S)-2-羥基-3-甲基-丁基-(S)-1-氨基甲酸酯(94)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-(S,S)-1,2-丁二醇(制備實施例32)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.01g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.2Hz,6H),1.73-1.79(m,1H),3.67-3.69(m,1H),4.96(d,J=6.0Hz,1H),5.91(d,J=8.8Hz,1H),6.42(brs,2H),7.30-7.50(m,3H)

實施例95:l-(2,6-二氯苯基)-(S)-2-羥基-3-甲基-丁基-(S)-1-氨基甲酸酯(95)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-(S,S)-1,2-丁二醇(制備實施例44)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.03g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.2Hz,6H),1.73-1.79(m,1H),3.67-3.69(m,1H),4.96(d,J=6.0Hz,1H),5.91(d,J=8.8Hz,1H),6.42(brs,2H),7.25-7.40(m,3H)

實施例96:l-(2,4-二氯苯基)-(S)-2-羥己基-(S)-1-氨基甲酸酯(96)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(S,S)-1,2-己二醇(制備實施例35)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.21g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7.2Hz,3H),1.18-1.33(m,4H),1.48-1.55(m,2H),2.35(d,J=4.4Hz,1H),4.45-4.50(m,1H),4.76(brs,2H),6.21(d,J=8.4Hz,1H),7.30-7.50(m,3H)

實施例97:l-(2,6-二氯苯基)-(S)-2-羥己基-(S)-1-氨基甲酸酯(97)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-(S,S)-1,2-己二醇(制備實施例47)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.06g,得率29%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7.2Hz,3H),1.18-1.33(m,4H),1.48-1.55(m,2H),2.35(d,J=4.4Hz,1H),4.45-4.50(m,1H),4.76(brs,2H),6.21(d,J=8.4Hz,1H),7.16-7.34(m,3H)

實施例98:1-(2,4-二氯苯基)-(R)-2-羥丙基-(R)-1-氨基甲酸酯(98)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇(制備實施例27)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-l,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.04g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.13(d,J=6.8Hz,3H),2.49(d,J=4.0Hz,1H),4.66-4.74(m,1H),4.76(brs,2H),6.20(d,J=8.8Hz,1H),7.30-7.50(m,3H)

實施例99:1-(2,6-二氯苯基)-(R)-2-羥丙基-(R)-1-氨基甲酸酯(99)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇(制備實施例39)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.09g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.13(d,J=6.8Hz,3H),2.49(d,J=4.0Hz,1H),4.66-4.74(m,1H),4.76(brs,2H),6.20(d,J=8.8Hz,1H),7.25-7.40(m,3H)

實施例100:1-(2,3-二氯苯基)-(R)-2-羥丙基-(R)-1-氨基甲酸酯(100)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,3-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丙二醇(制備實施例58)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.25g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.4Hz,3H),3.66(d,J=9.2Hz,1H),4.73(brs,2H),5.43(t,J=9.0Hz,1H),5.62-5.69(m,1H),7.18-7.22(m,3H)

實施例101:1-(2,4-二氯苯基)-(R)-2-羥丁基-(R)-1-氨基甲酸酯(101)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丁二醇(制備實施例30)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例l4)從而獲得題述化合物(0.08g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.77(t,J=7.4Hz,3H),0.92-1.01(m,1H),1.18-1.28(m,1H),4.06-4.13(m,1H),4.96(d,J=6.0Hz,1H),5.91(d,J=8.8Hz,1H),6.4(brs,2H),7.30-7.50(m,3H)

實施例102:1-(2,6-二氯苯基)-(R)-2-羥丁基-(R)-1-氨基甲酸酯(102)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-(R,R)-1,2-丁二醇(制備實施例42)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.09g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.77(t,J=7.4Hz,3H),0.92-1.01(m,1H),1.18-1.28(m,1H),4.06-4.13(m,1H),4.96(d,J=6.0Hz,1H),5.91(d,J=8.8Hz,1H),6.4(brs,2H),7.25-7.40(m,3H)

實施例103:1-(2,4-二氯苯基)-(R)-2-羥基-3-甲基-丁基-(R)-1-氨基甲酸酯(103)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-(R,R)-1,2-丙二醇(制備實施例33)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.01g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.2Hz,6H),1.73-1.79(m,1H),3.67-3.69(m,1H),4.96(d,J=6.0Hz,1H),5.91(d,J=8.8Hz,1H),6.42(brs,2H),7.30-7.50(m,3H)

