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维戈塞尔塔vs毕尔巴鄂竞技战绩: 硬脂酸鹽在可吸入制劑中的用途.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201480028633.1

申請日:

20140328

公開號:

CN105228599A

公開日:

20160106

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/72 主分類號: A61K9/72
申請人: 維克多瑞有限公司
發明人: M.格林
地址: 英國威爾特郡
優先權: 1305825.0
專利代理機構: 北京市柳沈律師事務所 代理人: 曹立莉
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480028633.1

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及制備具有改善的粉末處理性質的包含硬脂酸鹽的吸入藥物組合物的方法、制備這樣的組合物的方法、以及該硬脂酸鹽在組合物中的用途,其中該組合物被分配至用于干粉吸入器容器的容器中。

權利要求書

1.硬脂酸鹽在可吸入制劑中的用途,其用于改善該可吸入制劑從自動粉末填充設備的配量重現性。2.根據權利要求1的用途,其中所述硬脂酸鹽的存在量為制劑重量的0.01%至50%,0.01%至40%,0.01%至30%,0.01%至20%,0.01%至10%,或更優選0.01%至5%,或最優選0.1%至2%。3.根據前述權利要求任一項的用途,其中所述硬脂酸鹽選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和/或硬脂酸鈉。4.根據權利要求3的用途,其中所述硬脂酸鹽為硬脂酸鎂。5.根據權利要求4的用途,其中所述硬脂酸鎂具有的D≤3μm,D≤10μm且D≤30μm,其通過激光衍射粒度分析所測定。6.根據權利要求5的用途,其中所述硬脂酸鎂具有的D≤2μm,D≤6μm且D≤20μm,其通過激光衍射粒度分析所測定。7.根據前述權利要求任一項的用途,其中所述可吸入制劑具有的細粒含量的量大于制劑質量的10%,大于制劑質量的15%,大于制劑質量的20%或大于制劑質量的25%,其通過激光衍射粒度分析所測定。8.根據前述權利要求任一項的用途,其中所述可吸入制劑還包含載體顆粒,該載體顆粒優選具有的D大于45μm,優選具有的D大于50μm,優選D大于60μm,優選具有的D大于75μm,優選具有的D大于80μm,優選具有的D大于85μm,優選具有的D大于90μm或更優選具有的D大于95μm,其通過激光衍射粒度分析所測定。9.根據權利要求1至8任一項的用途,其中所述配量重現性的改善通過所分配的制劑的粉末填充重量變化的減少而確定,優選通過批料內和/或批料間變化的減少而確定。10.根據權利要求1至8任一項的用途,其中所述配量重現性的改善通過所分配的制劑的粉末填充重量準確性的增加而確定,優選通過批料內和/或批料間變化的減少而確定。11.根據權利要求1至8任一項的用途,其中所述配量重現性的改善通過所分配的制劑的粉末填充重量精確度的增加而確定,優選通過批料內和/或批料間變化的減少而確定。12.根據權利要求9至11任一項的用途,其中所述配量重現性的改善進一步伴隨所分配的制劑的改善的劑量解聚,其通過改善的泡罩重量排出測定。13.根據權利要求1至12任一項的用途,其中該可吸入制劑從OMNIDOSE(注冊商標)粉末填充設備分配,其中該配量腔室為2至100mm的泡罩格式,優選其中該配量腔室為3至70mm的泡罩格式,優選其中該配量腔室為10至20mm的泡罩格式,最優選其中該配量腔室為10至18mm的泡罩格式。14.根據權利要求1至12任一項的用途,其中該可吸入制劑從Dosator粉末填充設備分配。15.根據前述權利要求任一項的用途,其中所述可吸入制劑還包含藥物活性物質,其選自長效毒蕈堿拮抗劑、長效β-腎上腺素受體激動劑和/或吸入的皮質類固醇。16.根據權利要求15的用途,其中所述藥物活性物質選自以下任一種:布地奈德、富馬酸福莫特羅、格隆溴銨、馬來酸茚達特羅、蕪地溴銨、三氟甲磺酸維蘭特羅、噻托溴銨、昔萘酸沙美特羅、丙酸氟替卡松和丙酸氟替卡松。17.根據權利要求16的用途,其中所述藥物活性物質為格隆溴銨和馬來酸茚達特羅。18.根據權利要求16的用途,其中所述藥物活性物質為糠酸氟替卡松和三氟甲磺酸維蘭特羅。19.根據權利要求16的用途,其中所述藥物活性物質為噻托溴銨。20.根據權利要求16的用途,其中所述藥物活性物質為蕪地溴銨和三氟甲磺酸維蘭特羅。21.根據權利要求16的用途,其中所述藥物活性物質為格隆溴銨。22.硬脂酸鎂作為制劑密度調節劑的用途。23.根據權利要求22的用途,其中該硬脂酸鎂增加可吸入顆粒制劑的密度。24.根據權利要求23的用途,其中該硬脂酸鎂增加可吸入顆粒制劑的體積密度。25.根據權利要求22至24任一項的用途,其中所述硬脂酸鎂的存在量為制劑重量的0.01%至50%,0.01%至40%,0.01%至30%,0.01%至20%,0.01%至10%,或優選0.01%至5%,或更優選0.1%至2%。26.根據權利要求22至25的用途,其中所述硬脂酸鎂具有的D≤3μm、D≤10μm且D≤30μm,其通過激光衍射粒度分析所測定。27.根據權利要求26的用途,其中所述硬脂酸鎂具有的D≤2μm、D≤6μm且D≤20μm,其通過激光衍射粒度分析所測定。28.根據權利要求22至27任一項的用途,其中制劑包含藥物活性物質,其選自長效毒蕈堿拮抗劑、長效β-腎上腺素受體激動劑和/或吸入的皮質類固醇。29.根據權利要求28的用途,其中所述藥物活性物質選自布地奈德、富馬酸福莫特羅、格隆溴銨、馬來酸茚達特羅、蕪地溴銨、三氟甲磺酸維蘭特羅、噻托溴銨、昔萘酸沙美特羅、丙酸氟替卡松或丙酸氟替卡松。30.根據權利要求28的用途,其中所述藥物活性物質為格隆溴銨和馬來酸茚達特羅。31.根據權利要求28的用途,其中所述藥物活性物質為糠酸氟替卡松和三氟甲磺酸維蘭特羅。32.根據權利要求28的用途,其中所述藥物活性物質為噻托溴銨。33.根據權利要求28的用途,其中所述藥物活性物質為蕪地溴銨和三氟甲磺酸維蘭特羅。34.根據權利要求28的用途,其中所述藥物活性物質為格隆溴銨。35.改善來自自動粉末填充設備的可吸入制劑的配量重現性的方法,該方法包括將包含制劑重量的0.1至2.0%的硬脂酸鎂的可吸入制劑儲存在粉末漏斗中;將一定量的可吸入制劑從該漏斗流入配量孔以產生預定量的可吸入制劑;將預定量的可吸入制劑在配量孔內從第一位置移動至第二位置;和從該配量孔釋放該預定量的可吸入制劑以分配該預定量的可吸入制劑。

說明書

本文公開了一種方法,其用于制備用于吸入的作為干粉給藥的制劑,其適合將活性成分有效遞送至患者下呼吸道。特別是,本文公開了用于制備適合吸入的藥物組合物的方法,該制劑具有改善的填充和處理性質。

背景技術

活性藥物成分的有效分散在呼吸道醫學領域是最重要的。在該領域,通常需要使用的治療顆粒尺寸(即幾何直徑)范圍為1至10μm或空氣動力學直徑為1–5μm,以被遞送至下呼吸道。大于這些尺寸的顆粒易于在上氣道區域碰撞且被黏液纖毛傳輸系統(escalator)去除。

因此,肺部藥物遞送必須克服使用細顆粒工作的技術挑戰,同時能在人體解剖學的約束下操作。

為促進粘附性粉末的遞送,本領域已提供了大量解決方案。

吸入器裝置

首先,已開發了吸入設備以輔助將粘附性微?;囊┪锏菟橢粱頰叻尾?。當患者開動DPI裝置,其產生了空氣流,患者的吸氣動作產生的空氣流使粉末上升離開吸入器(“流化(Fluidisation)”)且尤其使得藥物從載體分離(“解聚”)。

干粉吸入器可分為兩種基本類型:

i)單劑量吸入器,用于從預先計量的劑量工具(means)(如膠囊或單一泡罩片)給藥預先細分的單劑量的活性化合物;

ii)多劑量干粉吸入器(MDPI),具有預先細分的單劑量或者預先裝有大量活性成分,其中藥物儲存在儲存器或泡罩包/帶中);各劑量在裝配之前由在吸入器內或填充管線內的計量單元來產生。

根據所需的吸氣流速(l/min)(該吸氣流速本身嚴格取決于它們的設計和機械特征),DPI還分成:

i)低阻力裝置(>90l/min);

ii)中等阻力裝置(約60l/min);

iii)高阻力裝置(約30l/min)。

根據歐洲藥典(EurPh),報告的流速是指4KPa(千帕斯卡)的壓降。

對于從預定劑量的單元例如膠囊或泡罩包釋放藥物的粉末吸入器,同樣的限制適用于這些單位劑量的填充設備的低摩擦操作。該低摩擦操作在使用自由流動粉末(例如通過使用大載體顆粒)時被極大改善。

大載體顆粒

已采用多種方法來處理DPI微粒的相互作用。改善大多數DPI制劑的有效性的另一方法使用載體顆粒作為一個手段來克服粉末處理問題。大多數方法聚焦于載體的物理性質,特別是改變載體的形狀、尺寸或糙度。其它方法聚焦于通過噴霧干燥或超臨界流體沉淀產生均勻的可吸入藥物顆粒。

乳糖是最常使用的載體且可構成DPI制劑的大于99重量%。乳糖載體顆粒通常用作流動助劑且它們輔助將活性劑的劑量攜帶至肺。乳糖的化學和物理性質在DPI制劑中起重要作用。具體乳糖級別的選擇是基于吸入器裝置(device)、填充方法和所需的API釋放特性。關鍵地,DPI制劑需要是均勻的,然而這并非是需要考慮的唯一參數。載體和藥物顆粒之間的粘附不應太強,因為在吸入時藥物將不能從乳糖顆粒釋放。同樣,其也不應太弱,使得載體在常規粉末處理時從載體分離。而且,藥物應總是以相同方式從載體釋放。制劑的一個重要參數為乳糖粒度。

用于吸入治療制劑的載體顆?;蚋承渭?,如乳糖,也包括顯著較大直徑的顆粒(例如50至300μm),其通常不會以與活性成分相同的程度滲透至呼吸道。

描述具有多種組分(即藥物和載體)的制劑的最通常的方法為使用激光衍射分析?;?如MalvernMastersizser)報告作為截面的結果,即基于體積分布的D10、D50和D90值。中值D50定義為其中按體積計顆粒群的一半位于該值之下的直徑(微米)。類似的,D90為其中按體積計90%的顆粒分布位于所述D90值之下的值,且D10為這樣的值,在該值之下存在10%的顆粒群(按體積計)。

在多種情況下,乳糖的粒度和分布還將顯著影響藥物和生物學特性,例如生物利用度。例如,已知的是晶型中的粗乳糖具有良好的流速和良好的物理穩定性,而細乳糖粉末,例如通過常規精磨或碾磨產生的那些,通常缺少良好的流動性。通過常規噴霧干燥制備的乳糖或者缺乏所需的流動性,或者含有太多的大尺寸乳糖晶體。

公知的是與制備藥物級乳糖的傳統方法有關的一個具體缺點涉及粒度、形態和分布中的不希望的變化。由于在遞送的藥物活性成分的微細顆粒質量(“FPM”)中通常產生過度和不希望的變化,這種生產方法特別成問題。

乳糖形態被認為是需要控制的另一重要參數,并且人們相信表面粗糙度可以影響乳糖顆粒和賦形劑之間的相互作用,并且因而現在通常作為乳糖選擇標準的一部分而測量。

通常,優選使用較小粒度的乳糖或粗顆粒和細顆粒乳糖的混合物,因為已顯示減少乳糖平均粒度能增加多種藥物的霧化,但這種較小的尺寸選擇伴隨著較差的流動性。因此直到現在,常規方法僅僅是使用盡可能少的細??帕?。

小顆粒

由于其本身的性質,細顆粒是粘附性的,同時簡單地將大載體顆粒、添加劑顆粒和細賦形劑顆?;旌顯諞黃鸞賈略靨蹇帕I系母吣芰課壞惚惶砑蛹量帕U季?,這些位點上添加劑顆粒的分布將通過用于處理步驟的能量的量確定。

對該觀察的一個解釋為細的乳糖顆粒占據載體表面上的高能量區域,如裂縫。在這些高能量位點被細乳糖顆粒占據的情況下,該藥物顆粒隨后將優先粘附至較低粘附的位點,因此藥物將更易于釋放。乳糖細粒的另一個益處為表面面積顯著增加,且各載體的潛在有效負載也增加。

