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维戈塞尔塔vs皇家社会前瞻: 哌喹微膠囊以及包含哌喹微膠囊的組合物.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201480029595.1

申請日:

20140321

公開號:

CN105228597A

公開日:

20160106

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/50,A61K31/496 主分類號: A61K9/50,A61K31/496
申請人: 艾戴爾醫藥有限公司
發明人: 克里斯蒂安·斯特勒貝格,詹卡拉·比安基,弗拉維奧·法比亞尼,路易吉·波爾特里
地址: 意大利佩薩諾孔博爾納戈
優先權: 61/804,448
專利代理機構: 北京安信方達知識產權代理有限公司 代理人: 高瑜;鄭霞
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480029595.1

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供至少雙喹啉藥物的微膠囊藥物組合物,所述微膠囊包含藥學上有效量的雙喹啉藥物的藥物核心以及在核心上的聚合物包衣。該微膠囊藥物組合物具有期望的藥學性質,包括掩味效應和高穩定性。

權利要求書

1.一種雙喹啉藥物的掩味微膠囊藥物組合物,其中所述微膠囊包含藥學上有效量的雙喹啉藥物的藥物核心和在所述核心上的聚合物材料的包衣,并且所述微膠囊的所述包衣的平均重量為所述微膠囊組合物的總重量的從約2%重量至約40%重量。2.如權利要求1所述的組合物,其中所述雙喹啉選自由以下組成的組:羥基哌喹、二氯喹嗪、1,4-雙(7-氯-4-喹啉基氨基)哌嗪以及哌喹,或其鹽、溶劑化物或前體藥物。3.如權利要求2所述的組合物,其中所述雙喹啉是四磷酸哌喹四水合物。4.如權利要求1、2或3所述的組合物,其中所述聚合物材料選自由以下組成的組:乙基纖維素、聚醋酸乙烯酯、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、甲基丙烯酸銨共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、聚乳酸及其混合物。5.如權利要求1、2、3或4所述的組合物,其中所述聚合物材料是不溶于水的。6.如權利要求1、2、3、4或5所述的組合物,其中所述包衣通過凝聚沉積。7.如權利要求1、2、3、4、5或6所述的組合物,其中所述聚合物材料是乙基纖維素。8.如權利要求1、2、3、4、5、6或7所述的組合物,其中所述微膠囊的所述包衣的平均重量是所述微膠囊組合物的總重量的從約5%重量至約30%重量。9.如權利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的組合物,其中所述微膠囊的所述包衣的平均重量是所述微膠囊組合物的總重量的從約10%重量至約20%重量。10.如權利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的組合物,所述組合物與另一種活性劑結合。11.如權利要求10所述的組合物,其中所述另一種活性劑是化學敏感的。12.如權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的組合物,所述組合物呈自由流動材料、粉末、片劑、膠囊或小袋的形式。13.如權利要求12所述的組合物,其中所述片劑是咀嚼片或口服分散片。14.一種用于制備權利要求1的組合物的方法,所述方法包括:(a)形成包含藥學上有效量的雙喹啉藥物的藥物核心、聚合物材料和有機溶劑的混合物,(b)引起所述聚合物材料從所述溶劑中相分離到所述藥物上,以及(c)從所述有機溶劑中分離所述組合物。15.如權利要求14所述的方法,其中步驟(a)還包括用于促進所述聚合物材料的相分離的材料。16.如權利要求14或15所述的方法,其中所述聚合物材料選自由以下組成的組:乙基纖維素、聚醋酸乙烯酯、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、甲基丙烯酸銨共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、聚乳酸及其混合物。17.如權利要求14、15或16所述的方法,其中所述聚合物材料是乙基纖維素。18.如權利要求15、16或17所述的方法,其中用于促進相分離的材料選自由以下組成的組:聚乙烯、聚異丁烯、丁基橡膠、聚丁二烯、有機硅聚合物和石蠟。19.如權利要求18所述的方法,其中所述材料是聚乙烯。20.如權利要求14、15、16、17、18或19所述的方法,其中所述雙喹啉藥物是四磷酸哌喹四水合物。21.如權利要求14所述的方法,還包括步驟:(d)使分離的組合物與至少一種其他的賦形劑混合,以制備可壓縮的共混物,以及(e)使所述可壓縮的共混物壓縮成片劑。22.如權利要求21所述的方法,其中所述聚合物材料是乙基纖維素。23.如權利要求21或22所述的方法,還包括在步驟(d)中添加至少一種其他的化學敏感的活性劑。

說明書

現有申請的引用

本申請要求2013年3月22日提交的美國臨時申請第61/804,448號的權益,其公開內容通過引用以其整體并入本文。

背景

用于口服的最廣泛使用的劑型包括片劑和膠囊。然而,這類劑型具有幾個缺點。例如,據估計,50%的人口具有吞咽片劑的問題。特別地,一些老年人難以吞咽片劑或膠囊,或難以用藥治療不會或不愿意吞咽片劑或膠囊的兒童。這導致治療的差依從性或不依從性,并且從而對治療的效力具有不利影響。許多活性物的苦味妨礙將藥物容易地撒到食物上,一種將藥物施用給老年人和兒童的常用方法。