實施例104:1-(2,6-二氯苯基)-(R)-2-羥基-3-甲基-丁基-(R)-1-氨基甲酸酯(104)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-(R,R)-1,2-丙二醇(制備實施例45)代替l-(2-氯苯基)-(S,S)-l,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.01g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.2Hz,6H),1.73-1.79(m,1H),3.67-3.69(m,1H),4.96(d,J=6.0Hz,1H),5.91(d,J=8.8Hz,1H),6.42(brs,2H),7.25-7.40(m,3H)

實施例105:1-(2,4-二氯苯基)-(R)-2-羥己基-(R)-1-氨基甲酸酯(105)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-(R,R)-1,2-己二醇(制備實施例36)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.21g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7.2Hz,3H),1.18-1.33(m,4H),1.48-1.55(m,2H),2.35(d,J=4.4Hz,1H),4.45-4.50(m,1H),4.76(brs,2H),6.21(d,J=8.4Hz,1H),7.30-7.50(m,3H)

實施例106:1-(2,6-二氯苯基)-(R)-2-羥己基-(R)-1-氨基甲酸酯(106)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-(R,R)-l,2-己二醇(制備實施例48)代替l-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.12g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7.2Hz,3H),1.18-1.33(m,4H),1.48-1.55(m,2H),2.35(d,J=4.4Hz,1H),4.45-4.50(m,1H),4.76(brs,2H),6.21(d,J=8.4Hz,1H),7.16-7.34(m,3H)

實施例107:l-(2,4-二氯苯基)-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯(107)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-1,2-丙二醇(制備實施例28)代替l-(2-氯苯基)-(S,S)-l,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.05g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.13(d,J=6.8Hz,3H),2.49(d,J=4.0Hz,1H),4.66-4.74(m,1H),4.76(brs,2H),6.20(d,J=8.8Hz,1H),7.30-7.50(m,3H)

實施例108:1-(2,6-二氯苯基)-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯(108)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-1,2-丙二醇(制備實施例40)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.06g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.13(d,J=6.8Hz,3H),2.49(d,J=4.0Hz,1H),4.66-4.74(m,1H),4.76(brs,2H),6.20(d,J=8.8Hz,1H),7.25-7.40(m,3H)

實施例109:l-(2,3-二氯苯基)-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯(109)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,3-二氯苯基)-1,2-丙二醇(制備實施例59)代替l-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.02g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.4Hz,3H),3.66(d,J=9.2Hz,1H),4.73(brs,2H),5.43(d,J=9.0Hz,1H),5.62-5.69(m,1H),7.18-7.22(m,3H)

實施例110:1-(2,4-二氯苯基)-2-羥丁基-1-氨基甲酸酯(110)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-1,2-丁二醇(制備實施例31)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.07g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.77(t,J=7.4Hz,3H),0.92-1.01(m,1H),1.18-1.28(m,1H),4.06-4.13(m,1H),4.96(d,J=6.0Hz,1H),5.91(d,J=8.8Hz,1H),6.4(brs,2H),7.30-7.50(m,3H)

實施例111:l-(2,6-二氯苯基)-2-羥丁基-1-氨基甲酸酯(111)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-1,2-丁二醇(制備實施例43)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.10g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.77(t,J=7.4Hz,3H),0.92-1.01(m,1H),1.18-1.28(m,1H),4.06-4.13(m,1H),4.96(d,J=6.0Hz,1H),5.91(d,J=8.8Hz,1H),6.4(brs,2H),7.25-7.40(m,3H)

實施例112:1-(2,4-二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯(112)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1,2-丙二醇(制備實施例34)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.04g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.2Hz,6H),1.73-1.79(m,1H),3.67-3.69(m,1H),4.96(d,J=6.0Hz,1H),5.91(d,J=8.8Hz,1H),6.42(brs,2H),7.30-7.50(m,3H)

實施例113:l-(2,6-二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯(113)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-3-甲基-1,2-丙二醇(制備實施例46)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.01g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.2Hz,6H),1.73-1.79(m,1H),3.67-3.69(m,1H),4.96(d,J=6.0Hz,1H),5.91(d,J=8.8Hz,1H),6.42(brs,2H),7.25-7.40(m,3H)