細顆粒(“細?!?的特征為D10小于5μm、D50小于15μm且D90小于32μm的顆粒,其通過激光衍射粒度分析所測定,例如具有吸入池的Spraytec,MalvernInstruments,Malvern,UK。然而,需要在所需API分離和過早分離(由于與載體較差的API粘附性)之間達到平衡。盡管存在高乳糖細??稍黽又萍戀鈉硇閱?,但其是以,例如在運輸和填充過程中,較差的粉末處理性為代價的。

細顆粒傾向于越來越熱力學不穩定,這是由于其表面積與體積的比例增加,其通過該減少的粒度提供了增加的表面自由能,因此增加了顆粒聚集的傾向。從漏斗填充的過程可導致細顆粒的聚集且使得該顆粒粘附至漏斗壁。這是一個問題,其導致離開漏斗的細顆粒為大的、穩定的聚集體,或不能離開漏斗且保持粘附至漏斗內部,或甚至堵塞或阻斷漏斗。來自粉末漏斗的較差的流可不利地影響制備操作。填料的各分散體之間、以及不同漏斗和不同顆粒批料之間的顆粒形成穩定聚集體的程度的不確定性,導致較差的劑量重現性。而且,形成聚集體意味著在活性劑顆粒的聚集體的情況下活性劑顆粒的MMAD可能有很大不同,有時不會達到肺的所需部分。

隨著顆粒尺寸減少,它們變得更輕,導致占主導地位的力從重力轉變為顆粒間的力。相反,隨著顆粒尺寸增加,它們變得更重,導致占主導地位的力從顆粒間的力轉變為重力。因此,較小顆粒中內聚力和粘附力呈壓倒性優勢,這是為何它們彼此粘附并形成聚集體(agglomerate)或團聚物(aggregate)。內聚的可能性隨著粒度減少而增加;小于100μm的顆粒具有內聚的基礎。內聚的程度隨著尺寸減少而增加。

活性藥物微?;雜諼牘討諧粱料路?lowerlung)是重要的。然而,作為一般規則,顆粒越細,這些顆粒之間內聚和/或粘附的力越強。強內聚力/粘附力阻礙制備過程中粉末的處理,尤其是傾倒和填充粉末時。而且,微?;虼嬖諼⒘;目帕<跎僦萍獵謚亓ο慮愕夠蜃雜閃鞫哪芰?“流動性”)。

也已研究了非乳糖細粒賦形劑對三元制劑的FPD或FPF性能的作用。已發現赤蘚醇、葡萄糖、甘露醇、聚乙二醇6000、山梨醇和海藻糖細粒的添加增加了多種藥物的FPD或FPF。相比于彼此且相比于乳糖細粒,不同物質的細粒在制劑性能方面產生了不同的提高,其中在多種研究中乳糖細粒產生了較差、相等和更好的性能。

乳糖細粒

通過使用預處理步驟(其中通過對保持在篩網上的乳糖進行噴氣篩分或空氣洗滌,從粗的乳糖載體去除預先存在的(固有的)細顆粒),證實了細粒對吸入的制劑的有益氣溶膠效果。發現去除乳糖細粒降低包含多種不同藥物的制劑的氣溶膠性能,所述藥物通過不同技術混合且從不同吸入器霧化。這些結果是根據大量研究,當使用不同級別的載體物質、不同的吸入器和不同藥物時,發現包含最高比例的固有細粒的那些給出最大的氣溶膠性能(Jones&Prices,2006)。

因此,該領域大多數研究聚焦于添加乳糖細粒至粗乳糖(通常為63-90μm尺寸的級分)和藥物的混合物。通常使用的細乳糖具有的體積中值直徑(VMD)為4-7μm且添加的比例通常在1.5%至10%的范圍,但已研究了高達95%的比例(Jones&Prices,2006)。高達95%(w/w)的量的細乳糖導致高度粘附性的制劑。

除了安撫活性位點,添加細添加劑顆粒也可導致細乳糖聚集體的形成。這些乳糖聚集體顆??稍詡庸ず痛砉討斜3終掣街鏈衷靨迦樘?,且可顯著減少霧沫的吸氣能量需求和霧化后藥物顆粒的解聚。

盡管乳糖細粒賦予有利的霧化性能,已發現向制劑添加細粒增加裝置藥物滯留,該作用已歸因于包含較高比例的細顆粒的粉末降低的流動性。細顆粒增加的粘附性被認為減少制劑中整個粉末混合物的流動性,該制劑包含大于整個制劑10重量%的細粒含量。因此,盡管有有利的霧化改善,仍然不會使用超過整個制劑5重量%的細粒含量,因為這種制劑具有較差的粉末流動性質。這是因為乳糖細??稍黽游脛萍林蟹勰┣漚擁某魷?。粉末橋接是以下過程,其中粉末床中的顆粒變粘且彼此聚集,在粉末床中產生半永久的結構。需要大量時間和資源來識別、定位和破壞這些粉末橋才能恢復粉末填充。有時這些半永久的結構可在緊接著被填充至DPI之前破裂。圍繞這些粉末橋的粉末經常不均勻,導致非典型制劑(高或低API含量)進入填充線的泡罩、膠囊、儲器。

WO2011067212公開了細乳糖級分?!跋浮比樘羌斗侄ㄒ邐6壬儆?μm,如少于6μm,例如少于5μm的乳糖級分?!跋浮比樘羌斗值牧6瓤繕儆?.5μm。細乳糖級分,如果存在的話,可占總乳糖組分的2至10重量%,如3至6重量%細乳糖,例如4.5重量%細乳糖。

WO1995011666描述了修改載體顆粒的表面性質的方法,其通過去除任何小顆粒形式的凸體而不顯著改變顆粒尺寸來完成。所述載體的初步處理使得微?;囊┪錕帕>芙先醯目帕<湔掣攪?。

EP0663815描述了將較細的顆粒(<10μm)添加至較粗的載體顆粒(>20μm)以控制和優化霧化階段遞送的藥物的量。

乳糖細粒不是可用于操作載體顆粒上高能量位點可得的僅有組分,它們可與其它組分一起使用。

添加劑(FCA)

用低表面能量材料共處理載體顆粒是增加干粉吸入器制劑霧化效率的另一個替代方式。

這些低表面能量材料的主要作用為修改載體顆粒的界面性質以降低藥物-載體粘附。也稱為力控制試劑(“FCA”),這些低表面能量材料包括氨基酸、磷脂或脂肪酸衍生物如硬脂酸鹽,特別是硬脂酸鎂。

由于硬脂酸鹽的助流劑性質,硬脂酸鎂被繼續用作壓片助劑。硬脂酸鎂也已用于改善氣溶膠性能(Vectura),改善對水分侵入制劑的抗性(Skyepharma)和改善對活性劑降解的抗性(Chiesi)(通過防止與水分接觸)。

硬脂酸鎂在可吸入制劑中的用途導致在細顆粒級分中總體的改善。通過使用硬脂酸鎂在可吸入細顆粒級分中的這種改善增強了通過肺部吸入給藥的干粉制劑對患者的給藥效率,這是由于從給藥容器至患者的粉末流動性的改善。

WO2011067212公開了藥品級硬脂酸鎂,源自PeterGreven,符合Ph.Eur/USNF的要求,其可按原樣使用,中值粒度為8至12μm。

WO2011067212公開了基于組合物的總重量,硬脂酸鎂在組合物中的量為約0.2至2%,例如0.6至2%或0.5至1.75%,例如0.6%、0.75%、1%、1.25%或1.5%w/w。該硬脂酸鎂通常具有的粒度范圍為1至50μm,更具體1-20μm,例如1-10μm。硬脂酸鎂的商業來源包括PeterGreven,Covidien/Mallinckodt和FACI。

WO87/05213描述了載體,包括固體水溶性載體和潤滑劑(優選硬脂酸鎂)的聚結體(conglomerate),用于以以下方式改善粉末的技術性質,即解決重復使用高阻抗吸入器裝置后遇到的重現性問題。該教導僅關注硬脂酸鎂潤滑吸入器組件的能力。

WO199623485公開了載體顆粒,其與抗粘附或抗摩擦材料混合,該抗粘附或抗摩擦材料由一種或多種選自氨基酸(優選亮氨酸);磷脂或表面活性劑的化合物組成;添加劑的量和混合方法優選以以下方式選擇,其使得不產生涂層。據稱存在與“涂層”截然相反的不連續覆蓋層是重要且有利的特征。優選對與添加劑混合的載體顆粒進行WO1995011666公開的方法。

WO2000028979描述了使用少量硬脂酸鎂用于改善吸入的干粉制劑對濕度的穩定性。

WO2000033789描述了用于可吸入藥物的賦形劑粉末,其包含粗的第一級分、細的第二級分和第三試劑(其可為亮氨酸)。

Kassem(LondonUniversityThesis1990)公開了使用較大量的硬脂酸鎂(1.5%)以增加“可呼吸”級分。然而,報告的量太大且降低了混合物使用前的機械穩定性。

助流劑

壓片助流劑的作用是改善粉末的流動性。這在高速壓片生產中是尤其重要的。足夠的粉末流動的需求使得需要在壓片前向粉末添加助流劑。通常,滑石(1-2重量%)用作片劑制劑中的助流劑。最常使用的壓片助流劑為膠體二氧化硅(約0.2重量%),其具有非常小的顆粒,其粘附至另一成分表面且通過減少顆粒間摩擦改善流動。通常,硬脂酸鎂被用作壓片潤滑劑,也可促進低濃度(<1重量%)的壓片粉末的粉末流動。大于1重量%的濃度易于不利地影響粉末流動性能。

潤滑劑

壓片潤滑劑的作用是確保片劑形成和排出可在固體和模壁之間的低摩擦的情況下發生。壓片時的高摩擦可引起一系列問題,包括不足的片劑質量且可甚至停止生產。因此潤滑劑包括在幾乎所有片劑制劑中。

壓片潤滑通過流體潤滑或邊界潤滑實現。在流體潤滑中,流體(例如液體石蠟)層位于顆粒和模壁之間從而減少摩擦。

邊界潤滑為表面現象,因為滑動面被潤滑劑薄膜隔開。因此固體表面的性質將影響摩擦。所有可影響滑動面相互作用的物質可被描述為邊界潤滑劑,在壓片情況下,它們為細的微粒固體。

對這些邊界潤滑劑已討論了多種機理。由于其具有的性質,最有效的壓片片劑邊界潤滑劑為硬脂酸鎂。硬脂酸鹽,包括硬脂酸鎂,通常在片劑制備中以低濃度(<1重量%)使用。

除了減少摩擦,潤滑劑也可引起片劑性質不合適的變化。粉末中存在潤滑劑被認為以有害的方式干擾壓制過程中顆粒之間的結合,從而減少片劑強度。類似的,潤滑劑在吸入制劑中引起不利的變化,尤其關于減少藥物與載體顆粒所需的粘附性。這些不利影響與存在的潤滑劑的量強烈相關且通常在制劑中使用最少量,即濃度1%或更低。此外,潤滑劑與另一成分混合的方式也應被考慮。順序、總混合時間和混合強度也是重要的標準。

抗粘附劑

抗粘附劑減少粉末和沖壓面之間的粘附,從而防止顆粒粘附至壓片沖頭。粘附或貼合是粉末易于粘附至沖頭的現象。該問題與粉末的水分含量相關;較高的水分含量加重該問題。如果沖頭有雕紋或壓花,該問題也被加重。許多潤滑劑,如硬脂酸鎂,也具有抗粘附劑性質。然而,其它具有有限的減少摩擦的能力的物質也可作為抗粘附劑,如滑石和淀粉。

聚集(Agglomeration)

改善粘附性粉末流動性質的另一方法是以可控的方式使該微?;目帕>奐緯山細咼芏群徒裘芏鵲那蛺?。該方法稱為滾圓,而形成的顆粒稱為團粒?;钚猿煞鐘胍恢只蚨嘀指承渭戀拇罅肯縛帕;旌?;所得產物稱為軟團粒。

通常,包含細載體顆粒的組合物的流動性較差,除非它們被團?;?例如AstraZeneca的產品OXIS(注冊商標)。然而,團?;哂釁渥隕砣鋇?,包括難以實施和產生可變的細顆粒級分(“FPF”)。

制劑的流動性也可通過可控的粉末團聚而改善。WO20040117918公開了制備干粉吸入組合物的方法,該組合物包含藥學上可接受的微粒的載體、第一微粒吸入劑藥物和第二微粒吸入劑藥物。本申請將特別重要部分關注于保證任何微?;幕钚約戀木奐灞黃屏亞一钚猿煞志確植莢諶樘竊靨逯?。

