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西甲皇家社会vs维戈塞尔塔: 使用薄荷醇、芳樟醇和/或冰素治療或預防孤獨癥障礙的方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201480029048.3

申請日:

20140523

公開號:

CN105228600A

公開日:

20160106

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/045,A61K31/513,A61P25/00,A23L1/00 主分類號: A61K31/045,A61K31/513,A61P25/00,A23L1/00
申請人: 雀巢產品技術援助有限公司
發明人: S·卡馬喬,S·米奇里格 岡薩雷斯,J·勒 庫特,H·馬克萊姆,M·派佐里
地址: 瑞士沃韋
優先權: 61/827,229
專利代理機構: 北京市中咨律師事務所 代理人: 賈士聰;黃革生
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480029048.3

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供了用于治療或預防孤獨癥障礙的組合物,所述組合物含有治療有效量的選自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其組合的化合物。本發明還提供了治療或預防孤獨癥障礙的方法,所述方法包括施用這類組合物。

權利要求書

1.治療孤獨癥障礙的方法,其包括給具有所述孤獨癥障礙的個體施用包含治療有效量的選自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其組合的化合物的組合物。2.權利要求1的方法,其中所述的孤獨癥障礙選自傳統的孤獨癥、阿斯波哥爾綜合征、兒童瓦解性精神障礙、雷特綜合征、未分類的廣泛性發育障礙(“PDD-NOS”)、脆性X染色體綜合征及其組合。3.權利要求1的方法,其中所述組合物選自藥劑、食物產品和食物產品補充劑。4.權利要求1的方法,其中所述組合物被定期施用至少1年。5.預防孤獨癥障礙的方法,其包括給需要其的個體施用包含治療有效量的選自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其組合的化合物的組合物。6.權利要求5的方法,其中所述的孤獨癥障礙選自傳統的孤獨癥、阿斯波哥爾綜合征、兒童瓦解性精神障礙、雷特綜合征、未分類的廣泛性發育障礙(“PDD-NOS”)、脆性X染色體綜合征及其組合。7.權利要求5的方法,其中所述個體是嬰兒。8.權利要求5的方法,其中所述個體是幼兒。9.權利要求5的方法,其中所述組合物被定期施用至少1年。10.權利要求9的方法,其中所述組合物被每天施用。11.用于治療或預防孤獨癥障礙的組合物,其包含治療有效量的選自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其組合的化合物。12.權利要求11的組合物,其中所述組合物是藥劑。13.權利要求11的組合物,其中所述組合物是食物產品。14.權利要求13的組合物,其中所述食物產品包含選自蛋白質、碳水化合物、脂肪及其組合的組分。15.權利要求11的組合物,其中所述組合物是食物產品補充劑。

說明書

背景

概括而言,本申請涉及用于治療或預防孤獨癥障礙(autismdisorder)的方法和組合物。更具體而言,本申請涉及包含薄荷醇、芳樟醇(Linalool)或冰素(Icilin)中至少一種的組合物,還涉及包括施用這類組合物的方法。

孤獨癥障礙是嚴重神經行為綜合征,雖然認為環境因素促成至少一些孤獨癥障礙,但是孤獨癥障礙被理解為遺傳性障礙。孤獨癥障礙典型地導致感覺、認知、執行功能和運動控制方面的主要缺陷。盡管這些作用在各類型的孤獨癥之間有差異,但是語言和社交技能的異常遍布于各類型的孤獨癥障礙中。

對孤獨癥障礙的潛在機制知之甚少,但是已經獲得了假設支持孤獨癥通過導致激動與抑制比的平衡異常破壞神經系統,這可能與無細胞死亡的長期升高的神經元活性相關。例如,脆性X染色體綜合征是X染色體上FMR1基因的未翻譯區中的突變引起的一類孤獨癥。該基因編碼正常神經發育所需的蛋白質,并且所述突變阻止該蛋白質的表達。