實施例114:l-(2,4-二氯苯基)-2-羥己基-1-氨基甲酸酯(114)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,4-二氯苯基)-1,2-己二醇(制備實施例37)代替1-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.21g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7.2Hz,3H),1.18-1.33(m,4H),1.48-1.55(m,2H),2.35(d,J=4.4Hz,1H),4.45-4.50(m,1H),4.76(brs,2H),6.21(d,J=8.4Hz,1H),7.30-7.50(m,3H)

實施例115:1-(2,6-二氯苯基)-2-羥己基-1-氨基甲酸酯(115)的合成

所用方法與實施例68所述基本相同,除了使用1-(2,6-二氯苯基)-1,2-己二醇(制備實施例49)代替l-(2-氯苯基)-(S,S)-1,2-丙二醇(制備實施例14)從而獲得題述化合物(0.12g,得率10-30%)。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7.2Hz,3H),1.18-1.33(m,4H),1.48-1.55(m,2H),2.35(d,J=4.4Hz,1H),4.45-4.50(m,1H),4.76(brs,2H),6.21(d,J=8.4Hz,1H),7.16-7.34(m,3H)

下列的表2和表3總結了實施例1至115中制得的化合物1至115。

(表2)具有化學式1結構的化合物1至67,其中‘A’為氨基甲酰衍生物且‘B’為H。

(表3)化合物68至115具有化學式1結構,其中‘A’為H且‘B’為氨基甲酰衍生物。

實施例116:化學誘導癲癇模型

使用印防己毒素(PIC)來誘導實驗中的行為癲癇。這些研究中使用雄性SD大鼠或ICR小鼠(購自韓國東方生物公司),體重100-130g(大鼠)或19-6克(小鼠)。測試材料通過腹膜內(IP)途徑,分別以4ul/g(大鼠)或10ul/g(小鼠)的量給藥。通過評估測試材料藥理作用對試驗組(n=6)和對照組(n=6)進行比較。對照組僅僅施用載體。峰值時間由測試材料0.5,1,2,4小時的隨機給藥量所決定。最大?;な奔潿ㄒ邐逯凳奔?,且ED50由峰值時間的其它給藥劑量決定。將化學制品(PIC)溶解于0.9%鹽水,在CD97(97%驚厥劑量)下經皮下給藥(SC),化學制品(PIC)的劑量是指按2ul/g(大鼠)或10ul/g(小鼠)的量給藥時,能在頸部中段松折97%導致時陣攣癲癇以。將動物轉移至觀察籠中,

持續觀察45分鐘(PIC)。大約對照組中的97%出現陣發性癲癇。?;さ畝ㄒ迨竊?0分鐘或45分鐘觀察期間完全沒有陣攣性癲癇。防止50%對照組中(即ED50)全身驚厥癲癇的化合物有效劑量使用SPSS軟件項目(SPSS公司)通過對數分析決定。所得結果顯示在如下表1中。(參考:WhiteH.S.,J.H.Woodhead,K.S.Wilcox,J.P.Stables,H.J.Kupferberg,和H.H.Wolf.總則;癲癇藥物的研究和臨床進展(GeneralPrinciples;DiscoveryandPreclinicalDevelopmentofAntiepilepticDrugs).In:R.H.Levy,R.H.Mattson,B.S.Meldrum,和E.Perucca,eds.抗癲癇藥,第五版(AntiepilepticDrugs,5Ed).LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia2002:pp.36-48.)

(表4)測試動物(小鼠)中化合物抗全身驚厥癲癇發作的測試結果

a:注射量(mg/kg),

%=與僅進行載體給藥相比的各活性百分數

實施例117:IS(嬰兒痙攣癥)的多次打擊大鼠模型

本研究中使用定時懷孕的SD大鼠(奈良生物技術,首爾,韓國,Narabiotech,Seoul,Korea)的雄性后代。動物的準備和外科操作如前所述(Scantlebury等,2010)。出生后第3天(PN3),在異氟烷麻醉下,將阿霉素(經右側腦室內)和脂多糖(經右頂內溝內)立體定向注射。在出生后第4天,如(Scantlebury等,2010)所述將大鼠隔離開來做視頻監控。監控部分包括注射前1小時以及注射后5小時。測試材料以10微升/克體重的量進行皮下給藥。行為性痙攣被認為是四肢和軀體突發同步高幅運動至某個彎曲或伸展的姿勢。有異步肢體活動的彎曲或伸展情況或表現為試圖復位幼鼠被排除在外,以盡量減少假陽性事件,(參考:ScantleburyMH,GalanopoulouAG,ChudomelovaL.,RaffoE,BetancourthD.和MosheSL(2010).癥狀性嬰兒痙攣癥的神經生物學模型