美國專利號5,518,998公開了一種治療性制劑,其包含活性化合物和增強活性劑在下呼吸道吸收的物質,該制劑為適合吸入的聚集干粉的形式。

GB1,569,911公開了粘合劑將藥物聚集為軟團粒的用途,該軟團粒通過篩子擠出以產生聚集體。軟團粒的形成使得可從組合物省略載體顆粒。美國專利號4,161,516也公開了軟藥物團粒的形成以改善粉末流動。美國專利號6,371,171公開了成團的聚集體,其可抵擋加工和包裝,但在吸入過程中解聚為初級顆粒。

EP441740公開了用于聚集和計量不可流動的粉末(優選由微?;母宦硭岣D羋蘚腿樘竅縛帕9鉤?軟團粒))的方法和設備(apparatus)。而且多種現有技術方法大體是為了改善用于吸入的粉末的流動性和/或減少藥物顆粒和載體顆粒之間的粘附。

GB1242211、GB1381872和GB1571629公開了用于吸入的藥物粉末,其中微?;囊┪?0.01-10μm)分別與尺寸為30至80μm,80至150μm,和少于400μm的載體顆粒(其中的至少50重量%大于30μm)混合。

現有技術公開了多種方法以改善低強度活性成分的流動性和呼吸性能。WO1998031353要求?;ひ恢指煞圩楹銜?,其包含福莫特羅和載體物質,它們都為微細形式,其中該制劑具有的澆注體積密度(pouredbulkdensity)為0.28至0.38g/ml。所述制劑為軟團粒形式且不包含任何添加劑。

盡管改善氣溶膠性能的問題似乎已被工業充分解決。但是,仍然對具有改善的API分散同時保持優異的處理和粉末流動特征的可吸入粉末存在需求。

流動性差的粉末

在多劑量DPI中,粘附性/粘著性顆粒損害室中粉末的負載,從而產生處理和計量問題。

較差的流動性也對遞送劑量的可呼吸級分不利,因為活性劑顆粒不能離開吸入器。在流動性較差粉末中的活性劑顆粒附著至吸入器內部和/或作為大的聚集體離開吸入器。聚集的顆粒通常不能達到肺部的細支氣管和肺泡位點,因為它們太大且在口咽腔或上氣道中碰撞。在吸入器的每次致動(actuation)之間和在吸入器以及不同的顆粒批料之間的微粒聚集程度導致較差的配量重現性,使得這些產品不適合患者使用。

在這點上,眾所周知顆粒間的力可能太高且阻止在吸入時微?;囊┪錕帕4喲衷靨灞礱娣擲?。載體顆粒表面事實上不是光滑的,而是粗糙和具有裂縫的,其為高能量位點,活性劑顆粒優選吸引至該位點且更強烈附著。

考慮到關于使用細乳糖的所有問題和缺點,特別有利地是提供能使用具有優異的流動性的DPI裝置遞送活性成分的制劑。

Carr指數在藥物中被用作粉末流動指示。認為Carr指數大于25指示較差流動的粉末,而低于15為可接受的流動性。

Carr指數與Hausner比例相關,Hausner比例為流動性的另一指示。

包裝生產線

吸入產品的效率和收益性取決于針對所選生產線而選擇的包裝和材料的類型。例如,吸入制劑的填充速度將取決于其特征:配量尺寸、流動性、制劑聚集的傾向、以及粉末將分配至其中的容器。對于不易碎的容易流動的粉末,膠囊的填充速度通常少于300000劑/小時,泡罩帶為3000劑/分鐘(假設60劑/帶和50帶/分鐘)且泡罩包為約3000劑/分鐘。選擇流動性較差的粉末而不考慮使用的容器可將填充速度減少至大大低于這些值,嚴重影響商業成功。

片劑和吸入制劑要求被限定在預定空間(即填充機器中)的能力。然而,壓片需要劑型在壓制和分配至容器后保持完整和緊湊。相反,吸入提出了完全不同的技術挑戰,因為劑型需要經受少量的壓緊以輔助將粉末填料從填充設備分配至容器。分配至容器后,該填料必須崩解,否則粉末不是以可吸入形式呈現。吸入制劑所需的該劑型彈性提出了一個巨大挑戰,其在現有技術中還未解決,尤其當使用較高的細粒含量時。

可接受的氣溶膠性能是吸入制劑的關鍵參數,且是配制者通常關注的參數。然而,不能容易且再現性地填充至容器中的制劑不會構成有商業價值的產品。

上述文獻都沒有本發明公開的特征,它們也沒有考慮本發明的問題或解決本發明的問題。

所有根據現有技術的教導嘗試獲得具有低強度活性成分且具有良好流動性和高細顆粒含量的穩定的粉末制劑都是不成功的,如通過現有技術或以下報告的對照實施例所證實。特別是,現有技術報告了對于技術問題(即改善藥物顆粒的分散)推薦的解決方案不利于其它參數(例如改善流動性、機械穩定性)或反之亦然。

發明內容

本發明的制劑顯示優異的粉末流動性質和物理穩定性以及良好性能,且細顆粒級分多于15%,多于20%,多于30%,多于40%或優選多于50%。

已發現,與包含細顆粒含量大于10%的常規載體的制劑(其易于具有較差的流動性質)不同,根據本發明實施方案的制劑具有優異的流動性質,即使細粒含量(其為活性劑顆粒和細賦形劑顆粒的含量)多達總制劑重量的40%,優選多達50%,優選多達60%,優選多達70%。

活性劑和細賦形劑材料的細粒含量可通過激光衍射粒度分析測定,例如具有吸入池的Spraytec,MalvernInstruments,Malvern,UK。細顆粒(“細?!?的特征為D10小于5μm、D50小于15μm且D90小于32μm的顆粒,其通過激光衍射粒度分析所測定,不需要闡明細粒級分中多少百分比為賦形劑、活性劑或添加劑。細粒總量是主要關注點,而非該細粒級分中的組成部分。使用該方法,在包含較大載體顆粒的制劑中可容易測定細粒物質。

在一個實施方案中該活性劑為微?;幕钚約?。

短語“原始呈現的”是指不含硬脂酸鹽,或不含硬脂酸鎂,或不含硬脂酸鈣或不含硬脂酸鈉的相同粉末,如說明書或權利要求所要求的。

一方面公開了硬脂酸鹽用于改善吸入制劑的粉末流動性質的用途,其中該吸入的制劑包含大于10%(w/w)細粒含量,其中該粉末流動性質相比原始呈現的粉末流動得到改善。該改善的粉末流動特征使得粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的可吸入制劑的配量范圍的變化減少而證明。

一方面公開了硬脂酸鹽用于改善吸入制劑的粉末流動性質的用途,其中該吸入的制劑包含大于10%(w/w)細粒含量,其中該粉末流動性質相比原始呈現的粉末流動得到改善。該改善的粉末流動特征使得粉末更適用于自動填充設備,如通過可吸入制劑的分配制劑的配量準確性的改善而證明。

一方面公開了硬脂酸鹽用于改善吸入制劑的粉末流動性質的用途,其中該吸入的制劑包含大于10%(w/w)細粒含量,其中該粉末流動性質相比原始呈現的粉末流動得到改善。該改善的粉末流動特征使得粉末更適用于自動填充設備,如通過可吸入制劑的分配制劑的配量精確度的改善而證明。

一方面公開了硬脂酸鹽用于改善吸入制劑的粉末流動性質的用途,其中該吸入的制劑包含大于10%(w/w)細粒含量,其中粉末流動性質相比原始呈現的粉末流動得到改善,其中所述硬脂酸鹽選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和/或硬脂酸鈉。該改善的粉末流動特征使得粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的可吸入制劑的配量范圍的變化減少而證明。

一方面公開了硬脂酸鎂用于改善包含大于10%(w/w)細粒含量的吸入制劑的粉末流動性質的用途,其中該粉末流動性質相比原始呈現的粉末流動得到改善。該改善的粉末流動特征使得粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的可吸入制劑的配量范圍的變化減少而證明。

一方面公開了硬脂酸鎂用于改善吸入制劑的粉末流動性的用途,其中該制劑包含大于10%(w/w)細粒含量,且其中粉末流動性質相比原始呈現的粉末流動得到改善,其中所述硬脂酸鎂的存在量為制劑的0.01重量%至50重量%。該改善的粉末流動特征使得粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的可吸入制劑的配量范圍的變化減少而證明。

一方面公開了硬脂酸鎂用于改善吸入制劑的粉末流動性的用途,其中該制劑包含大于10%(w/w)細粒含量,其中粉末流動性質相比原始呈現的粉末流動得到改善,其中所述硬脂酸鎂的存在量為制劑的0.01重量%至45重量%。該改善的粉末流動特征使得粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的可吸入制劑的配量范圍的變化減少而證明。

一方面公開了硬脂酸鎂用于改善吸入制劑的粉末流動性的用途,其中該制劑包含大于10%(w/w)細粒含量,其中粉末流動性質相比原始呈現的粉末流動得到改善,其中所述硬脂酸鎂的存在量為制劑的0.01重量%至40重量%。該改善的粉末流動特征使得粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的可吸入制劑的配量范圍的變化減少而證明。

一方面公開了硬脂酸鎂用于改善吸入制劑的粉末流動性的用途,其中該制劑包含大于10%(w/w)細粒含量,其中粉末流動性質相比原始呈現的粉末流動得到改善,其中所述硬脂酸鎂的存在量為制劑的0.01重量%至30重量%。該改善的粉末流動特征使得粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的可吸入制劑的配量范圍的變化減少而證明。

一方面公開了硬脂酸鎂用于改善吸入制劑的粉末流動性的用途,其中該制劑包含大于10%(w/w)細粒含量,其中粉末流動性質相比原始呈現的粉末流動得到改善,其中所述硬脂酸鎂的存在量為制劑的0.01重量%至20重量%。該改善的粉末流動特征使得粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的可吸入制劑的配量范圍的變化減少而證明。

一方面公開了硬脂酸鎂用于改善吸入制劑的粉末流動性的用途,其中該制劑包含大于10%(w/w)細粒含量,其中粉末流動性質相比原始呈現的粉末流動得到改善,其中所述硬脂酸鎂的存在量為制劑的0.01重量%至10重量%。該改善的粉末流動特征使得粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的可吸入制劑的配量范圍的變化減少而證明。

一方面公開了硬脂酸鎂用于改善吸入制劑的粉末流動性的用途,其中該制劑包含大于10%(w/w)細粒含量,其中粉末流動性質相比原始呈現的粉末流動得到改善,其中所述硬脂酸鎂的存在量為制劑的0.01重量%至5重量%。該改善的粉末流動特征使得粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的可吸入制劑的配量范圍的變化減少而證明。

一方面公開了硬脂酸鎂用于改善吸入制劑的粉末流動性的用途,其中該制劑包含大于10%(w/w)細粒含量,其中粉末流動性質相比原始呈現的粉末流動得到改善,其中所述硬脂酸鎂的存在量為制劑的0.1重量%至2重量%。該改善的粉末流動特征使得粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的可吸入制劑的配量范圍的變化減少而證明。

一方面公開了改善藥物制劑的粉末流動特征以使粉末更適用于自動填充設備的方法,如通過分配的制劑的配量范圍變化減少而證明。該方法包括添加硬脂酸鎂至藥物制劑。該藥物制劑包含大于10%(w/w)細粒含量。

一方面公開了改善吸入的藥物制劑的粉末流動特征以使粉末更適用于自動填充設備的方法,如通過分配的可吸入制劑的配量范圍變化減少而證明。該方法包括添加硬脂酸鎂至藥物制劑。該吸入的藥物制劑包含大于10%(w/w)細粒含量。

一方面公開了處理吸入的藥物制劑的方法,該方法包括添加硬脂酸鎂至藥物制劑,由此改善粉末流動特征使得粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的可吸入制劑的配量范圍的變化減少而證明。

一方面公開了改善藥物制劑的粉末流動特征以使粉末更適用于自動填充設備的方法,如通過分配制劑的配量準確性的改善而證明。該方法包括添加硬脂酸鎂至藥物制劑。該藥物制劑包含大于10%(w/w)細粒含量。

一方面公開了改善吸入的藥物制劑的粉末流動特征以使粉末更適用于自動填充設備的方法,如通過分配的可吸入制劑的配量準確性的改善而證明。該方法包括添加硬脂酸鎂至藥物制劑。該吸入的藥物制劑包含大于10%(w/w)細粒含量。

一方面公開了處理吸入的藥物制劑的方法,該方法包括添加硬脂酸鎂至藥物制劑,由此改善粉末流動特征使得粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的可吸入制劑的配量準確性的改善而證明。

一方面公開了改善藥物制劑的粉末流動特征的方法,以使粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的制劑的配量精確度的改善而證明。該方法包括添加硬脂酸鎂至藥物制劑。該藥物制劑包含大于10%(w/w)細粒含量。

一方面公開了改善吸入的藥物制劑的粉末流動特征的方法,以使粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的可吸入制劑的配量精確度的改善而證明。該方法包括添加硬脂酸鎂至藥物制劑。該吸入的藥物制劑包含大于10%(w/w)細粒含量。