用于遮掩藥物的味道的許多方法是已知的;掩味技術可以分為物理方法、化學方法、生物化學方法和感官方法。待被采用的技術將取決于幾個因素,但主要取決于待被并入到口服藥物制劑中的藥物的苦味程度。掩味的感官方法包括添加調味劑和/或甜味劑,并且因此是相對簡單的。然而,單獨掩味劑諸如調味劑或甜味劑的簡單添加常常不是有用的,除非待被掩味的藥物不是特別苦。然而,最常見的遮掩方法基于物理手段,包括凝聚、包衣和微膠囊化。微膠囊化本質上是包衣通過其被施用到固體的小顆粒、液體的小滴或分散體上以便形成微膠囊的過程。

包含苦味藥物的核心的掩味制劑應該允許藥物在胃腸道中在合適的時間段內完全釋放。例如,并入到咀嚼片中的包含苦味藥物的核心通常具有主要為不溶于水的聚合物的厚包衣,以抵抗片劑壓縮期間和/或咀嚼期間的破裂以及伴隨的苦味活性物的泄漏;然而,在此情況下,可以僅在距施用幾小時之后實現藥物在胃腸道中從這類咀嚼片中的大體完全釋放。

在具有苦味的藥物中,有雙喹啉藥物。雙喹啉衍生物是具有通過共價脂肪族鏈或芳香族鏈結合的兩個喹啉基團的化合物。這些化合物中的幾個已經被確定為抗瘧疾藥物,并且包括羥基哌喹、二氯喹嗪、1,4-雙(7-氯-4-喹啉基氨基)哌嗪、哌喹。雙喹啉包括化合物的游離形式和其藥學上可接受的不同形式,諸如鹽、溶劑化物、酯、外消旋形式、對映異構體、非對映異構體、代謝物、前體藥物、類似物、多晶型物、水合物、超水合物。特別有趣的是哌喹(PQ)和四磷酸哌喹磷酸四水合物(PQP)。PQP是雙喹啉、4,4’-(1,3-丙二基二-4,1-哌嗪二基)雙(7-氯喹啉)磷酸水合物(1:4:4)或7-氯-4-[4-[3-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙基]哌嗪-1-基]喹啉磷酸水合物。其分子式是:C29H32Cl2N6·4(H3PO4)·4(H2O),MW:999.56。分子結構是:

代表相同化合物的不同固態分子形式的PQ和PQP的任何結晶的多晶型物和水合物可以被用于本發明。

配制呈其不同的形式的哌喹或磷酸哌喹由于其苦味而被復雜化。此外,PQP可以引起化學反應劑的化學反應;當此試劑與PQP結合使用時,化學敏感的活性劑諸如雙氫青蒿素的不穩定性和分解或降解可能發生(Chem.Med.Chem.,2007,1448-1463)。此外,當PQP單獨使用和與其他活性劑結合使用時,使用雙喹啉藥物制備的制劑應該被控制和定制化。

發明概述

本發明提供了雙喹啉藥物的掩味微膠囊組合物,其中微膠囊包含藥物核心和在核心上的聚合物材料的包衣(層),并且所述微膠囊的平均包衣重量為微膠囊組合物的總重量的從約2%重量至約40%重量。

尤其有趣的是,凝聚的微膠囊組合物包含哌喹或磷酸哌喹以及其藥學上可接受的不同的形式,諸如其鹽、溶劑化物或前體藥物。本發明提供包含結合有掩味效應的具有合適的藥物含量的這些微膠囊組合物的藥物組合物。藥物組合物還可以被用于形成PQP微膠囊與至少一種不穩定的或化學敏感的活性劑的穩定的結合產物(組合產物)?;舾屑粱蚍從輛哂懈呋Х從π?,其包含一個反應部分/多個反應部分,諸如例如縮醛基團,并且容易經歷降解反應,諸如水解作用或脫氫作用以形成例如醛/酮和開環降解產物。

本發明還提供用于制備雙喹啉藥物的微膠囊組合物的方法和用于制備包含單獨的或與其他藥物結合的掩味微膠囊的藥物組合物的方法。微膠囊制備方法包括以下步驟:(a)形成包含雙喹啉藥物、聚合物材料和有機溶劑的混合物,(b)引起聚合物材料從溶劑中相分離到藥物上,以及(c)從有機溶劑中分離藥物微膠囊組合物。

進行不同形式的雙喹啉藥物(PQ或PQP)的微膠囊化以掩蓋不好的味道,以最小化曝光后的變色。當活性劑和藥物兩者均被配制成組合劑型時,在本發明中公開的微膠囊化在防止并且最小化由PQP引起的另外的高度反應劑的降解方面也是有效的。

附圖簡述

圖1:PQP的XRPD(頂部)和樣品2的PQP微膠囊的XRPD(底部)。

圖2:具有10%w/w、15%w/w、20%w/w包衣水平的微膠囊的“體外”溶出度曲線;□:樣品1;◇:樣品2;▲:樣品3;x:樣品4;*:樣品5;○:樣品6。

圖3:具有15%w/w包衣水平的微膠囊的“體外”溶出度曲線;◇:樣品2;□:樣品7;▲:樣品8。

圖4:具有20%w/w包衣水平的微膠囊的“體外”溶出度曲線;▲:樣品3;□:樣品11;■:樣品12;x:樣品13。

圖5:具有20%w/w包衣水平的微膠囊的“體外”溶出度曲線;x:樣品13;○:樣品14;-:樣品15;▲:樣品16;+:樣品17;◇:樣品18;□:樣品19;*:樣品21。