(Amodelofsymptomaticinfantilespasmsyndrome).Neurobiol.Dis.37:604-612/OnoT.MosheS.L.andGalanopoulouA.G.(2011)??ɡ濱デ苛乙種浦⒆蔥雜ざ仿沃⒌拇笫竽P橢械木仿?Carisbamateacutelysuppressesspasminaratmodelofsymptomaticinfatilespasms).Epilepsia52:1678-1684.)試驗結果如圖1和表5所示。

提供經阿霉素,脂多糖(LPS),和對氯苯丙氨酸(PCPA)處理過的非人哺乳動物,其中該哺乳動物表現出嬰兒痙攣癥的特征性癥狀?;固峁┝艘恢質狗僑死嗖溉槎銼硐殖鲇ざ仿沃⒅⒆吹姆椒?。另外,提供篩選一種減輕嬰兒痙攣癥癥狀的化合物的方法。

(表5)測試動物(大鼠)中,化合物的抗ACTH(促腎上腺皮質激素)難治性嬰兒痙攣癥活性的檢測結果

a:注射量(mg/kg),

?;ぃ?6只小鼠)%=與僅用載體相比的各活性百分數

實施例118:最低陣發性癲癇檢測(6Hz)

一些臨床上有效的抗癲癇藥物在標準的MES和scPTZ測試中是無效的,但其在體內仍具有抗驚厥活性。為了確定潛在的抗癲癇藥物,可以通過最低陣發性癲癇(6Hz或“動作技能”)測試(Barton等,2001)對化合物進行檢測。像最大點擊療法(EMS)測試中一樣,最低陣發性癲癇檢測(6Hz)測試用來評估化合物對電誘導癲癇發作的功效,但其頻率較低(6Hz)并且刺激持續時間較長(3秒)。

測試化合物通過腹腔注射預給藥至小鼠體內。在不同時間,通過角膜電極給予個體小鼠(每個時間點4只)施加足夠的電流,在97%的動物中激發精神運動性驚厥(32mA或44mA,持續3秒)(Toman等,1952)。未經處理的小鼠會表現出癲癇發作,其特征為由最低陣發階段,隨后是刻板性自發行為,最初癥狀與人類部分性癲癇發作的前兆相似。沒有表現出這種行為的動物視為受到?;?。該試驗可通過測定在峰值效應的確定時間內、不同劑量下的反應來定量評估。

所得結果如表6所示(參考;BartonM.E.,KleinB.D.,WolfH.H.和WhiteH.S.(2001).部分性癲癇的6Hz精神運動性癲癇模型的藥理特性(Pharmacologicalcharacterizationofthe6Hzpsychomotorseizuremodelofpartialepilepsy).EpilepsyRes.47:217-227./TomanJ.E.,EverettG.M.和RichardsR.K.(1952).新的抗癲癇藥物研究(Theresearchfornewdrugsagainstepilepsy.).Tex.Rep.Biol.Med.10:96-104.)

(表6)實驗(小鼠)l-(2-氯苯基l)-(S)-1–羥丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(化合物1)在6Hz-誘發癲癇小鼠試驗中的檢測結果