一方面公開了處理吸入的藥物制劑的方法,該方法包括添加硬脂酸鎂至藥物制劑,由此改善粉末流動特征使得粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的可吸入制劑的配量精確度的改善而證明。

一方面公開了改善藥物制劑的粉末流動特征的方法,該方法使粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的制劑的配量范圍變化減少而證明,并通過分配制劑的配量準確性的改善而證明且通過分配的制劑的配量精確度的改善而證明。該方法包括添加硬脂酸鎂至藥物制劑。該藥物制劑包含大于10%(w/w)細粒含量。

一方面公開了改善吸入的藥物制劑的粉末流動特征以使粉末更適用于自動填充設備的方法,如通過分配的可吸入制劑的配量范圍變化減少而證明,并通過分配的可吸入制劑的配量準確性的改善而證明且通過分配的可吸入制劑的配量精確度的改善而證明。該方法包括添加硬脂酸鎂至藥物制劑。該吸入的藥物制劑包含大于10%(w/w)細粒含量。

一方面公開了處理吸入的藥物制劑的方法,該方法包括在存在硬脂酸鎂的情況下使吸入的藥物制劑經受壓制力和剪切力以改善粉末流動特征,從而使得粉末更適用于自動填充設備,如通過分配的可吸入制劑的配量范圍的變化減少而證明。

一方面公開了處理吸入的藥物制劑的方法,該方法包括在存在硬脂酸鎂的情況下將吸入的藥物制劑經受壓制力和剪切力,由此改善粉末處理特征如通過分配的可吸入制劑的配量范圍變化減少而證明,其中該藥物制劑具有的細粒含量大于總分配制劑重量的5%,大于10%,大于15%,大于20%,大于25%,大于30%,大于35%,大于40%,大于45%或大于50%,如通過粒度分析測定。

分配的制劑為容器中的制劑。

在一個實施方案中,顆粒間的粘附性以如下方式調節以得到足夠粘附力來在干粉制備過程中和在使用之前在遞送設備中使活性劑顆粒保持在載體顆粒表面,而且也使得能夠有效和再現性地填充粉末至待加入吸入設備的容器中。

一方面公開了上述方法可獲得或獲得的藥物制劑。

一方面公開了吸入器裝置,其包含本發明方法可獲得或獲得的藥物制劑,或當必要時進一步加工成為合適的藥學上可接受的形式的藥物制劑。

一方面公開了容器,如泡罩、膠囊或儲器,其包含本發明方法可獲得或獲得的藥物制劑,或當必要時進一步加工成為合適的藥學上可接受的形式的活性成分。

一方面公開了粉末吸入器,其具有儲器(也考慮容器以及泡罩、膠囊、泡罩包和泡罩帶),最終藥物制劑以粉末床形式填充至儲器。通過適當設計的劑量設備取出一定劑量。取出劑量按體積或按重量進行。對大多數活性化合物來說,制劑的準確劑量需要用無藥物活性的賦形劑稀釋以得到精確滿足劑量需求的可測量的單位量。

一方面公開了制備吸入的藥物制劑的方法,該方法包括添加硬脂酸鎂至藥物制劑從而改善細顆粒的粘附性效果和改善粉末處理性能。

一方面公開了制備吸入的藥物制劑的方法,該方法包括單獨添加硬脂酸鎂至制劑的構成組分,從而改善細顆粒的粘附性效果和改善粉末處理性能。

一方面公開了制備吸入的藥物制劑的方法,該方法包括單獨添加硬脂酸鎂至制劑的另一構成組分,然后添加其它制劑組分,從而改善細顆粒的粘附性效果和改善粉末處理性能。

一方面所制備的粉末組合物可優選具有的振實密度為多于0.1g/cc,多于0.2g/cc,多于0.3g/cc,多于0.4g/cc,多于0.5g/cc,多于0.6g/cc或優選多于0.7g/cc。

一方面公開了硬脂酸鹽用于改善吸入制劑的粉末流動和氣溶膠性質的用途,其中粉末流動和氣溶膠性質相比原始呈現的粉末流動和氣溶膠性質得到改善,其中所述硬脂酸鹽選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和/或硬脂酸鈉,且其中硬脂酸鎂特別優選。

一方面公開了硬脂酸鹽用于改善吸入制劑中細顆粒的粘附性效果的用途,其中粉末流動性質相比原始呈現的粉末流動得到改善,其中制劑的細粒含量大于制劑的10%,大于15%,大于20%或大于25重量%,如通過粒度分析測定,其中所述硬脂酸鹽選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和/或硬脂酸鈉,其中硬脂酸鎂特別優選。

一方面公開了從自動粉末填充設備分配預定量的可吸入制劑的方法,該方法包括將包含制劑的0.1至2.0重量%的硬脂酸鎂的可吸入制劑儲存在粉末漏斗中,將一定量的可吸入制劑從該漏斗流入配量孔以產生預定量的可吸入制劑,將預定量的可吸入制劑在配量孔內從第一位置移動至第二位置且從該配量孔釋放預定量的可吸入制劑以在其中分配預定量的可吸入制劑,其具有改善的配量重現性。

一方面公開了改善可吸入制劑從自動粉末填充設備的配量重現性的方法,該方法包括將包含制劑的0.1至2.0重量%的硬脂酸鎂的可吸入制劑儲存在粉末漏斗中,將一定量的可吸入制劑從該漏斗流入配量孔以產生預定量的可吸入制劑,將預定量的可吸入制劑在配量孔內從第一位置移動至第二位置且從該配量孔釋放預定量的可吸入制劑以分配預定量的可吸入制劑。

一方面連同發明內容中公開的所有段落公開了自動粉末填充設備,例如,HarroOmnidose自動粉末填充設備和3Pi’sDosator體積填充設備。

制劑制備

平衡API具有的天然內聚性和剩余的制劑成分貢獻的內聚性的能力是實施本發明的一個關鍵參數。

根據本發明,本領域技術人員現在能快速評估活性劑顆粒和剩余的制劑成分呈現的內聚性,且生成具有優異的粉末處理特征的可吸入制劑,盡管細顆粒的水平升高。

以下方法不是限制性的,且適合實施本發明。

研磨

研磨方法也可用于配制根據本發明的干粉組合物。通過研磨制備細顆??梢猿9婕際跏迪?。在該詞語的常規使用中,“研磨”是指使用任何機械方法施加足夠的力至活性劑或賦形劑或添加劑材料的顆粒,其能夠(不是必然)使粗顆粒(例如,D50大于100μm的顆粒)破碎成細顆粒(例如,具有的D50不多于50μm),如通過激光衍射粒度分析測定,例如具有吸入池的Spraytec,MalvernInstruments,Malvern,UK。在本發明,術語“研磨”也是指解聚制劑中的顆粒,伴隨或不伴隨粒度減小。在研磨步驟之前研磨的顆??山洗蠡蚪舷?。多種研磨設備和條件適合用于制備本發明的組合物。選擇合適的研磨條件(例如,研磨強度和持續時間)以提供所需的力程度,將屬于本領域技術人員的能力范圍內。

研磨過程也可用于配制根據本發明的干粉組合物。通過研磨制備細顆??墑褂孟攣暮褪凳├峒暗某9婕際跏迪?。

根據本發明一個實施方案,該活性劑與力控制劑和/或賦形劑材料一起研磨,當本發明的活性劑顆粒沉積在肺中時該力控制劑和/或賦形劑材料可延遲或控制活性劑的釋放。將活性劑顆粒和FCA或賦形劑顆粒共研磨或共微?;賈翭CA或賦形劑變形且涂覆在細活性劑顆粒表面上或融合至其表面。

根據本發明一個實施方案,已發現相比在用硬脂酸鎂處理之前的活性劑顆粒樣品,所得包含硬脂酸鎂的復合活性劑顆粒在研磨處理后具有較低的粘附性,如通過振實密度測定。

研磨方法優選施加足夠程度的力以破碎緊密結合的細顆?;虺縛帕5木奐?,使得添加劑材料有效混合并有效施加至那些顆粒表面。

添加劑材料優選為在活性物質顆粒表面的包衣的形式。該包衣可為不連續包衣。添加劑材料可為粘附至活性物質顆粒表面的顆粒形式。

至少一些復合活性劑顆??晌奐逍問?。然而,當復合活性劑顆粒包含在藥物組合物中時,在通過致動吸入器將該組合物給藥于患者后該添加劑材料促進復合活性劑顆粒的分散。術語復合活性劑顆粒描述了被添加劑材料單獨顆粒完全覆蓋或部分覆蓋的活性物質顆粒。在構建復合活性劑顆粒過程中添加劑材料顆粒經歷了變形過程。術語復合活性劑顆粒并不描述一種鄰接添加劑顆粒的活性劑顆粒;必須賦予添加劑材料顆粒一定程度的變形。當活性劑顆粒比添加劑材料顆粒更硬時通常產生復合活性劑顆粒。這可通過目視觀察確定;該活性物質被變形的添加劑材料的單獨顆粒完全覆蓋或部分覆蓋。

以下方法不是限制性的,且適合實施本發明。

一方面,單獨加工活性成分指在不存在可能適于包含在藥用產品中的其它材料的情況下加工。例如,在不存在賦形劑的情況下進行加工。在一個特定方面,本發明涉及活性成分的加工方法。該方法包括在不存在硬脂酸鎂的情況下使一種或多種活性成分單獨經受壓縮力和剪切力,直到活性物質的加工完成,然后使硬脂酸鎂與所述成分混合。

機械融合

先前已經把機械融合描述為設計來將第一種材料機械融合至第二種材料上的干法。應注意,術語“機械融合(mechanofusion)”和“機械融合的(mechanofused)”的使用被假定解釋為只是提及特定類型的粉碎工藝,而不是在特定的設備中進行的研磨工藝。取決于內部構件和容器壁之間的特定相互作用,壓縮研磨是根據其它研磨技術(粉碎技術)的不同原理工作,它們基于受控和巨大的壓縮力提供能量。

將活性成分送料進入機械融合設備(諸如機械融合(Mechano-Fusion)系統(HosokawaMicronLtd))或Nobilta(HosokawaMicronLtd)或Nanocular(HosokawaMicronLtd)設備的容器,在那里其受到離心力并被壓向容器內壁?;钚猿煞衷諭滄幢諍途哂型埠凸辜淶南嘍愿咚俚幕⌒文誆抗辜墓潭障噸潯謊顧?。內壁和弧形構件共同形成空隙或間隙,其中顆粒被壓在一起。結果,當活性成分被截留在內筒壁和內部構件(其具有比內筒壁更大的彎曲)之間時,其經受極高的剪切力和極強的壓縮力??帕R猿浞值哪芰肯嗷ゼ費?,以局部增加溫度并軟化、破裂、變形、變平,從而減少樣品中無定形/雜亂材料的量。

或者外容器或者內部構件可旋轉,以產生相對運動。在一個供選擇的實施方案中,外容器和內部構件可彼此相對以相反方向旋轉。

在外容器和內部構件表面之間的空隙相對較小,且典型地小于10mm和優選小于5mm,更優選小于3mm,更優選小于2mm,優選小于1mm或優選小于0.5mm??障妒槍潭ǖ?,因而能產生比用其它某些形式的研磨諸如球磨機和介質研磨提供對壓縮能量的更好的控制。作為選擇,整個混合過程中可使用帶更小空隙的轉子的連繼應用。在采用帶更小空隙的轉子以賦予更強烈的研磨步驟之前,這樣一種方法使其本身提供在最初的粉末加工過程期間允許更溫和的力的控制。在整個混合過程中可相繼使用不同的轉子轉速。該方法使得其自身能提供對初始粉末處理(即解聚)的控制,允許在使用更高轉子轉速之前有更溫和的力以賦予研磨過程更大強度。

在處理過程中旋轉速度可在200至10,000rpm范圍內改變。典型處理能力為4000-5000rpm,其相當于80%發動機容量。

然而,優選以較慢速度將粉末引入加工室。以較慢速度引入粉末防止堵塞,因為已經移動的粉末更容易處理。也可存在刮刀以破碎在容器表面上堆積的任何結塊的材料。這在使用細粘附性起始材料時是特別有利的。

局部溫度可通過使用安裝在筒狀容器壁中的加熱/冷卻套而控制。

上述方法適當地施加足夠高程度的力至活性成分的單獨個體顆粒以破碎緊密結合的活性成分聚集體。

環狀混合(Cyclomix)

可用于本發明的另一種壓縮粉碎工藝是環狀混合方法?;紛椿旌習ù鋅燜儺岬墓潭ㄗ緞穩萜?,所述快速旋轉軸具有靠近壁運動的槳葉。由于槳葉的高轉速,活性成分被推向壁,結果,其在壁和漿之間受到極高的剪切力和壓縮力。這類作用類似于在如上述的機械融合中的那些作用,可足以增加溫度并軟化活性成分顆粒,以使其破裂、變形和變平。