由于孤獨癥中所涉及的過度的谷氨酰胺能機制,谷氨酸拮抗劑已經被建議作為孤獨癥的治療手段,且已經觀察到一些積極的進展。這些拮抗劑抑制谷氨酸與NMDA受體結合,從而能避免Ca2+蓄積并因此能避免興奮性中毒(excitotoxicity)。然而,谷氨酸拮抗劑的使用存在巨大障礙,因為治療干擾標準條件下谷氨酸的正常作用。在中樞神經系統(CNS)障礙中已經作為選項探索了大量谷氨酸拮抗劑,但發現許多都缺乏功效或具有不可忍受的副作用。

對預防和治療孤獨癥障礙、例如脆性X染色體綜合征存在清晰的持續的需求。

概述

本發明的發明人令人驚奇地、預料不到地發現,來自香料的幾種活性化合物能抑制新皮質和杏仁核中的神經活動。這些化合物是薄荷醇和芳樟醇,它們是瞬時感受器電位M8(transientreceptorpotentialM8,TRPM8)通道激動劑。雖然冰素的結構與薄荷醇無關,但是本發明的發明人發現了與TRPM8離子通道合成超激動劑冰素相同的作用。

因此,在一個一般性的實施方案中,本申請提供了用于治療孤獨癥障礙的方法。所述方法包括給具有孤獨癥障礙的個體施用包含治療有效量的選自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其組合的化合物的組合物。

在一個相關的實施方案中,孤獨癥障礙選自傳統的孤獨癥(classicautism)、阿斯波哥爾綜合征、兒童瓦解性精神障礙(childhooddisintegrativedisorder)、雷特綜合征、未分類的廣泛性發育障礙(pervasivedevelopmentaldisorders-nototherwisespecified,“PDD-NOS”)、脆性X染色體綜合征及其組合。

在一個相關的實施方案中,所述組合物選自藥劑、食物產品和食物產品補充劑。

在一個相關的實施方案中,所述組合物被定期施用至少1年。

在另一個實施方案中,提供了用于預防孤獨癥障礙的方法。所述方法包括對需要其的個體施用包含治療有效量的選自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其組合的化合物的組合物。

在一個相關的實施方案中,所述孤獨癥障礙選自傳統的孤獨癥、阿斯波哥爾綜合征、兒童瓦解性精神障礙、雷特綜合征、未分類的廣泛性發育障礙(“PDD-NOS”)、脆性X染色體綜合征及其組合。

在一個相關的實施方案中,所述個體是嬰兒。

在一個相關的實施方案中,所述個體是幼兒。

在一個相關的實施方案中,所述組合物被定期施用至少1年。所述組合物可以被每天施用。

在另一個實施方案中,提供了用于治療或預防孤獨癥障礙的組合物。所述組合物包含治療有效量的選自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其組合的化合物。

在一個相關的實施方案中,所述組合物是藥劑。

在一個相關的實施方案中,所述組合物是食物產品。所述食物產品可以包含選自蛋白質、碳水化合物、脂肪及其組合的組分。

在一個相關的實施方案中,所述組合物是食物產品補充劑。

本申請的一個優點是比谷氨酸拮抗劑更有效和/或更安全地預防或治療孤獨癥障礙。

本申請的另一個優點是在不干擾標準條件下谷氨酸的正常作用的情況下預防或治療孤獨癥障礙。

本申請的另一個優點是用能容易地且安全地用在食物產品中的化合物預防或治療孤獨癥障礙。

本申請的另一個優點是通過靶向于神經元放電的突觸前階段來預防或治療孤獨癥障礙。

本申請的另一個優點是通過靶向于神經元放電的突觸前階段、同時降低興奮性中毒的可能性來預防或治療孤獨癥障礙。

本申請的另一個優點是用能在香料中發現的天然存在的化合物預防或治療孤獨癥障礙。

本申請的另一個優點是在具有可忍受的副作用或沒有副作用的情況下預防或治療孤獨癥障礙。

本申請的另一個優點是預防或治療脆性X染色體綜合征。

另外的特征和優點如本文所述,并且可以從下面的詳細描述和附圖中變得顯而易見。

附圖簡要說明

圖1顯示了能用在本申請的組合物的實施方案中的化合物的化學結構。

圖2顯示了在不存在(對照)和存在TRPM8配體芳樟醇、冰素或薄荷醇的情況下外側杏仁核谷氨酸能神經元中(小鼠腦切片中)的全細胞電流鉗記錄圖。

圖3顯示了在每個5min記錄期間(洗脫10min)隨著細胞外應用的gabazine(GABAA阻滯劑)的濃度增加外側杏仁核谷氨酸能神經元中(小鼠腦切片中)的全細胞電流鉗記錄圖。