實施例116:鋰-匹羅卡品誘導的癲癇持續狀態模型

預防研究

取體重200-230g的雄性SD大鼠(購自韓國OrientBio公司)進行研究,每個籠子容納4-5只并飼養4-5天。在其癲癇(SE)狀態的前一天,給大鼠腹腔內注射127mg/kg氯化鋰(西格瑪(Sigma)公司,圣路易斯(St.Louis),密蘇里州(MO),美國(U.S.A.))。這種處理后約18-20小時,給大鼠腹腔內注射43mg/kg匹羅卡品(西格瑪)。在匹羅卡品注射之前30分鐘,腹腔內注射2mg/kg甲基東莨菪堿(Sigma),以阻斷毒蕈堿激動劑對外周膽堿能受體的作用。所測試的藥物按2ug/g體征的量經腹腔(i.p.)給藥。所有測試材料的藥理學效應均通過測試組(n=6)和對照組(n=6)的比較進行評估。對照組僅施用載體。峰值時間由測試材料0.5,1,2,4小時的隨機給藥量所決定。最大?;な奔潿ㄒ邐逯凳奔?,且ED50由峰值時間的其它給藥劑量決定。將動物轉移至觀察籠中,持續觀察90分鐘。對照組中約95%誘發出癲癇活動。將?;ざㄒ邐耆牙腭拆?-5級狀態(基于Racine分級)(Racine,1972)超過90分鐘的觀察期。對于50%對照組來說免受癲癇的所需化合物有效劑量(即ED50)使用SPSS軟件項目(SPSS公司)通過對數分析決定。所獲結果如下表6所示。

干預研究

取體重200-230g的雄性SD大鼠(購自韓國OrientBio公司)進行研究,每一個籠子容納4-5只并飼養4-5天。在其癲癇(SE)狀態的前一天,給大鼠腹腔內注射127mg/kg氯化鋰(西格瑪公司,圣路易斯,密蘇里州,美國)。這種處理后約18-20小時,給大鼠腹腔內注射43mg/kg匹羅卡品(西格瑪)。在匹羅卡品注射之前30分鐘,腹腔內注射2mg/kg甲基東莨菪堿(西格瑪),以阻斷毒蕈堿激動劑對外周膽堿能受體的作用。對溶解于30%聚乙二醇400(AcrosOrganics,加爾(Geel),比利時(Belgium))和20%-吐溫80的化合物在不同時段或第一次運動癲癇或SE發作之后30分鐘的效果進行了研究。將受試藥物按2ul/g體重的劑量進行腹腔給藥。通過將試驗組(n=6)與對照組(n=8)進行比較評估所有的試驗材料的藥理作用。對照組僅僅施用載體。所得結果如下表8所示。(參考;RacineR.J.(1972),通過電刺激對癲癇發作的矯正:II運動癲癇(Modificationofseizureactivitybyelectricalstimulation:IIMotorseizure.)Electroenceph.Clin.Neurophysiol.32:281-294.)

(表7)在預防實驗中(大鼠)化合物對鋰-匹羅卡品誘發的癲癇持續狀態模型

a:注射量(mg/kg),

?;ぃィ接虢鲇迷靨逑啾雀骰钚園俜質?/p>

(表8)在干預實驗中(大鼠)化合物對鋰-匹羅卡品誘發的癲癇持續狀態模型的測試結果

a:注射量(mg/kg),

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PTZ(戊四氮)測試

所得結果如下表8和9所示。在此實驗中,對測試動物進行腹腔內給藥或口服給藥(小鼠;ICR,以及大鼠:SD)。實驗動物雄性SD大鼠,購自韓國OrientBio或奈良生物科技,每一個籠子容納4-5只并飼養4-5天。使用體重范圍在19g和26g之間的小鼠以及體重范圍在100g和130g之間的大鼠。從給藥開始的峰值時間(0.5,1,2和4小時)之后,皮下施用PTZ(戊四氮),濃度為能夠誘導97%的間歇驚厥(小鼠&大鼠:90-110mg/kg·bw,2微升/克)。如果在施用PTZ動物身上至少3秒沒有發現的陣發性癲癇,可以認為該測試化合物具有抗非驚厥性癲癇活性。半數有效量(ED50)通過每個濃度單位使用6只動物(總共三種不同濃度)來測定,并通過Litchfield和Wicoxon對數方法來計算,其為一種劑量反應關系。所得結果如下表9和10所示。

(表9)測試動物(小鼠)中化合物的抗非驚厥性癲癇活性測試結果

a:注射量(mg/kg),?;ぃ?小鼠)

*:峰值時間(h)

(表10)測試動物(小鼠)中化合物的抗非驚厥性癲癇活性測試結果

b:注射量(mg/kg),?;ぃ?大鼠),*:峰值時間(h)

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用于 預防 治療 小兒 癲癇 相關 綜合征 苯基 氨基甲酸酯 化合物
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