所用裝置優選能施加大于1N的力。本領域技術人員會理解,施加于活性成分的壓力將受多個因素的影響,這些因素包括當被壓向筒壁時轉子在粉末上施加的力,加工室中的粉末的體積,粉末的重量,粉末的密度和決定抗流動性的各粉末組分的固有內聚性。除這些之外,速度、溫度、濕度、粉末的量和機器的類型可獨立地變化,以獲得合適形式的根據本發明的活性成分。

在另一方面,可通過方法施加壓縮力和剪切力。將活性成分送料進入Hybridiser。當粉末被定子容器內的高速轉子上的槳葉碰撞時,其經受超高速碰撞、擠壓和剪切,并于容器內再循環。典型的轉速介于5,000-20,000rpm范圍。

Comills能夠減少固體的粒度至低微米至亞微米范圍。通常,Comils已用于解聚粉末,具體為隨后合并至混合設備中的粉末。研磨能量通過旋轉槳葉/攪拌器產生,該旋轉槳葉/攪拌器緊密靠近的錐形篩子而旋轉。粉末床中的顆粒相對的篩子而驅使,使得在復合顆粒被驅使通過篩子之前顆?;钚暈鎦試詬承渭斂牧峽帕V?。粉末床中顆粒的相互作用產生強烈的剪切力,且同時顆粒彼此摩擦。

過去,認為對于研磨活性劑和賦形劑顆粒不是有吸引力的,顯然優選的是類似于機械化學結合(機械融合)和環狀混合的可控壓縮過程。中顆粒之間的相互作用有些不可控,因此本領域技術人員認為其對于該技術不可能提供活性物質涂覆在賦形劑顆粒表面的所需的沉積,因為停留時間難以控制。因此,這就是優選將該設備用作篩子而非用于驅使活性劑顆粒粘附至賦形劑顆粒以產生復合活性劑顆粒和/或復合賦形劑顆粒的原因。

根據本發明,該粉末組分經歷了壓縮配制過程。該壓縮研磨過程根據與常規研磨技術不同的原理工作,其依賴于具體的內部構件和篩壁之間的相互作用,且它們基于通過可控和顯著大的壓縮力而提供能量。粉末在篩壁和槳葉的彎曲內部構件之間的固定余隙壓縮,且在篩和槳葉之間具有高相對速度。該篩和槳葉一起形成預定寬度的間隙,其中顆粒一起壓制,且活性劑或添加劑被涂在賦形劑上。該配制方法和機械融合方法的不同是存在彎曲內部篩子。該篩子的多孔性為制劑提供足夠的時間以充分混合,然后該制劑離開室被收集。該連續處理和在室外的收集允許一種連續方法,不像機械融合系統的分批類型的方法。而且,混合的持續時間和根據本發明顆粒的所得尺寸可通過選擇篩子尺寸而修改。

當該材料中的一種比另一種通常更小和/或更軟時,該方法特別適用。一方面活性劑比添加劑更硬使得添加劑變形且包裹活性劑,從而產生復合活性劑顆粒。一方面賦形劑比添加劑更硬使得添加劑變形且包裹賦形劑,從而產生復合賦形劑顆粒。當需要存在添加劑材料時,所述方法的一個特別可取的方面為添加劑材料在研磨時變形且可涂覆細活性劑顆粒表面或融合至其表面,以得到均勻的外觀。

在另一實施方案中,使用氣流研磨方法制備的顆??傷婧笤謚薪寫?。認為該最終的步驟“拋光”該復合活性劑顆粒(活性劑和添加劑)或賦形劑顆粒(賦形劑和添加劑),進一步將該添加劑材料摩擦到活性劑或賦形劑顆粒上和活性劑或賦形劑顆粒周圍。這帶來通常由機械融合制備的顆粒所具有的有利的性質,但具有連續制備系統的優點。

預料不到的效果為通常用于篩選顆粒的機器現在可用于將活性劑在賦形劑表面展開,而且仍顯著改善制備的制劑的霧化性能。

在一方面,公開了制備干粉藥物組合物的方法,包括以下步驟:預混合制劑組分直到達到充分均勻和凝聚,然后在中研磨所述預混合物直到最終制劑具有所需的適合通過肺部吸入給藥的可吸入特征。

球磨

球磨是用于許多現有技術共同研磨工藝的研磨方法。也可采用離心和行星狀球磨機。

氣流研磨和共氣流研磨

氣流研磨能使固體降低至低微米至亞微米范圍的粒度。來自水平碾磨噴氣嘴的氣流產生碾磨能量。氣流產生的液化床中的顆粒被加速趨向磨機的中心,在里面碰撞。當顆粒相互碰撞時,氣流和它們中攜帶的顆粒產生強烈的渦流,使它們被粉碎。

高壓勻化機

高壓勻化機涉及含有高壓下被迫穿過閥門的、產生高剪切和渦流條件的顆粒的流體。適用的勻化機包括EmulsiFlex高壓勻化機,其能達到高達4000巴的壓力,NiroSoavi高壓勻化機(能達到高達2000巴的壓力)和MicrofluidicsMicrofluidisers(最高壓力2750巴)。

TURBULA的混合效率通過粉末容器的旋轉、平移和翻轉的相互作用而實現。該TURBULA被認為是低剪切力混合方法。該混合器通常用于粉末物質的均勻混合,尤其用于具有不同比重和粒度的那些。該混合容器以三維運動方式轉動且產物進行不斷變化的、有節奏的脈沖運動。這些結果滿足最高需求且在最短時間實現。

Diosna

Diosna類型系統通常用于配制基于乳糖的制劑且認為是高剪切力混合方法。事實上,Diosna類型系統中主要的配制方法對賦形劑壓緊更有效,而非剪切和涂覆活性劑至賦形劑。

產物組分

通常,干粉吸入器(“DPI”)裝置包含微粒狀活性藥物成分(“API”),其與較大平均粒度的賦形劑粉末(“載體顆?!?和不同粒度的添加劑(“添加劑”)混合以產生均勻的制劑,得到所謂的“有序的混合物”,在一些情況,添加劑可包含材料的組合,包括細載體顆粒(“乳糖細?!?。這些細載體顆粒不作為常規載體,而是通過靜置在較大載體上或在其周圍而減輕活性劑與較大載體顆粒的相互作用。較大粒度的載體促進可流動的粉末混合物。而且混合物的均勻性使得能夠以一致的配量而計量。當需要非常少量粘附性藥物時,獲得精確且一致的配量是特別重要的。

API

通常認為可吸入的顆粒具有以下粒度分布,其中D10≤6μm,D50≤7μm且D90≤10μm,該分布范圍內的顆粒能夠達到其中大多數吸收所發生的細支氣管和肺泡區域(“下肺”)。粒度分布為其中D10≥30μm,D50≥45μm且D90≥70μm的較大顆粒大多數沉積在口咽腔,因此它們不能達到下肺。比可吸入范圍小的大多數顆粒易于呼出。

具體地,其中D90≥20μm的制劑基本上沉積在口咽腔,因此它們不能可靠地達到下肺且其作為可吸入制劑并不認為是合適和安全的。其中D90≥20μm的制劑顯著適合用于口服遞送。包括例如D50≥10μm的制劑可能具有較小范圍的顆粒是可吸入的,但這些制劑包含較大比例的不適合吸入的顆粒,使得遞送不一致且因此從吸入方面來說不安全。

眾所周知受試者上氣道中的顆粒碰撞通過所謂的碰撞參數預測。碰撞參數定義為顆粒的速度乘以其空氣動力學的直徑的平方。因此,與遞送顆粒通過上氣道區域至作用靶位相關的機率,與其空氣動力學直徑的平方相關。因此,遞送至下氣道或肺深部取決于其空氣動力學的直徑的平方,且較小氣溶膠顆粒更有可能達到使用者的給藥靶位,因此能夠具有所需治療效果。

在本發明的一個方面,活性成分可被微?;?,然后壓縮和剪切。微?;賞ü魏魏鮮實姆椒ń?。微?;羌跎俟燙宀牧峽帕5鈉驕本兜姆椒?,例如通過研磨或磨碎。

一方面該活性成分在處理之前為顆粒形式。

一方面當提及僅處理活性成分時,包括僅處理兩種或更多種活性成分,除非上下文另有清楚指示。

在本發明的一個方面該組合物為干粉,當以60L/min使用NewGeneration碰撞器(“NGI”)設備測量時,其具有的細顆粒級分(<5μm)為至少30%,優選至少40%,至少50%或至少60%,其通過Monohaler吸入裝置遞送。

定量劑量/名義劑量

干粉組合物的定量劑量(MD),也稱為名義劑量(ND),為所涉及的吸入器裝置提供的以計量形式存在的活性劑的總質量,即在給藥貯藏器或容器中計量的藥物量。例如,MD可為CyclohalerTM的膠囊中存在的活性劑的質量,或GyroHalerTM裝置中的鋁箔泡罩中存在的質量,或ClickHalerTM的截頭圓錐形分配錐的粉末壓痕中存在的質量。

MD不同于被遞送至患者的藥物量(即離開吸入器裝置的劑量),該遞送至患者的藥物量是指遞送的劑量(DD)或發送劑量(ED)。這些術語在此可互換使用,且它們根據吸入產品的目前的EP專著所述的來測量。

發送劑量

發送劑量(ED)是致動后從裝置中釋放出的活性劑的總質量。它并不包括留在裝置的內表面或外表面上或在計量系統(包括例如,膠囊或泡罩)中的材料。在通常被確定為劑量均勻采樣設備(DUSA)的設備中,通過收集從裝置釋放出的全部質量,并通過認可的定量濕化學試驗(重量分析方法是可能的,但其更不精確)將其回收來測定ED。

細粒劑量

細粒劑量(FPD)是啟動后,從裝置釋放的以小于定義的限度的空氣動力學粒度存在的活性劑的總質量。如果未明確指出限度,通常取該限度為5μm,但可使用替代的限度諸如3μm、2μm或1μm等。FPD使用碰撞器或撞擊器,如雙級撞擊器(TSI)、多級撞擊器(MSI)、Andersen級聯碰撞器(ACI)或NextGeneration碰撞器(NGI)測量。各碰撞器或撞擊器在本領域技術人員已知的各階段具有預定的空氣動力學粒度收集截點。FPD值通過解釋分階段活性劑回收率而得到,該回收率通過驗證的定量濕化學分析而定量(重量分析方法是可行的,但其不太精確),其中簡單的階段剪切(stagecut)用于測定FPD,或使用更復雜的分階段沉積的數學插值。

細顆粒級分

通常將細顆粒級分(FPF)定義為FPD(<5μm的劑量)除以作為離開裝置的劑量的發送劑量(ED)。將FPF表示為百分比。本文中,將ED的FPF稱為FPF(ED)并按照FPF(ED)=(FPD/ED)x100%計算。

也可將細顆粒級分(FPF)定義為FPD除以作為泡罩或膠囊中的劑量的計量劑量(MD),并以百分比表示。本文中,MD的FPF被稱為FPF(MD),并可按FPF(MD)=(FPD/MD)x100%計算。

細顆粒質量

細顆粒質量(FPM)為在給定劑量中的藥物重量,其有效達到所需尺寸氣道。

超細顆粒劑量

本文使用的術語“超細顆粒劑量”(UFPD)是指裝置遞送的活性物質的總質量,其具有的直徑不多于3μm。本文使用的術語“超細顆粒分數”是指裝置遞送的直徑不多于3μm的活性物質的總量的百分比。本文使用的術語百分比超細顆粒劑量(%UFPD)是指遞送的直徑不多于3μm的總定量劑量的百分比(即,%UFPD=100×UFPD/總定量劑量)。

如本文所述,術語活性劑的“藥學上可接受的酯”是指例如,衍生自藥學上可接受的脂族羧酸,特別是烷酸、烯酸、環烷酸和烷烴二酸的那些,其中各烷基或鏈烯基部分有利地具有不多于6個碳原子。具體酯的實例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。

添加劑材料

在本發明一方面該添加劑可包括金屬硬脂酸鹽,或其衍生物,例如,硬脂基富馬酸鈉或硬脂基乳酸鈉。有利地,其包括金屬硬脂酸鹽,例如,硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉或硬脂酸鋰。優選地,該添加劑材料包括硬脂酸鎂,例如植物硬脂酸鎂,或任何形式的可商購的金屬硬脂酸鹽,其可為植物或動物來源的且也可包含其它脂肪酸成分如棕櫚酸鹽或油酸鹽。

一方面該添加劑可包含或由以下組成:一種或多種表面活性物質。表面活性物質可為能減少液體(其中該表面活性物質被溶解)表面張力的物質。表面活性物質可具體為固態時為表面活性的材料,其可為水溶性或水分散的,例如卵磷脂,特別是大豆卵磷脂,或基本上非水溶性的,例如固態脂肪酸如油酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、芥酸、山崳酸、或其衍生物(如酯和鹽),如山崳酸甘油酯。具體地,一方面該添加劑可包括膽固醇。