圖4顯示了外側杏仁核谷氨酸能神經元中(小鼠腦切片中)的全細胞電流鉗記錄圖,其顯示了增強的猝發(burst)細節。

圖5顯示了在每個5min記錄期間(洗脫10min)隨著細胞外應用的gabazine(GABAA阻滯劑)的濃度增加(同時在暴露于不同濃度的gabazine之前10分鐘或在暴露于不同濃度的gabazine期間還細胞外應用250μM薄荷醇)外側杏仁核谷氨酸能神經元中(小鼠腦切片中)的全細胞電流鉗記錄圖。

詳細描述

除非另有說明,否則本文所表達的所有百分比均是以占組合物的總重的重量計的。當提及pH時,數值對應于用標準設備在25℃測定的pH。除非上下文清楚地有相反表示,否則本申請以及所附的權利要求書中所用的單數形式“一種”、“一個”和“該”、“所述”包括所指物的復數。本文所用的“約”應理解為是指數字周圍范圍的數。此外,本文的所有數值范圍均應理解為包括該范圍內的所有整數或分數。本文所公開的食品組合物可以缺少本文未具體公開的任意要素。因此,“包含”包括“基本上由……組成”和“由……組成”。

本文所用的“孤獨癥障礙”包括、但不限于傳統的孤獨癥、阿斯波哥爾綜合征、兒童瓦解性精神障礙、雷特綜合征、未分類的廣泛性發育障礙(“PDD-NOS”)和脆性X染色體綜合征。

“預防”包括降低神經變性障礙的風險和/或嚴重性。術語“治療”、“處理”和“緩解”包括預防性或防止性處置(預防所靶向的病理學病癥或障礙和/或減緩其發展)和治愈性、治療性或疾病改善性處置,包括治愈、減緩、減輕診斷的病理學病癥或障礙的癥狀和/或阻止其進展的治療措施;以及治療有感染疾病風險的或疑似已經感染了疾病的患者和患病或已經被診斷為患有疾病或醫學病癥的患者。該術語不必然表示對個體治療至完全恢復。術語“治療”和“處理”還指維持和/或促進未患病、但可能易于發生不健康情況的個體的健康。術語“治療”、“處理”和“緩解”還旨在包括加強或增強一種或多種主要的預防性或治療性措施。術語“治療”、“處理”和“緩解”還旨在包括疾病或病癥的膳食控制或者用于預防或防止疾病或病癥的膳食控制。治療可以是患者-或醫生-相關的。

本文所用的“治療有效量”是在個體中預防缺陷、治療疾病或醫學病癥的量,或更概括地是減輕癥狀、控制疾病進展或給個體提供營養、生理或醫學益處的量。

“動物”包括、但不限于哺乳動物,其包括、但不限于嚙齒動物、水生動物、家養動物例如狗和貓、農場動物例如綿羊、豬、牛和馬、以及人。如果使用“動物”、“哺乳動物”或其復數形式,則這些術語也適用于能顯示出或在傳代的情況下顯示出效果的任意動物。本文所用的術語“患者”應理解為包括接受或預期接受治療、如本文所定義的治療的動物、尤其是哺乳動物、更尤其是人。盡管術語“個體”和“患者”在本文中通常用于指人,但是本申請并不限于此。因此,術語“個體”和“患者”是指具有能受益于所述治療的醫學病癥或處于其風險中的任意動物、哺乳動物或人。