圖6:具有15%w/w的包衣水平的微膠囊的“體外”溶出度曲線;◇:樣品9;□:樣品10;▲:樣品22;x:樣品20。

在所有的附圖中,“%”代表相對于總量的釋放的雙喹啉分數。

發明詳述

本文引用的所有文件通過引用并入用于所有目的。

如本文所使用的,術語“微膠囊”指的是涂覆有聚合物材料的藥物核心,即聚合物材料形成圍繞藥物核心的層。

術語“凝聚的微膠囊”指的是使用凝聚方法涂覆有聚合物材料的藥物核心。

“通過相分離進行的微膠囊化”以及“凝聚”意指其中藥物被分散在包含包衣聚合物材料的溶液中,并且然后接著導致包衣沉積在藥物核心上從而制備“凝聚的微膠囊”的程序的膠囊化過程。

如本文所使用的,術語“包衣重量”或“包衣水平”指的是聚合物材料的干重除以整個微膠囊的重量,乘以100。例如,15%w/w的包衣重量意指,對于給定的微膠囊,包衣構成微膠囊的重量的15%。如本文所使用的,術語“平均包衣重量”指的是微膠囊的總體的包衣重量的平均值。例如,如果給定的總體中一半的微膠囊具有10%w/w的包衣重量并且另一半微膠囊具有20%w/w的包衣重量,則給定的總體的微膠囊的平均包衣重量是15%w/w。在本文中給出的所有的“包衣重量”值或“包衣水平”值都是“平均包衣重量”。

如本文使用的術語“藥物制劑”指的是包含與適合于選定的藥物遞送劑型的載體或賦形劑結合的本發明的微膠囊的制劑。

如本文所使用的且除非另有說明,提到雙喹啉藥物或哌喹(PQ)或磷酸哌喹(PQP)也涵蓋其鹽、溶劑化物或前體藥物;還意圖涵蓋其酯、外消旋形式、對映異構體、非對映異構體、多晶型物、水合物或超水合物。

本發明提供雙喹啉藥物的掩味微膠囊組合物,其中微膠囊由藥物核心和聚合物材料的包衣(也稱包衣層)組成,并且其中所述微膠囊的平均包衣重量是微膠囊組合物的總重量的從約2%重量至約40%重量。雙喹啉藥物選自由以下組成的組:諸如羥基哌喹、二氯喹嗪、1,4-雙(7-氯-4-喹啉基氨基)哌嗪、哌喹、磷酸哌喹或藥學上可接受的不同形式,諸如其鹽、溶劑化物、水合物、超水合物、酯、代謝物、前體藥物、類似物、外消旋形式、對映異構體、非對映異構體、多晶型物。

在本發明的一個實施方案中,雙喹啉藥物是呈任何藥學上可接受的不同形式的磷酸哌喹。

在本發明的一個實施方案中,雙喹啉是呈水合形式的四磷酸哌喹。

本發明的聚合物材料的包衣沉積在藥物核心上,從而在核心上形成均勻層。聚合物材料可以是形成圍繞藥物顆粒的包衣并且從而產生展示掩味性質的藥物微膠囊的任何合適的藥學上可接受的聚合物??梢雜糜詒痙⒚韉木酆銜锏氖道∽雜梢韻倫槌傻淖椋閡一宋?、聚醋酸乙烯酯、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、甲基丙烯酸銨共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、聚乳酸及其混合物。在本發明中,包衣聚合物材料優選地在水中是不可溶的。

在一個實施方案中,本發明的不溶于水的聚合物材料是乙基纖維素。

包衣中的聚合物材料的量和類型有助于調節藥物的釋放并且調整掩味的程度。本發明的微膠囊的平均包衣重量(也稱包衣水平)是微膠囊的總重量的從約2%重量至約40%重量、或微膠囊的總重量的從約5%重量至約30%重量、或微膠囊組合物的總重量的從約10%重量至約20%重量,包括約5%w/w、約10%w/w、約15%w/w、約20%w/w、約25%w/w、約30%w/w、約35%w/w或約40%w/w。本發明的微膠囊的平均包衣重量優選地是從約10%w/w至約20%w/w。微膠囊具有優選地約10%w/w或約15%w/w或約20%w/w的平均包衣重量。

微膠囊的不溶于水的聚合物包衣的可濕性可以通過使用表面活性劑處理微膠囊來改善。

包衣的掩味在干燥形式時和在懸浮于水中后(60秒)均是有效的。

微膠囊的粒度分布(PDS)在包含在180微米和400微米之間、優選地在200μm和300μm之間的范圍中。

在本發明的一個實施方案中,掩味微膠囊組合物由藥物核心和凝聚的聚合物材料的包衣(層)組成。

在本發明的一個實施方案中,掩味微膠囊組合物由四磷酸哌喹四水合物(PQP·4H2O)核心和凝聚的乙基纖維素的包衣(層)組成。

在本發明的一個實施方案中,雙喹啉(諸如四磷酸哌喹四水合物)的微膠囊可以結合有另外的活性劑。另外的試劑可以是由于其固有的化學不穩定性(諸如對水解敏感或可能經歷各種降解歷程的試劑)和/或還與許多物質(包括雙喹啉藥物(諸如PQP))不相容而不適合于用于藥物制劑的藥物。

雙喹啉藥物(諸如PQ或PQP)或其形式中的任一種的微膠囊有效在于:

-遮掩藥物的令人不愉快的味道;

-防止/最小化由曝光引起的藥物的變色;

-通過防止和最小化由PQP引起的降解來制備與其他不穩定的或化學反應活性的試劑的穩定結合。

所產生的微膠囊的特性可以被總結為:

-最佳“體外”溶出度曲線;

-圍繞藥物核心均勻的且從批次到批次恒定的包衣水平;

-貯存時的藥物穩定性;

-藥物(PQ或PQP)的物理性質諸如結晶結構在微膠囊化過程之后被維持;

-微膠囊化的藥物的光變色相當于起始藥物的光變色;

-在包含在180微米和400微米之間、優選地在200μm和300μm之間的范圍中的粒度分布(PDS);

-在制備過程中使用的殘留成分(諸如環己烷和相誘導劑(phaseinduceragent),PSI)的值一直是低的并且與藥學上允許的范圍一致。

本發明的藥物組合物可以包含雙喹啉藥物的掩味微膠囊組合物和另外的非活性賦形劑。

在另一個實施方案中,本發明提供用于微膠囊制備的方法。

本發明的微膠囊可以通過提供聚合物材料在合適的溶劑中的均質溶液來制備,在所述合適的溶劑中,藥物核心和任選地包衣添加劑被分散在懸浮液中。然后可以應用相分離以引起聚合物材料不溶解,聚合物材料圍繞藥物晶體膠凝(凝聚)以形成微膠囊。例如,相分離可以通過溫度或pH的變化或通過向有機溶劑添加促進引起聚合物材料的凝聚的相分離的材料(相誘導劑)來進行。最后,使獲得的微膠囊經歷硬化(如果需要),并且復原。

更具體地說,用于制備本發明的掩味微膠囊的微膠囊化方法包括以下步驟:(a)形成包含雙喹啉藥物、聚合物材料和有機溶劑的混合物,(b)引起聚合物材料從溶劑中相分離到藥物上,以及(c)從有機溶劑中分離藥物微膠囊組合物。

在一個實施方案中,微膠囊化方法包括:(a)形成包含雙喹啉藥物、聚合物材料、用于促進聚合物材料的相分離的材料和有機溶劑的混合物,(b)引起聚合物材料從溶劑中相分離到藥物上,以及(c)從所述有機溶劑中分離藥物微膠囊。

因此,本發明的雙喹啉藥物的微膠囊通過首先形成雙喹啉藥物、聚合物材料(以用作包衣)和用于促進聚合物材料的相分離的材料(相誘導劑)以及任選的另外的成分在有機溶劑中的混合物來制備。優選地使用任何數目的常規手段連同攪拌或攪動來進行混合。溶劑應該是其中聚合物材料在較高溫度(即,通常大約70℃或更高的溫度)可溶但在環境溫度不可溶的溶劑;而且,藥物應該在用于制造過程的所有溫度下在溶劑中是大體上不可溶的。在混合這些初始組分之后,如此形成的懸浮液被加熱持續一段時間并且被加熱到足以使第一聚合物材料和第二聚合物材料溶解在溶劑中的溫度。另外,攪拌優選地以預先確定的攪拌速率繼續;合適的攪拌速率可以由本領域技術人員容易地確定。溫度在溶劑的沸點處或低于溶劑的沸點;通常,組分將被加熱到70℃或更高的溫度,并且優選地被加熱到至少約75℃的溫度。然而,必須小心不能加熱到可以降解藥物的溫度。聚合物材料從溶劑中相分離到藥物核心上通過以合適的速率冷卻并且冷卻到合適的溫度來引起,由此產生藥物微膠囊的分散體(微膠囊化藥物)。將被本領域技術人員理解的是,冷卻速率可以被改變以優化微膠囊的例如關于聚集、流動性和釋放曲線的性質。然后,溶劑和相誘導劑通過傾析、過濾或類似方法被去除,隨后使用溶劑洗滌以去除任何微量的相誘導劑,并且然后再次在合適的溫度干燥,使得藥物或包衣材料可以被不利地影響。干燥(雖然不是必要的)通常被進行持續至少約6小時或更長。

可以用于本發明的合適的相誘導劑包括聚乙烯、聚異丁烯、丁基橡膠、聚丁二烯、異戊二烯甲基丙烯酸聚合物、有機硅聚合物諸如聚二甲基硅氧烷、石蠟等。在一個實施方案中,相誘導劑是聚乙烯(埃波綸(epolene))。

有機溶劑可以是單一的有機溶劑,或其可以包括有機溶劑的混合物。根據凝聚過程,選擇有機溶劑以便溶解包衣聚合物材料,但不溶解藥物和呈固體顆粒形式保持分散在懸浮液中的可能的包衣添加劑。合適的有機溶劑包括環己烷或其他烴類溶劑。在一個實施方案中,有機溶劑是環己烷。

合適的聚合物材料包括乙基纖維素、聚醋酸乙烯酯、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、甲基丙烯酸銨共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基乙基纖維素、聚乳酸及其混合物。

任選的另外的成分可以是胃溶性造孔劑;此成分可以是有機或無機的胃溶性造孔劑并且可以選自由以下組成的組:碳酸鈣、磷酸鈣、鈣糖、琥珀酸鈣、酒石酸鈣、醋酸鐵、氫氧化鐵、磷酸鐵、碳酸鎂、檸檬酸鎂、氫氧化鎂、磷酸鎂及其混合物。