一方面該添加劑可包括苯甲酸鈉、在室溫為固體的氫化油、滑石、二氧化鈦、二氧化鋁、二氧化硅和淀粉。同樣有用的添加劑為成膜劑、脂肪酸及其衍生物、以及脂質和類脂質材料。

一方面該添加劑顆??砂ㄈ樘?。

一方面該添加劑顆??砂ò樘竅噶5母春咸砑蛹量帕?。

添加劑乳糖可在制劑組裝的多個階段添加,或添加劑乳糖可因為加工較大的乳糖載體顆粒而形成。所述加工產生較小乳糖顆粒,其可粘附至較大載體顆?;蠐胱楹銜锏牟煌櫸紙岷?。

一方面可使用多種不同的添加劑材料。

載體顆粒

根據本發明,載體顆??晌魏慰山郵艿畝櫳愿承渭斂牧匣蠆牧系淖楹?。例如,現有技術經常使用的載體顆??捎梢恢只蚨嘀盅∽砸韻碌牟牧瞎鉤桑禾譴?、多元醇和晶體糖。其它合適的載體包括無機鹽(如氯化鈉和碳酸鈣)、有機鹽(如乳酸鈉)和其它有機化合物(如多糖和寡糖)。有利地,該載體顆粒包括多元醇。特別是,載體顆??晌逄塹目帕?,例如甘露醇、右旋糖或乳糖。優選地,載體顆粒由乳糖構成。該賦形劑的合適實例包括LactoHale300(FrieslandFoodsDomo)、LactoHale200(FrieslandFoodsDomo)、LactoHale100(FrieslandFoodsDomo)、PrismaLac40(Meggle)、InhaLac70(Meggle)。

一方面,載體顆粒(如果存在的話)和活性成分混合的比例將取決于使用的吸入器裝置類型、使用的活性劑顆粒類型和所需劑量?;謚萍戀鬧亓?一方面載體顆??紗嬖詰牧課遼?0%,更優選70%,有利地90%且最優選95%(w/w)。

根據本發明,本文使用的術語“乳糖”是廣義解釋的。作為一個實例,乳糖預期包括物理、結晶、無定形和多晶型的乳糖,包括,但不限于,立體異構體α-乳糖一水合物和β-無水乳糖,以及α-無水乳糖。也可使用上述組合。

一方面,例如多種研磨的乳糖顆??梢災遼倭街旨斗執嬖?,其分別具有約5-50微米的平均粒度(D50)以及具有約60-250微米的平均粒度(D50)(粗級分),通過Malvern顆粒篩分測量。

一方面本發明的組合物包含活性劑顆粒,優選包括調節的活性劑和載體顆粒。該載體顆??刪哂械鈉驕6任?至約1000μm,約4至約40μm,約60至約200μm,或150至約1000μm,通過Malvern顆粒篩分測量。載體顆粒其它有用的平均粒度為約20至約30μm或約40至約70μm,通過Malvern顆粒篩分測量。本領域技術人員在平衡使用的各API的內聚與載體尺寸或添加劑類型方面不會有問題。

一方面該載體顆粒以少量存在,如不超過總組合物的90%,優選80%,更優選70%,更優選60%,更優選50重量%。在這種“低載體”組合物中,該組合物優選還包含至少少量的添加劑材料,以改善粉末性質和性能。

一方面本發明的組合物可進一步包含一種或多種添加劑材料。該添加劑材料可為顆粒形式,其易于粘附至活性劑顆粒的表面,如WO1997003649中公開。

一方面該添加劑材料可涂覆至組合物中存在的載體顆粒的表面。作為載體和添加劑混合的結果,該添加劑涂層可為粘附至載體顆粒表面的添加劑材料顆粒的形式(憑借顆粒間力,如范德華力)?;蛘?,添加劑材料可涂覆并融合至載體顆粒表面,從而形成具有惰性載體材料芯和表面上的添加劑材料的復合顆粒。例如,這種添加劑材料至載體顆粒的融合可通過共研磨添加劑材料顆粒和載體顆粒而實現。在一些實施方案中,粉末(活性劑、載體和添加劑)的所有三種組分一起加工以使得添加劑粘附至或融合至載體顆粒和活性劑顆粒二者上。為避免疑慮,出于本發明的目的,由載體得到的細顆粒應被考慮作為添加劑材料。

一方面該制劑或藥物組合物可包含兩種或更多種活性劑,對它們獨立進行不同程度的調節,隨后合并。例如,活性劑可與藥學上作用較慢的活性劑合并以提供一種組合,其具有快速發生作用的益處,而且由于其較長的半衰期也具有低復發率的益處。

一方面本發明的組合物通過簡單混合選擇的合適尺寸的經調節的活性劑與其它粉末組分顆粒(如添加劑和/或載體顆粒)而制備。粉末組分可通過輕微混合方法例如在筒式攪拌機如中預混合。在這種輕微混合方法,通常所混合的顆?;舊廈揮諧嘰緙跎?。此外,粉末顆粒不易于彼此融合,相反它們由于粘附性力如范德華力而聚集。取決于API顆粒之間的內聚程度,粘附性聚集體可像較大的顆粒那樣作用。因此這些較大的顆粒不能達到肺部系統內的所需作用位點,產生無效的藥物沉積。本發明的益處為聚集體在賦形劑表面散布,導致分散,由此API顆粒不太可能彼此粘附。這些分散的顆粒在致動用于分配該組合物的吸入器裝置時易于從賦形劑釋放。

可采取多種措施以確保本發明的組合物具有良好的流動和分散性質,這些在此討論??剎扇≌廡┐朧┑囊恢只蚨嘀忠曰竦米楹銜?,其具有確保有效和可再現的將藥物遞送至肺的性質。

一方面包含載體顆粒以改善本發明的組合物的流動和分散性質。

粉末流動問題與包含較大量(如高達制劑總重量的5至20%)細粒物質的組合物相關。該問題可通過使用較大裂縫的乳糖載體顆粒而克服,如早期專利申請WO2001078694、WO2001078695和WO2001078696中所討論的。

一方面粉末密度增加,甚至加倍,例如從0.3g/cm3至超過0.5g/cm3。其它粉末特征改變,例如,休止角減少且接觸角增加。

改善的粉末處理特征和配量重現性是指:

(i)粉末流動的改善,如通過相同體積的分配制劑的粉末填充重量增加而確定;或

(ii)供選的,改善的粉末處理特征和配量重現性是指粉末流動的改善,如通過分配制劑的粉末填充重量變化的減少而確定。當最大和最小粉末填充重量之間的范圍縮小時觀察到粉末填充重量變化的減少;或

(iii)供選的,改善的粉末處理特征和配量重現性是指粉末流動的改善,如通過分配制劑的粉末填充重量準確性的增加而確定。當粉末填充重量測量值的接近程度更加密切匹配粉末分配室和樣品粉末的體積密度所預測的那樣時,觀察到粉末填充重量準確性的增加;或

(iv)供選的,改善的粉末處理特征和配量重現性是指粉末流動的改善通過分配制劑的粉末填充重量精確度的增加而確定。當在未改變條件下重復的分配測量值,即粉末分配室和樣品粉末的體積密度顯示更類似的結果時,觀察到粉末填充重量精確度的增加;或

(v)供選的,改善的粉末處理特征和配量重現性是指粉末流動的改善通過分配制劑改善的劑量解聚而確定,如通過改善的泡罩重量排空(evacuation)而確定。

改善的粉末處理特征也可指上述(i)至(v)段所述的性質的任何組合,因為這些并不是互相排斥的。已出人意料的發現上述(i)至(v)段所述的關于改善可吸入制劑從自動粉末填充設備的配量重現性的所有這些益處是通過在可吸入制劑中使用硬脂酸鹽,特別是使用硬脂酸鎂而產生的。

力控制試劑

本發明的組合物可包含控制粉末顆粒的內聚和粘附的添加劑材料。

細顆粒易于聚集的傾向是指給定劑量的FPF可為高度不可預測的,且可變比例的細顆粒將被給藥于肺。這在例如,包含細顆粒形式的純藥物的制劑中觀察到。該制劑顯示較差的流動性質和較差的FPF。

添加劑材料或FCA可為顆粒形式,其易于粘附至活性劑顆粒表面,如WO97/03649所公開?;蛘?,其可涂覆在活性劑顆粒表面,通過例如WO02/43701公開的共研磨方法。

有利地,FCA為抗摩擦劑或助流劑,且將給予粉末制劑在吸入器中更好的流動性質。以該方式使用的材料可能不一定通常被稱為抗粘附劑或抗摩擦劑,但它們將具有減少顆粒間內聚的作用或改善粉末流動的作用,它們通常導致更好的配量重現性和更高的FPF。

顆粒彼此之間或與設備本身強烈結合的傾向減小,不僅減少粉末內聚和粘附,而且也可促進更好的流動特征。這導致配量重現性的改善,因為其減少為各次給藥計量出的粉末量的變化,且改善粉末從裝置的釋放。其也增加離開設備的活性物質達到患者的下肺的可能性。

一方面該FCA包括金屬硬脂酸鹽(如硬脂酸鎂)、磷脂、卵磷脂、膠體二氧化硅和硬脂基富馬酸鈉,且更詳細描述于WO1996023485,其在此引入作為參考。

添加劑材料或FCA的最佳量將取決于使用材料的確切性質和其被摻入組合物中的方式。一方面,基于制劑的重量,該粉末有利地包含不多于8%,更有利地不多于5%,更有利地不多于3%,更有利地不多于2%,更有利地不多于1%,且更有利地不多于0.5%的FCA。一方面,基于制劑的重量,該粉末包含約1%FCA。在其它實施方案中,該FCA提供的量為制劑重量的約0.1%至約10%,且優選約0.5%至8%,最優選約1%至約5%。

當FCA為微?;牧漣彼嶧蚵蚜字?,其優選提供的量為制劑重量的約0.1%至約10%。優選地,該FCA包括約3%至約7%,優選約5%的微?;牧漣彼?。優選地,至少95重量%的微?;牧漣彼峋哂械目帕V本段儆?50μm,優選少于100μm,且最優選少于50μm,其通過激光衍射粒度分析所測定,例如具有吸入單元的Spraytec,MalvernInstruments,Malvern,UK。

一方面,將硬脂酸鎂或硬脂基富馬酸鈉用作FCA,其優選提供的量為制劑重量的約0.05%至約10%,約0.15%至約7%,約0.25%至約6%,或約0.5%至約5%。在一方面,該組合物包含FCA,如硬脂酸鎂(至多10%w/w)或亮氨酸,所述FCA與調節的活性劑顆粒一起進行氣流粉碎,然后將其添加至

一方面該FCA通??砂蠐梢韻倫槌桑閡恢只蚨嘀直礱婊钚暈鎦?,特別是固態時為表面活性的材料,其可為水溶性或水分散性的,例如卵磷脂,特別是大豆卵磷脂;或基本上非水溶性,例如固態脂肪酸,如油酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、芥酸、山崳酸,或其衍生物(如酯和鹽),如山崳酸甘油酯。該表面活性物質的具體實例通常為磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和其它天然和合成的肺部表面活性劑的實例;月桂酸及其鹽,例如,月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂;甘油三酯如Dynsan118和CutinaHR;和糖酯?;蛘?,FCA可包含或由以下組成:膽固醇。其它可用的FCA為成膜劑,脂肪酸及其衍生物,以及脂質和類脂質材料。在一些實施方案中,可使用多種不同的FCA。

有利地,在“無載體”制劑中,至少90重量%的粉末顆粒具有的粒度少于63μm,優選少于30μm且更優選少于10μm。如上面所指出,粉末中調節的活性劑(或其藥學上可接受的鹽)的顆粒尺寸應在約0.1μm至5μm的范圍以有效遞送至下肺。當添加劑材料為顆粒形式時,有利的是這些添加劑顆粒具有超出優選范圍的尺寸以遞送至下肺。

理解本發明所述的原理,本領域技術人員將理解所述參數需要修改以制備合適的制劑。

一方面公開了硬脂酸鎂在可吸入制劑中的用途,所述用途為當從高通量自動分配器分配時改善配量一致性。

一方面公開了占制劑重量約0.05%至約15%,約0.10%至約7%,約0.15%至約6%,或約0.17%至約5%的量的硬脂酸鎂的用途,所述用途為當從高通量自動分配器分配時改善可吸入制劑配量速度、配量精確度和/或配量準確性。

一方面相比不含硬脂酸鎂的制劑,存在硬脂酸鎂增加了制劑的密度。密度的增加可通過測定添加硬脂酸鎂至制劑前后的振實密度而證實。

不希望被理論所束縛,潤滑劑性質促進顆粒間滑移,使得顆粒以更大效率沉積于床上,從而相對于相等量/質量的不含硬脂酸鎂的粉末占據較小空間。該增加的密度使得更大量的粉末以給藥機器的預定空間進行分配。