本文所用的“嬰兒”意指年齡在12個月以下的兒童。表述“幼兒”意指年齡在1歲至3歲之間的兒童,也稱作學步兒童。

本文所用的“食物產品”和“食品組合物”應理解為包含任意數量的任選的另外的成分,包括常規食品添加劑,例如一種或多種蛋白質、碳水化合物、脂肪、酸化劑、增稠劑、緩沖劑或用于pH調節的物質、螯合劑、著色劑、乳化劑、賦形劑、矯味劑、礦物質、滲透壓調節劑(osmoticagent)、藥學上可接受的載體、防腐劑、穩定劑、糖、甜味劑、組織形成劑和/或維生素。所述任選的成分可以以任意適合的量添加。

如上文所述,本發明的發明人令人驚奇地、預料不到地發現,來自香料的幾種活性化合物能抑制新皮質和杏仁核中的神經活動。這些化合物是薄荷醇和芳樟醇,其是瞬時感受器電位M8(TRPM8)通道激動劑。雖然冰素的結構與薄荷醇無關,但是本發明的發明人發現了與TRPM8離子通道合成超激動劑冰素相同的作用;然而,冰素在人和動物中均產生極端冷覺。這些天然化合物通過以下方式降低神經興奮性:1)增加觸發動作電位的閾值并且因此增加在新皮質中觸發動作電位所需的電流的量;和2)中斷更高刺激水平下的動作電位,其最可能與新皮質和外側杏仁核中Na+通道的使用依賴性阻滯相關。這些活性化合物改變放電模式、尤其是更高刺激水平下的放電模式,其中動作電位(AP)振幅的進行性和顯著性減小發生至AP的完全中斷。

不希望受理論束縛,發明人認為,與谷氨酸拮抗劑相比,所選擇的香料活性化合物、即薄荷醇、芳樟醇和冰素的潛在機制解決了兩個主要問題:1)薄荷醇、芳樟醇和冰素靶向于AP的突觸前階段,從而降低了活性并減少了谷氨酸釋放,這顯著降低了達到興奮性中毒水平的可能性;和2)薄荷醇、芳樟醇和冰素在高刺激情況下更強地起作用。與典型地抑制谷氨酸結合NMDA受體的谷氨酸拮抗劑不同,薄荷醇、芳樟醇和冰素降低神經元活性并且靶向于放電的突觸前階段,以至于更早一步降低了興奮性中毒的可能性。

因此,本申請所提供的組合物包含治療有效量的薄荷醇、芳樟醇或冰素中的至少一種。在一個實施方案中,通過給需要其的個體施用包含薄荷醇、芳樟醇或冰素中的至少一種的組合物治療或預防孤獨癥障礙。例如,包含薄荷醇、芳樟醇或冰素中的至少一種的組合物可以被施用于具有孤獨癥障礙的個體以治療所述孤獨癥障礙。所述的孤獨癥障礙可以是傳統的孤獨癥、阿斯波哥爾綜合征、兒童瓦解性精神障礙、雷特綜合征、未分類的廣泛性發育障礙(“PDD-NOS”)、脆性X染色體綜合征及其組合。在一個實施方案中,所述個體是嬰兒或幼兒。

包含薄荷醇、芳樟醇或冰素中至少一種的組合物可以是藥劑、食物產品或食物產品補充劑。所述補充劑可以是例如片劑、膠囊、錠劑(pastille)或液體的形式。所述補充劑可以進一步含有?;ば鄖姿禾?例如樹膠、蛋白質、改性淀粉)、粘合劑、成膜劑、包囊劑/材料、壁/殼材料、基質化合物、包衣物料、乳化劑、表面活性劑、增溶劑(油、脂肪、蠟、卵磷脂等)、吸附劑、載體、填充劑、共用化合物、分散劑、濕潤劑、加工助劑(溶劑)、流動劑(flowingagent)、味道掩蔽劑、增重劑(weightingagent)、膠凍劑(jellifyingagent)和成凝膠劑(gelformingagent)。所述補充劑還可以含有常規藥物添加劑和佐劑、賦形劑和稀釋劑,包括、但不限于水、任意來源的明膠、植物膠(vegetablegums)、木質素磺酸鹽(ligninsulfonate)、滑石粉、糖、淀粉、阿拉伯膠、植物油、聚亞烷基二醇、矯味劑、防腐劑、穩定劑、乳化劑、緩沖劑、潤滑劑、著色劑、濕潤劑、填充劑等。