在用于制備根據本發明的掩味顆粒的方法的一個實施方案中,藥物是四磷酸哌喹四水合物,不溶于水的聚合物是乙基纖維素,相誘導劑是聚乙烯,溶劑是環己烷。

在本發明的一個實施方案中,藥物是四磷酸哌喹四水合物,不溶于水的聚合物是在約1.2%w/w和2%w/w之間的量的乙基纖維素,相誘導劑是在約0.5%w/w和約2%w/w之間的量的聚乙烯,溶劑是環己烷。

在本發明的一個實施方案中,藥物是四磷酸哌喹四水合物,不溶于水的聚合物是約1.2%w/w的量的乙基纖維素,相誘導劑是約2%w/w的量的聚乙烯,溶劑是環己烷。

在本發明的一個實施方案中,藥物是四磷酸哌喹四水合物,不溶于水的聚合物是約1.2%w/w的量的乙基纖維素,相誘導劑是約0.5%w/w的量的聚乙烯,溶劑是環己烷。

在本發明的一個實施方案中,藥物是四磷酸哌喹四水合物,不溶于水的聚合物是約2%w/w的量的乙基纖維素,相誘導劑是約2%w/w的量的聚乙烯,溶劑是環己烷。

本發明的掩味組合物還可以通過其他方法來制備??梢災票赴┪锏暮誦目帕?,隨后通過任選地在其他包衣添加劑的存在下應用成膜聚合物涂覆所述核心顆粒;這可以例如通過流體床來實現。所述成膜聚合物可以是單一的聚合物或可以是與另外的成分諸如有機或無機的胃溶性造孔劑混合的不溶于水的聚合物。不溶于水的聚合物可以選自由以下組成的組:乙基纖維素、聚醋酸乙烯酯、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物及其組合。胃溶性造孔劑可選自由以下組成的組:碳酸鈣、磷酸鈣、鈣糖、琥珀酸鈣、酒石酸鈣、醋酸鐵、氫氧化鐵、磷酸鐵、碳酸鎂、檸檬酸鎂、氫氧化鎂、磷酸鎂及其混合物。

在另一個實施方案中,任選地結合有另外的藥物的掩味藥物微膠囊可以與不活潑的載體或賦形劑結合。用于本發明的組合物或劑型的賦形劑包括填料、稀釋劑、助流劑、崩解劑、粘結劑、潤滑劑等。其他藥學上可接受的賦形劑包括酸化劑、堿化劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、螯合劑、著色劑、絡合劑、乳化劑和/或增溶劑、香精和香料、保濕劑、甜味劑、潤濕劑等。

合適的填料、稀釋劑和/或粘結劑的實例包括但不限于,乳糖(例如噴霧干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、各種級別的或)、微晶纖維素(例如AvicelPH101、AvicelPH102、CeolusKG-802、CeolusKG-1000、ProsolvSMCC50或SMCC90,各種級別的Ming或)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如Shin-Etsu,Ltd的甲基纖維素E、F和K,MetoloseSH,諸如,例如,4,000cps級別的甲基纖維素E和Metolose60SH、4,000cps級別的甲基纖維素F和Metolose65SH、4,000cps、15,000cps和100,000cps級別的甲基纖維素K;以及4,000、15,000、39,000和100,000級別的Metolose90SH)、甲基纖維素聚合物(諸如,例如,甲基纖維素A、甲基纖維素A4C、甲基纖維素A15C、甲基纖維素A4M)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基羥乙基纖維素和其他纖維素衍生物、蔗糖,黃原膠,環糊精(例如,γ-環糊精)、瓊脂糖、山梨糖醇、甘露醇、糊精、麥芽糊精、淀粉或改性淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和米淀粉)、磷酸鈣(例如,堿性磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、海藻酸鈉、膠原蛋白等或其組合。

稀釋劑的具體實例包括例如碳酸鈣、磷酸二氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、黃原膠、γ-環糊精等,及其組合。

助流劑和潤滑劑的具體實例包括例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或其他金屬硬脂酸鹽、滑石、蠟和甘油酯、輕礦物油、PEG、山崳酸甘油酯、膠態二氧化硅、氫化植物油、玉米淀粉、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、烷基硫酸酯、苯甲酸鈉、醋酸鈉等。

其他賦形劑包括例如調味劑、著色劑、掩味劑、pH調節劑、緩沖劑、防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、潤濕劑、濕度調節劑、表面活性劑、懸浮劑、吸收促進劑、改性釋放劑等。

調味劑的非限制性實例包括基于片劑重量的至多例如約3%的例如櫻桃香精、橙子香精、香蕉香精或其他可接受的水果香精,或櫻桃香精、橙子香精和其他可接受的水果香精的混合物。此外,本發明的組合物還可以包括基于片劑重量的按重量計至多約2%的一種或更多種甜味劑諸如阿斯巴甜、三氯蔗糖或其他藥學上可接受的甜味劑,或這類甜味劑的混合物。此外,本發明的組合物可以包括基于片劑重量的按重量計至多例如0.5%的一種或更多種FD&C著色劑。

抗氧化劑包括例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、硫代甘油、焦亞硫酸鉀、沒食子酸丙酯、甲醛次硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚半琥珀酸酯(tocopherolhemisuccinate)、TPGS或其他生育酚衍生物等。