一方面硬脂酸鎂的存在減輕多種細粒水平的制劑之間的填充重量。硬脂酸鎂的存在使得多種細粒水平的制劑之間的填充重量變化最小化?;瘓浠八?,包含10%細粒的制劑將具有與包含15%細粒的制劑類似的密度。類似密度具有明顯優點,即粉末填充操作者避免了更換填充設備的需要,例如粉末填充頭,這一點不同于不含硬脂酸鎂的制劑。

在本發明一方面,由于硬脂酸鎂的減輕效果,不同制劑批料可制備為具有類似/相同的密度。包含硬脂酸鎂消除了在批料之間更換填充設備組件的需要,因為目前可消除關于制劑密度的批料內變化。

遞送裝置

根據本發明的可吸入組合物優選通過干粉吸入器(DPI)給藥,但也可通過加壓定量劑量吸入器(pMDI)給藥,或甚至通過霧化系統。

提供了泡罩、膠囊、儲器分配系統等,其包含本發明的組合物劑量。

提供了吸入器裝置以用于分配本發明的組合物的劑量。在本發明一個實施方案中,可吸入組合物通過干粉吸入器(DPI)給藥。

干粉吸入器

本發明的組合物可使用主動或被動DPI給藥。目前已經認識到可如何定制干粉制劑以適應用于將其分配的具體類型裝置,這意味著被動裝置感知的缺點(當尋求高性能時)可被克服。

優選地,當使用主動DPI分配組合物時實現這些FPF,盡管該良好的FPF也可使用被動DPI實現,尤其當裝置為早期專利申請WO2005037353中的那種時,和/或該干粉組合物已特別配制為用于通過被動裝置給藥。

在本發明一個實施方案中,該DPI為主動裝置,其中使用壓縮氣體源或替代能量源。合適的主動裝置的實例包括AspirairTM(Vectura)和NektarTherapeutics制備的主動吸入器裝置(如美國專利號6,257,233公開),和超聲MicrodoseTM或OrielTM裝置。

在一個備選實施方案中,該DPI為被動裝置,其中患者的呼吸為氣體的僅有來源,其提供裝置中的原動力?!氨歡備煞畚肫髯爸玫氖道≧otahalerTM和DiskhalerTM(GlaxoSmithKline)和TurbohalerTM(Astra-Draco)和NovolizerTM(ViatrisGmbH)以及GyroHalerTM(Vectura)。

干粉制劑可被預先計量且保持在膠囊或鋁箔泡罩中,所述膠囊或鋁箔泡罩提供化學和物理?;?,同時不會損害總體性能?;蛘?,干粉制劑可保持在基于儲器的裝置中且在致動時計量?!盎詿⑵韉摹蔽肫髯爸玫氖道–lickhalerTM(Innovata)和DuohalerTM(Innovata),和TurbohalerTM(Astra-Draco)。該基于儲器的吸入器裝置的致動可包括被動致動,其中患者的呼吸為能量的僅有來源,其產生裝置的原動力。

干粉吸入器可為“被動”裝置,其中患者的呼吸為氣體的僅有來源,其提供裝置中的原動力?!氨歡備煞畚肫髯爸玫氖道≧otahaler和Diskhaler(GlaxoSmithKline)、Monohaler(MIAT)、Gyrohaler(商標)(Vectura)、Turbohaler(Astra-Draco)和Novolizer(商標)(ViatrisGmbH)?;蛘?,可使用“主動”裝置,其中使用壓縮氣體源或替代能量源。合適的主動裝置的實例包括Aspirair(商標)(VecturaLtd)和NektarTherapeutics生產的主動吸入器裝置(如美國專利號6,257,233包括的)。

當使用被動和主動型吸入器分配時,通常認為不同組合物的行為不同。被動裝置在該裝置中產生較少的紊流,并且在它們離開該裝置時所述粉末顆粒移動更緩慢。這會導致一部分計量劑量留在該裝置中,并且根據該組合物的性質,在致動時有較少的解聚。然而,當吸入該緩慢移動的霧狀物時,經常觀察到在喉嚨中有較少的沉積。相反,主動裝置在它們被驅動時產生更強的紊流。這會導致更多的計量劑量從該泡罩或膠囊引出以及在所述粉末經受更大剪切力時有更好的解聚。然而,相對于被動裝置,該顆粒更快地移動離開該裝置,并且這可導致在喉嚨中沉積的增加。

特別優選的“主動”干粉吸入器在此被稱為吸入器且更詳細描述于WO01/00262,WO02/07805,WO02/89880和WO02/89881,其內容在此引入作為參考。然而,應理解本發明的組合物可通過被動或主動吸入器裝置給藥。

其它吸入器

在另一實施方案中,所述組合物使用加壓的定量劑量吸入器(pMDI)、噴霧器或軟霧吸入器分配。通過加壓的定量劑量吸入器遞送的藥物劑量傾向于為約1μg至3mg的數量級。合適的裝置的實例包括pMDI,如(Chiesi)、SkyeFineTM和SkyeDryTM(SkyePharma)。噴霧器,如InquanebTM(Pari)和AquilonTM,和軟霧吸入器,如eFlowTM(Pari)、AerodoseTM(Aerogen)、吸入器(BoehringerIngelheimGmbH)、吸入器(Aradigm)和MysticTM(VentairaPharmaceuticals,Inc.)。

適合用于這些裝置的組合物包括溶液和懸浮液,其都可使用加壓的定量劑量吸入器(pMDI)分配。根據本發明的pMDI組合物可包括上述干粉組合物,其與液體推進劑混合或溶于液體推進劑。

在一個實施方案中,該推進劑是CFC-12或者臭氧友好型的非-CFC推進劑,例如1,1,1,2-四氟乙烷(HFC134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFC-227)、HCFC-22(二氟氯甲烷)、HFA-152(二氟乙烷和異丁烯)或其組合。此類制劑可要求包括極性表面活性劑例如聚乙二醇、二乙二醇單乙醚、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、丙氧基化聚乙二醇和聚氧乙烯月桂醚,以用于混懸、增溶、潤濕和乳化該活性劑和/或其它組分,以及用于使該pMDI的閥門組件潤滑。

附圖簡述

圖1公開了由在Omnidose自動粉末填充設備中包含0、0.1、0.5、1和2%(w/w)硬脂酸鎂和10、15、20和25%(w/w)乳糖細粒(S400)的制劑所得到的泡罩填充重量的圖示比較。提供單獨的填充重量以證明數據變化。包含硬脂酸鎂的制劑的填充重量高于不含硬脂酸鎂的制劑的填充重量,證明包含硬脂酸鎂的制劑可得到的密度增加。對于不含硬脂酸鎂的制劑,填充重量數據點的變化隨著乳糖細粒(S400)水平的增加而增加。該填充重量變化被在制劑中使用硬脂酸鎂而抵消,其中使用量為制劑的0.1至2%(w/w)。

圖2公開了圖1所示的泡罩填充重量的單獨的圖示比較。

圖3公開了包含0、0.1、0.5、1和2%(w/w)硬脂酸鎂和10、15、20和25%(w/w)乳糖細粒的制劑所得的堆密度的圖示比較。

圖4公開了包含0、0.1、0.5、1和2%(w/w)硬脂酸鎂和10、15、20和25%(w/w)乳糖細粒的制劑所得的振實密度的圖示比較。

圖5公開了硬脂酸鎂濃度(x軸)相對泡罩排空百分比(y軸)的圖。藍點指示10%(w/w)S400而紅點指示30%(w/w)S400。對于各濃度的S400在各硬脂酸鎂水平處N=10。數據點在x軸偏移以輔助觀察,這并不表示硬脂酸鎂濃度的微小差異。

圖6公開了硬脂酸鎂濃度(x軸)相對作為平均泡罩重量百分比的泡罩重量(對于各實驗運行)(y軸)的圖。藍點指示10%(w/w)S400且紅點指示30%(w/w)S400。對于各濃度的S400在各硬脂酸鎂水平處N=30。數據點在x軸偏移以輔助觀察,這并不表示硬脂酸鎂濃度的微小差異。

圖7公開了在這些實驗中使用的硬脂酸鎂的MalvernMastersizer粒度分布,如通過在環己烷中測量的濕分析而測定。

圖8公開了在這些實驗中使用的硬脂酸鎂的Sympatec粒度分布,如通過干法分析測定。該干法方法在4巴的分散壓力下進行。

圖9公開了包含SV003載體乳糖,且具有5%或20%(w/w)額外的細粒(S400),具有0.0%、0.1%、0.5%或1.0%(w/w)硬脂酸鎂的制劑所得的個體填充重量。該圖顯示SV003(一種具有固有細粒水平的制劑)即使在添加了5%(w/w)乳糖細粒(S400)和0.8(w/w)藥物(丙酸氟替卡松)的挑戰情況下,也能夠再現性地填充。而另外包含20%(w/w)乳糖細粒(S400)和0.8(w/w)藥物(丙酸氟替卡松)的相同制劑需要0.1%(w/w)的硬脂酸鹽(硬脂酸鎂)以改善配量重現性。

圖10公開了包含LH200(具有14%細粒)載體乳糖,且具有5%或20%(w/w)額外的細粒(S400),具有0.0%、0.1%、0.5%或1.0%(w/w)硬脂酸鎂的制劑所得的個體填充重量。該圖顯示LH200(一種具有固有細粒水平的制劑)即使在添加了5%(w/w)乳糖細粒(S400)和0.8(w/w)藥物(丙酸氟替卡松)的挑戰情況下也能夠再現性地填充。而另外包含20%(w/w)乳糖細粒(S400)和0.8(w/w)藥物(丙酸氟替卡松)的相同制劑需要0.5%(w/w)的硬脂酸鹽(硬脂酸鎂)以改善配量重現性,且1.0%(w/w)硬脂酸鎂產生可接受的制劑。

圖11公開了包含ML001載體乳糖,且具有0%、2%或12%(w/w)額外的細粒(S400),具有0.0%、0.1%、0.5%或1.0%(w/w)硬脂酸鎂的制劑所得的個體填充重量。該圖顯示ML001(一種具有固有細粒水平的制劑)即使在添加了2%(w/w)乳糖細粒(S400)和0.8(w/w)藥物(丙酸氟替卡松)的挑戰情況下也能夠再現性地填充。而另外包含12%(w/w)乳糖細粒(S400)和0.8(w/w)藥物(丙酸氟替卡松)的相同制劑需要1.0%(w/w)的硬脂酸鹽(硬脂酸鎂)以改善配量重現性和產生可接受的制劑。

實施例

可以保證本發明的組合物具有良好的流動和分散性質的措施包括制備或加工粉末顆粒(特別是活性劑和細乳糖顆粒)。以下實施例闡明本發明。

實施例1:

混合過程

使用Comil和DiosnaPl/6根據下表1的比例制備300g規模的制劑:

表1:包含丙酸氟替卡松(FP)、硬脂酸鎂(MgSt)、S400細乳糖和SV003載體 乳糖的混合組合物.