可以將補充劑作為可攝入的載體或支持物加入到消費者可接受的產品中。這類載體或支持物的非限制性實例有藥物、食品組合物和寵物食品組合物。食品和寵物食品組合物的非限制性實例有奶、酸奶、凝乳、干酪、發酵乳、基于奶的發酵產品、基于發酵谷物的產品、基于奶的粉末、人乳、早產兒配方、嬰兒配方、口服補充劑和管飼產品。

在一個實施方案中,將包含薄荷醇、芳樟醇或冰素中至少一種的組合物施用于人。優選歷經延長的一段時間、優選歷經數年將包含薄荷醇、芳樟醇或冰素中至少一種的組合物用于消費方案。例如,可以定期、例如每周或每天施用所述組合物達至少1年、優選至少2年、更優選甚至更長時間。

可以將薄荷醇、芳樟醇和/或冰素各自以0.0015mg/kg體重-400mg/kg體重、優選0.1mg/kg體重-300mg/kg體重、更優選1.0mg/kg體重-200mg/kg體重、最優選10.0mg/kg體重-100mg/kg體重的日劑量施用于個體。例如,施用于個體的薄荷醇、芳樟醇和/或冰素的日劑量可以是0.0015mg/kg體重-0.01mg/kg體重、0.01mg/kg體重-0.1mg/kg體重、0.1mg/kg體重-1.0mg/kg體重、1.0mg/kg體重-10.0mg/kg體重、10.0mg/kg體重-100.0mg/kg體重、100.0mg/kg體重-200.0mg/kg體重、200.0mg/kg體重-300.0mg/kg體重、或300.0mg/kg體重-400.0mg/kg體重。

實施例

下面的非限制性實施例提供了開發和支持使用薄荷醇、芳樟醇和冰素治療或預防孤獨癥障礙這一概念的科學數據。

用小鼠腦切片研究了薄荷醇、芳樟醇和冰素的作用。杏仁體(amygdaloidcomplex)位于新皮質和杏仁核中的中顳葉內。杏仁體的外側和基底外側核接受來自皮質和丘腦結構的感覺信息,加工該信息,然后直接或通過基底核將該信息傳遞至中央核。為了對神經活動進行實驗分析,可以用電極電激發來自基底外側杏仁體的突觸響應,并且可以測定動作電位。

圖2顯示了不存在芳樟醇、薄荷醇或冰素的情況下(對照)的記錄和存在芳樟醇、薄荷醇或冰素的情況下的記錄。在高度去極化的膜電位(約-30mV)下施加2.5s的矩形脈沖。記錄顯示,在TRPM8配體存在下,在高度去極化水平下,鈉快通道的失活比對照更迅速地發生,從而避免了進一步的神經放電。

圖3顯示了在每個5min的記錄期間(10min洗脫)增加細胞外應用的GABAA阻滯劑gabazine的濃度的記錄。如所示的那樣,由于大量的突觸前放電,神經元自發地呈現動作電位猝發。圖4描繪了增強的猝發之一的細節,并且顯示在單個猝發中能觀察到連續的動作電位。與圖3相比,圖5顯示了在相同條件下的記錄,即,在每個5min的記錄期間(10min洗脫)增加細胞外應用的gabazine的濃度,不同的是在圖5中,在暴露于不同濃度的gabazine之前10分鐘以及在暴露于不同濃度的gabazine期間細胞外應用薄荷醇250μM。如圖中所示,神經元顯示完全不存在自發性猝發或者存在的自發性猝發大大減少(比較圖5與圖3)。

這些實驗結果證實,薄荷醇、芳樟醇和冰素增加了觸發動作電位的閾值,并且因此增加了在新皮質中觸發動作電位所需的電流量,并且還中斷了在更高刺激水平下的動作電位。

應當理解的是,對本文所述的目前優選的實施方案的各種改變和變型對本領域技術人員而言將是顯而易見的??梢栽誆煌牙氡痙⒚韉木窈頭段Р⑶也患跎倨湓て謨諾愕那榭魷陸姓飫喔謀浜捅湫?。因此這類改變和變型也被所附的權利要求涵蓋。

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