在另一個實施方案中,本發明的掩味微膠囊組合物可以被配制成多種最終劑型,包括自由流動材料、粉末、顆粒、片劑、膠囊或小袋。

用于制備劑型的PQP微膠囊的任何另外的操作可以在控制的溫度和低濕度條件下來進行。當制劑包含一些不穩定的或化學反應活性的試劑時,可以使用此方式??梢雜τ玫目刂頻奶跫梢園ㄔ讜?7℃以下的溫度和在約50%RH以下的相對濕度。

片劑可以呈咀嚼片或分散片的形式。咀嚼片是包含意圖被咀嚼的藥物、在口腔中產生容易被吞咽的殘留物的固體劑型;因此其也適合于向可能具有吞咽困難的患者(包括成人和兒童)施用。分散片是可以在施用之前被分散在小量的液體中從而給出均質的分散體的固體劑型,或分散片可以被直接容易地分散在口中(口服分散片)。小袋可以被制備用于永久或臨時的懸浮液并且直接在口中施用。粉末可以是配制成干糖漿以便容易吞咽的速溶粉末;其可以以粉末的形式直接施用,或首先與液體(例如在大湯匙中與3-5mL的水或在玻璃杯中與15-50mL的水)成水合物。

本發明公開用于制備片劑的方法,包括:(a)形成包含雙喹啉藥物、包衣聚合物材料、用于促進聚合物的相分離的材料和有機溶劑的混合物,(b)引起聚合物材料從溶劑中相分離到藥物上,(c)從所述有機溶劑中分離藥物微膠囊,(d)使藥物微膠囊和其他賦形劑混合以制備可壓縮的共混物,以及(e)將所述可壓縮的共混物壓縮成片劑。方法還可以包括在步驟(d)中添加至少一種其他活性劑。

微膠囊可以在其與其他賦形劑混合之前或在與其他藥物混合(步驟d)之前被成粒;或微膠囊可以與其他活性劑混合并且然后此混合物可以被成粒并且然后與其他賦形劑混合。此成粒步驟也可以應用于不同于片劑的劑型的制備。

本發明的微膠囊或包含藥物微膠囊的最終藥物組合物還可以接納一個或更多個另外的?;ば園虜?,諸如HPMC、HPC、PVA及其他水溶性聚合物。

在另一個實施方案中,本發明提供一種用于治療瘧疾的方法。方法包括將包含掩味微膠囊的藥物組合物施用至需要其的個體,其中微膠囊包含藥物和不溶于水的聚合物包衣;組合物還可以包含另外的藥學上有效的試劑,例如雙氫青蒿素。待被施用至個體的單獨的或與另外的藥學上有效的試劑結合的微膠囊化藥物的劑量可以根據被治療的個體的年齡以及指征改變。下面的實施例被提供以用于說明的目的,并且決不應被解釋為限制本發明。

實驗

1.用于表征的方法

-粒度分布(PSD):將在25-50g的范圍內的微膠囊的量的微膠囊倒入100mLHDPE瓶、0.2%(w/w)的Syloid244(膠態二氧化硅,WRGrace,哥倫比亞,馬里蘭州)并且手動地共混持續2分鐘;然后使用數碼篩分設備(digitalOctagonapparatus)使微膠囊和Syloid244的混合物以振幅7來篩分持續10分鐘。

-粉末的堆積密度和振實密度根據方法USP34<616>來測量。

-溶出度曲線:歐洲藥典[2.9.3];設備n°2;溶出介質:胃模擬液pH1.2沒有胃蛋白酶的0.5%的吐溫80;溶出介質體積:900ml;溶出介質溫度:37±0.5℃;收回于:5分鐘、15分鐘、30分鐘、60分鐘和120分鐘。

-含水量:卡爾·費歇爾滴定法(KarlFischertitration):歐洲藥典2.5.12方法;應用下面的樣品滴定條件:樣品溶劑:甲醇:甲酰胺1:1;樣品重量:50mg;樣品中的含水量的值被表示為%w/w。

-殘留環己烷:氣相色譜法(頂空分析(headspaceanalysis))

-光穩定性測試:ICH條件“Q1B:光穩定性(選項1)”。

-在PhilipsX’PertPRO衍射儀(Bragg-Brentanogeometry)上進行X射線粉末衍射(XRPD)測量。

-IR確定。

2.以實驗室規模制備的哌喹微膠囊

2.1.制備方法

將環己烷倒入微膠囊化反應器中。然后,在持續攪拌下,添加四磷酸哌喹四水合物(PQP·4H2O)、乙基纖維素和聚乙烯(埃波綸)?;旌銜銼患尤炔⑶依淙聰呂?,回收微膠囊,并且然后洗滌(一次或更多次)、過濾并且在約40℃在烘箱中在靜止條件下干燥過夜。粉末通過500μm開口不銹鋼篩網來篩分。

表1工藝流程表

1在洗滌步驟期間去除;2在干燥步驟期間去除

通過使用范圍從1.2%w/w至2%w/w(其中2%w/w意指對于1kg環己烷,20g的乙基纖維素)的不同量的聚合物;范圍從0.5%w/w至2%w/w(其中2%w/w意指對于1kg環己烷,20g的埃波綸)的不同量的埃波綸來制備不同的樣品;制備具有不同量的乙基纖維素包衣(包衣水平%w/w,其中%w/w是聚合物與整個微膠囊重量的百分比)的不同的微膠囊樣品。在表2中總結了制備的樣品。實驗室規模反應器(1kg溶劑)和工業規模反應器(3kg溶劑)被用于不同的制備。