使用500μm篩子篩分丙酸氟替卡松,然后摻入各混合物。

一半的SV003在Comil中處理,然后相繼添加硬脂酸鎂、丙酸氟替卡松、Sorbolac400和剩余的SV003。Comil在1000rpm使用457μm篩操作。

將該Comiled材料轉移至1升Diosna碗且在1457rpm混合7分48秒。取出混合材料以在環境實驗室條件下儲存在密封的玻璃琥珀色瓶中。

觀察結果

物理表征與不含硬脂酸鎂的類似混合物的比較得到以下觀察結果:

包含硬脂酸鎂的混合物具有通常更大的體積密度測量值,其大部分不依賴細顆粒含量變化,直到達到相對高濃度的S400,如圖3所示。該效果在2%w/w硬脂酸鎂水平時更明顯。

包含硬脂酸鎂的混合物具有通常更大的振實密度測量值,其隨著細顆粒含量的增加而增加,直到達到相對高濃度的S400。其與作為對比的非硬脂酸鎂混合物隨著細顆粒含量增加振實密度大體向下的趨勢形成對比,如圖4所示。該效果在2%w/w硬脂酸鎂水平時更明顯。

表2:包含0、0.1、0.5、1和2%(w/w)硬脂酸鎂的批料的填充結果

表3:包含0、0.1、0.5、1和2%(w/w)硬脂酸鎂的批料的密度結果

表4:包含0、0.1、0.5、1和2%(w/w)硬脂酸鎂的批料的粒度分析結果

結論

以優化的水平添加硬脂酸鎂可用于控制或消除細的賦形劑顆粒在制劑中對制劑密度和流動特征的影響;從而生成的制劑克服了許多與基于體積的填充裝備(equipment)相關的問題,如填充質量改變和由較差的流動特征引起的配量變化。

還認為硬脂酸鎂所需的最佳水平取決于吸入制劑中存在的細粒物質的量。

實施例2:

含有和不含硬脂酸鎂的制劑混合物(200g)如表2所述制備,其中選擇的這些制劑分別含有2%和5%MgSt(w/w)。

表5:制劑含量百分比%w/w的實例

RespitoseSV003(DFEPharma提供)被用作粗級分,對其進行粒度篩分然后混合。RespitoseSV003使用振動篩(例如RusselFinex)篩分以制備45-63μm篩過的級分。其為使用45μm篩去除<45μm材料的兩階段過程。將未通過篩子的材料保留且穿過63μm篩。保留的篩過級分被用作用于安慰劑制劑的粗乳糖。測定篩過級分的粒度且記錄結果。

Sorbolac400(Meggle提供)用作細粒級分,在混合之前測定粒度且記錄結果。

硬脂酸鎂(PeterGreven提供)用作力控制劑,在混合之前測定粒度且記錄結果。以2%和5%w/w的量添加硬脂酸鎂。

丙酸氟替卡松(Sterling提供)用作活性藥物成分。在混合之前測定粒度且記錄結果。

表6:混合組合物

按照表2(上述)所述的量使用Comil和DiosnaP1/6將制劑制備成300g規模。

首先,使用500μm篩對丙酸氟替卡松進行篩分。

使用Comil457μm篩子以1000rpm將一半的SV003級分用Comil處理,然后相繼處理硬脂酸鎂、丙酸氟替卡松、Sorbolac400和剩余的SV003。

將該Comil處理過的材料轉移至1升的Diosna碗中且在1457rpm混合7分48秒。該混合使用沖裁板而非切碎機進行處理。

取出混合材料以在環境實驗室條件下儲存在密封的玻璃琥珀色瓶中。測試各混合物的含量均一性。

設置Omnidose自動粉末填充設備以填充單位劑量,其使用16mm3泡罩格式配量筒和標準裝備設置。

輪流用各制劑填充該Omnidose自動粉末填充設備漏斗,且使用5圖分析平衡進行配量重量評價。結果報告于圖1。

結論

物理表征和與不含硬脂酸鎂的類似混合物的比較得到以下觀察結果。包含硬脂酸鎂的混合物顯示通常更大的體積密度測量值,其大部分不依賴于細顆粒含量的改變,除非在相對高濃度的S400下。該效果在2%w/w硬脂酸鎂水平時更顯著。包含硬脂酸鎂的混合物顯示通常更大的振實密度測量值,其隨細顆粒含量的增加而增加,直到達到相對高濃度的S400。其與作為對比的無硬脂酸鎂混合物隨細顆粒含量增加振實密度通常向下的趨勢形成對比。該效果在2%w/w硬脂酸鎂水平時更顯著。相比無硬脂酸鎂混合物,流動能量顯著減少,且其遵循更加線性的關系。

認為以優化的水平添加硬脂酸鎂可用于控制或消除制劑中可變的細顆粒乳糖和/或API含量對制劑密度和流動特征的影響;從而生成的制劑克服了許多與基于體積的填充裝備相關的固有問題,如填充質量改變和由較差的流動特征引起的配量變化。

還認為所需的硬脂酸鎂最佳水平依賴于載體的粒度分布。

實施例3:

3Pidosator為體積填充系統,其使用管以收集和轉移預定體積的粉末,將其從粉末儲器轉移至泡罩或膠囊中。

在填充管中有活塞,其可用于施加一定量的壓力至制劑。如果施加準確水平的壓力,則改善了劑量內聚力和配量重量均一性。然而,如果不正確施加給藥壓力,該壓力可使得泡罩或膠囊內的劑量變硬,不可霧化。

混合物制備

粗級分:LactohaleLH200(Domo提供)用作粗級分且在混合前相應地進行顆粒篩分。

細粒級分:Sorboiac400(Meggle提供)用作細粒級分且在混合前進行顆粒篩分。

硬脂酸鎂:硬脂酸鎂(PeterGreven提供)用于輔助分配的可吸入劑量的解聚。

丙酸氟替卡松(FP):丙酸氟替卡松(Sterling提供)用作活性藥物成分且在混合前進行顆粒篩分。

制劑組分粒度

制劑組分的粒度數據在制備之前建立。

表7:制劑組分的粒度數據.

混合過程

制劑以下表8所述的比例制備成300g規模。使用500μm篩對丙酸氟替卡松進行篩分。將一半的LH200使用Comil在1000rpm通過457μm篩子處理,然后處理硬脂酸鎂,然后處理丙酸氟替卡松,然后處理Sorbolac400,最后處理剩余的LH200,都以上述Comil條件進行。將該處理的材料轉移至1升Diosna碗且在1457rpm混合8分鐘。將該混合材料取出以在環境實驗室條件儲存在密封的玻璃琥珀色瓶中。

表8:制備的制劑的組合物

含量均一性

測量各混合物的含量均一性。

表9:制備的制劑組成和包含0.0、0.5和2.0%(w/w)硬脂酸鎂的混合物的混合均一性數據.

混合物粒度分析

測試各混合物的粒度分布。

表10:制備的制劑組成和包含0.0、0.5和2.0%(w/w)硬脂酸鎂的混合物的粒度分布分析數據。

Dosator設置、樣品壓縮評價

對各實驗操作設置3PiDosator。向漏斗中加入制劑且使用5圖分析平衡進行配量重量評價。泡罩樣品使用臺式泡罩密封器密封。

該方法如下:

1.25次配量然后丟棄,然后

2.20個重量樣品(運行1),然后

3.填充并密封10個吸入器泡罩,且記錄每個重量。

通過DUSA使用4圖分析平衡在吸入器裝置中評估各組填充參數的泡罩注射(shot)重量,如下詳述:

流速:60L/min

注射時間(Shottime):2秒

重復次數:10

結果示于圖5和圖6

結論

圖5所示的0%(w/w)硬脂酸鎂混合物的數據顯示不可接受的泡罩排空(evacuation),其對10%和30%S400制劑都具有高度可變性。

圖5所示的0.5%(w/w)硬脂酸鎂混合物的數據顯示10%S400制劑的可變性降低,且30%S400制劑具有可接受的排空。

圖5所示的2.0%(w/w)硬脂酸鎂混合物的數據顯示對10%S400制劑和30%S400制劑都具有一致的排空。

圖6顯示從0%硬脂酸鎂至0.5%硬脂酸鎂,配量重量可變性降低,表明0.5%硬脂酸鎂有助于保持可再現配量。隨著硬脂酸鎂濃度進一步增加至2.0%,保持了配量重現性,除了兩個配量未能離開dosator針頭(pin)(30%S400制劑)。認為這是由于附著的且被拉回針頭的粉末堵塞,這被稱為覆蓋(Capping)效應。認為這是由于制劑的高度粘附性。

公開了使用硬脂酸鎂作為流動助劑以輔助分配的可吸入劑量解聚。該新的用途顯著改善了dosator填充設備分配準確的、可再現的和不可霧化的劑量的能力。

實施例4:

制備了多種制劑,其包含RespitoseSV003、RespitoseML001或LactohaleLH200作為代表性賦形劑載體系統,且具有0%、0.1%、0.5%或1.0%(w/w)硬脂酸鎂和不同量的添加的模型細顆粒組分(S400),且將其從HarroOmnidose自動粉末填充設備配量。

混合物制備

多種制劑包含以下構成部分:

粗級分:RespitoseSV003、LactohaleLH200(已包含14%(w/w)細粒)和RespitoseML001用作粗級分且對其進行粒度分析,然后混合(表11)。

細的內聚性級分:SorbolacS400用作模型細粒級分組分且對其進行粒度分析,然后混合(表11)。

硬脂酸鹽:硬脂酸鎂(PeterGreven提供)用作力控制劑且在混合之前進行粒度測定,且記錄結果(表11)。

模型藥物:丙酸氟替卡松(FP)(Sterling提供)用作活性藥物成分且在混合之前進行粒度測定,且記錄結果(表11)。

制劑組分PSD

制劑組分的粒度數據在制備之前建立。

表11:制劑組分的粒度數據.

混合過程

制劑以表12、13和14所述的比例制備成300g規模。使用500μm篩對丙酸氟替卡松進行篩分。將一半的粗乳糖使用Comil在1000rpm通過457μm篩子處理,然后處理硬脂酸鎂(如果適用的話),然后處理丙酸氟替卡松,然后處理Sorbolac400(如果適用的話),最后處理剩余的粗乳糖,都以上述Comil條件進行。將該處理的材料轉移至1升Diosna碗且在1457rpm混合8分鐘。將該混合材料取出以在環境實驗室條件儲存在密封的玻璃琥珀色瓶中。

分析步驟

使用FT4粉末流變儀(FreemanTechnology),將各制備混合物的樣品進行以下測試,如FT4用戶手冊和/或相關FreemanTechnology文獻所述。

FT4充氣試驗測定基本流動性能量、比能量,調節的體積密度,充氣能量,充氣比和標準化充氣敏感性。對標準25mm充氣程序進行優化以實現相比弗里曼方法改善的重現性。

FT4滲透性測試在0.6kPa至15kPa的壓實壓力測定壓降。對標準25mm滲透性程序進行優化以實現相比弗里曼方法改善的重現性

使用標準25mm剪切3kPa程序進行FT4剪切試驗,該程序測定高達3kPa壓實壓力的起動切應力。

使用1-15kPa標準25mm可壓縮性進行FT4可壓縮性試驗,其測定高達15kPa壓實壓力的壓縮百分比。

混合物顆粒PSD

對各混合物的粒度分布進行測試且表示為D10、D50、D90和%<10μm。所有混合物和乳糖在2巴的分散壓力下干燥測量。

表12:制備的制劑(300g)的組成和包含LH200、S400細粒和0.0、0.1、0.5和1.0%(w/w)硬脂酸鎂的混合物的粒度分布分析數據。

表13:制備的制劑(300g)的組成和包含ML001、S400和0.0、0.1、0.5和1.0%(w/w)硬脂酸鎂的混合物的粒度分布分析數據。

表14:制備的制劑的組成和包含SV003、S400和0.0、0.1、0.5和1.0%(w/w)硬脂酸鎂的混合物的粒度分布分析數據。

相比于組分載體PSD,對那些包含增加水平的S400的混合物和那些包含增加水平的硬脂酸鎂的混合物而言,混合物PSD移動至較小尺寸,盡管硬脂酸鎂的改變可以忽略。

由于其研磨制備方法,LH200和ML001混合物具有寬的尺寸分布。

ML001混合物具有最大濃度的細顆粒且可能為最有內聚性的。相反,SV003混合物具有窄得多的分布,因為其為篩分的賦形劑載體,具有較窄尺寸分布。

HarroOmnidose填充

設置HarroOmnidose自動粉末填充設備,用于使用標準15mm3配量筒和標準裝備設置填充單位劑量。

用制劑填充漏斗且如下使用5圖分析平衡進行配量重量評價:

1.50次配量然后丟棄

2.24個重量樣品(運行1)

3.100次配量循環然后丟棄(相當于400次單獨配量)

4.24個重量樣品(運行2)

5.100次配量循環然后丟棄(相當于400次單獨配量)

6.24個重量樣品(運行3)

7.100次配量循環然后丟棄(相當于400次單獨配量)

8.24個重量樣品(運行4)

9.100次配量循環然后丟棄(相當于400次單獨配量)

10.24個重量樣品(運行5)

接受標準

根據配量重量重現性和裝備失敗模式評估填充重量數據和觀察結果。對各乳糖級別獲得目標填充重量,其為獲自最低百分比的S400含量制劑(其不包含硬脂酸鎂)的平均填充重量。

接受界限基于平均重量的±10%。超出該范圍的個體重量視為不可接受。通常模式的失敗是由漏斗中較差的粉末流動引起的,且反映于填充重量可變性方面。

作為體積系統,固定體積分配的重量與制劑密度成正比,因此在通常配量條件下密度變化對分配的重量有直接影響。

結論

該實施例產生了一系列制劑以解決筒填充設備關于分配的配量重現性的失敗點(即從筒填充器分配至膠囊或泡罩的總粉末量)。該實施例證實使用筒填充設備(例如HarroOmnidose填充機器)的粉末填充性能基于賦形劑類型而改變,且取決于使用的乳糖載體在不同細顆粒含量觀察到配量重現性失敗點。

該填充重量重現性失敗取決于總細顆粒含量,其引起在筒填充設備的漏斗中較差的粉末流動,導致部分配量。一些賦形劑載體系統具有較高水平的固有細粒(例如ML001),其導致較差的粉末流動和較差的可再現配量。

將混合物用具有不同水平的固有的和添加的細粒的一系列乳糖載體制備,含有和不含硬脂酸鹽(在本案中為硬脂酸鎂)。添加硬脂酸鎂至性能較差的制劑改善可吸入制劑的填充特征,特別是分配的配量重現性。

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硬脂 吸入 制劑 中的 用途
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