表2哌喹微膠囊樣品

微膠囊通過外觀、粒度分布、殘留溶劑含量和溶出速率來表征。在樣品的微膠囊化過程結束時的微觀評估顯示與使用的聚合物的量一致的圍繞哌喹顆粒的合適均勻的聚合物包衣沉積。

對于制備的微膠囊的所有制備,殘留溶劑(環己烷)的量一直低于100ppm。

2.2.哌喹與凝聚過程條件的相容性

對哌喹進行相容性研究以評估藥物與凝聚過程的相容性。特別地,哌喹經歷模仿過程的熱偏移的加熱/冷卻循環。然后,在熱循環之前和之后均進行下面的測試以確定哌喹的穩定性:含水量分析(卡爾·費歇爾測試);機械應力的效果;通過XRPD的結晶結構。在下面的表3中總結了結果。

測試 在熱循環之前的PQP·4H2O 在熱循環之后的PQP·4H2O 測定(%)(PQP·4H2O) 99.9 99.9 含水量(%) 8.9 8.5

哌喹的結晶結構和樣品2的微膠囊的結晶結構通過XRPD來測量并且比較(圖1)如下:過程不影響PQP·4H2O的結晶結構,因為沒有記錄到結晶結構的變化。分析證實PQP·4H2O不受加熱/冷卻循環影響。

2.3.粒度分布

不同樣品的PSD被測量并且報告于表4中;所有樣品都符合180-400μm范圍。清楚的是,包衣水平的變化和不同的工藝條件的應用不顯著地影響微膠囊的PSD。

表4具有10%w/w、15%w/w、20%w/w的包衣水平(C.L.)的微膠囊的粒度分布

對在不同的規模和處理條件下產生的具有15%w/w包衣水平的微膠囊測量PSD(表5);樣品8被重復測量3次,由此顯示工藝的重現性高。

表5具有15%w/w的包衣水平的微膠囊的PSD

如表6中所示,對于大規模制造的且具有20%w/w的包衣水平的所有批次,PSD在180-400μm范圍內。

表6具有20%w/w的包衣水平的微膠囊的PSD

2.4.光穩定性測試

針對哌喹微膠囊的光穩定性而測試哌喹微膠囊;被測試的樣品具有10%w/w和20%w/w的包衣水平并且使用乙基纖維素1.2%w/w和埃波綸2.0%w/w以及使用乙基纖維素1.2%w/w和埃波綸0.5%w/w來制備。測試通過比較微膠囊對單獨的哌喹來進行。樣品在曝光后未顯示變色的差異。

2.5.微膠囊的溶出、測定和含水量

微膠囊的“體外”溶出測試(DRT)的結果被總結在表7中并且在圖2中被呈現為曲線圖。

表7具有10%w/w、15%w/w、20%w/w的包衣水平的微膠囊的分析

通過分析數據,存在所應用的凝聚系統的高涂覆效率的明顯證據。關于卡爾·費歇爾數據,觀察到,水的損失是非常有限的(僅參考藥物而不是參考微膠囊,高于7%);此行為是非常重要的,因為這顯示,結晶結構在處理期間沒有發生變化。實際上,當比起這種水的損失過多的水損失發生時,這可以引起藥物的結晶結構的變化,即從結晶變為無定形。

表8和圖3示出,以不同規模和不同處理條件產生的15%包衣水平的微膠囊在DRT、PSD、包衣效率方面表現相似。重現性的水平高。

表8具有15%w/w的包衣水平的微膠囊的分析

在表9和圖4中示出的溶出度數據和溶出度曲線指的是通過按比例放大工藝產生的具有20%w/w的包衣水平的微膠囊。

表9具有20%w/w的包衣水平的微膠囊的分析

表10和圖5示出具有20%w/w的包衣水平的子批次的關于溶出度曲線、PSD和測定的表征的結果,以及最終混合物(樣品21=樣品13+樣品14+樣品15+樣品16+樣品17+樣品18+樣品19)的“體外”溶出度曲線、測定、PSDKF分析、殘留環己烷和殘留埃波綸的結果。

表10具有20%w/w的包衣水平的微膠囊的分析

表11和圖6示出具有15%w/w的包衣水平的制造的子批次的體外溶出度的結果。

表11具有15%w/w的包衣水平的微膠囊的分析(樣品22=樣品9+樣品10)

3.以工業規模制備的哌喹微膠囊

3.1.制備方法

四磷酸哌喹四水合物、賦形劑和環己烷被放置到80加侖的反應器中。設定反應器槳速度并且微膠囊化的熱循環開始;設定循環的溫度參數(最大加熱溫度80℃)。以如在表12中報告的量來裝載藥物、聚合物材料、相分離誘導劑和溶劑。

表12微膠囊的組分

組分 量(kg) 材料濃度(%w/w) PQP·4H2O 20.0 7.2 乙基纖維素 5.0 1.8 聚乙烯 5.0 1.8 環己烷 248.0 89.2 合計 278.0 100.0

在熱循環結束時,停止槳旋轉并且產品沉降下來。使用泵來去除上清液(溶劑和聚乙烯賦形劑)并且添加新鮮的溶劑(約120kg)。重新開始攪動持續短的時間段并且然后微膠囊在底部上配備有70μm不銹鋼篩網的流體床中在真空下被過濾。整個過程和過濾同樣地在惰性的氮氣氣氛中進行。在通過過濾去除溶劑之后,微膠囊被干燥直到低于3880ppm的殘留環己烷的水平?;竦玫牟繁慌懦霾⑶彝ü?00μm不銹鋼篩網篩分。

進行一套凝聚過程(表13),其中應用不同的攪拌器速度:約100rpm(樣品23、樣品24、樣品25)和或約65-70rpm(樣品26、樣品27、樣品28、樣品29)。

表13凝聚工藝條件

表14報告了用于制備大規模批次的組合物和工藝參數。應用等于20%w/w的乙基纖維素的包衣水平來產生所有的批次。

表14大規模微膠囊批次:組合物和工藝參數

然后在120L容器中以10rpm使批次混合持續15分鐘。表15報告了微膠囊混合物的組成。

表15微膠囊混合物的組成

3.2.以工業規模制備的微膠囊的粒度分布

基于不銹鋼篩網對25g直到50g的樣品進行分析。表16和表17報告了不同批次的結果。

表16粒度分布

PSD 樣品23 樣品24 樣品25 樣品26 樣品27 樣品28 樣品29 >500μm 0.4 2.2 1.3 1.2 5.3 3.4 1.2 >425μm 4.2 1.6 2.3 1.6 4.8 1.5 1.4 >355μm 16.9 4.4 5.0 7.4 8.5 5.4 4.4 >250μm 50.4 19.0 17.2 22.6 28.7 25.2 39.7 >180μm 19.4 38.3 30.6 36.0 34.1 39 36.7 >125μm 5.4 27.2 32.3 25.6 15.7 20.9 14.6 <125μm 3.3 7.3 11.3 5.6 2.9 4.6 2 125-425μm 92.1 88.9 85.1 91.6 91.8 90.5 95.4

表17粒度分布

PSD 樣品30 樣品31 樣品32 樣品33 樣品34 樣品35 >500μm 3 3 1 1 1 1 >425μm 3 3 1 1 1 1 >355μm 7 7 17 18 11 13 >250μm 36 31 27 25 24 21 >180μm 35 37 41 44 50 47 >125μm 13 16 12 7 11 13 <125μm 2 3 1 4 2 3

125-425μm 94 94 98 95 97 95

3.3.以工業規模制備的微膠囊的表征

已經進行了不同的測試以便表征微膠囊。表18和表19報告了結果。

表18哌喹微膠囊(工業規模)的分析

表19哌喹微膠囊(工業規模)的分析

4.用于注冊目的(樣品36,樣品37)和用于臨床試驗(樣品38)的以工業規模制備的哌喹微膠囊

4.1.制備方法

四磷酸哌喹四水合物、賦形劑和環己烷被放置到80加侖的反應器中。設定反應器槳速度并且微膠囊化的熱循環開始;設定循環的溫度參數(最大加熱溫度80℃)。以如在表20中報告的量來裝載藥物、聚合物材料、相分離誘導劑和溶劑。

表20微膠囊的組分

組分 量(kg) 材料濃度(%w/w) PQP·4H2O 20 7.2 乙基纖維素 5 1.8 聚乙烯 5 1.8 環己烷 248 89.2 合計 278 100.0

在熱循環結束時,停止槳旋轉并且產品沉降下來。使用泵來去除上清液(溶劑和聚乙烯賦形劑)并且添加新鮮的溶劑(約120kg)。重新開始攪動持續短的時間段并且然后微膠囊在底部上配備有70μm不銹鋼篩網的流體床中在真空下被過濾。整個過程和過濾同樣地在惰性的氮氣氣氛中進行。在通過過濾去除溶劑之后,微膠囊被干燥直到去除殘留環己烷?;竦玫牟繁慌懦霾⑶彝ü?00μm不銹鋼篩網篩分。

表21中報告了凝聚工藝條件。

表21凝聚工藝條件

通過應用等于20%w/w的乙基纖維素的包衣水平來產生所有的批次。

4.2.用于注冊和臨床試驗而制備的批次的穩定性測試

樣品36、樣品37、樣品38被包裝于雙層聚乙烯袋(內部透明袋、外部黑色袋)中。已經在持續6個月時間的加速的條件(40℃/75%RH)下,以及在持續12個月時間的長期穩定性條件(25℃/60%RH)下來評估這些批次的穩定性。結果顯示,這些樣品在所有測試條件下是穩定的(表22-27)。在所有穩定性條件下的測定、溶出度(DRT)、殘留含水量(%)也比得上哌喹微膠囊的初始值。在40℃/75%RH存儲6個月持續六個月后或在25℃/60%RH存儲12個月時,形成不多于5%w/w的總相關物質(分解的PQP)。

表22:樣品36的PQP微膠囊的穩定性數據,條件:25℃,在60%相對濕度下

表23:樣品36的哌喹微膠囊的穩定性數據,條件:40℃,在75%相對濕度下

表24:樣品37的哌喹微膠囊的穩定性數據,條件:25℃,在60%相對濕度下

表25:哌喹微膠囊批次樣品37的穩定性數據,條件:40℃,在75%相對濕度下

表26:樣品38的哌喹微膠囊的穩定性數據,條件:25℃,在60%相對濕度下

表27:樣品38的哌喹微膠囊的穩定性數據,條件:40℃,在75%相對濕度下

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