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皇家马德里队维戈塞尔塔直播: 阿片樣物質受體調節劑劑型.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201480026522.7

申請日:

20140310

公開號:

CN105228629A

公開日:

20160106

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/54 主分類號: A61K31/54
申請人: 福瑞斯特·特薩拉有限公司
發明人: J.J.瑟勒曼斯,T.科斯特洛,E.M.J.延斯,P.E.H.海恩斯
地址: 愛爾蘭都柏林
優先權: 13/829984
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 代理人: 李唐;呂彩霞
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480026522.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

含有5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的濫用戒除劑固體劑型,和用于制備和施用這些制劑的方法。將活性藥物成分(“5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸”)遞送至患者要求不僅僅鑒定分子及其用途。5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸必須被配制用于遞送至患者,且該制劑(除了5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸活性以外)由監管機構諸如美國食品和藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)評估。

權利要求書

1.固體藥物劑型,其包含5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和選自硅化微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯聚維酮、甘露醇和硬脂酸鎂的惰性成分。2.權利要求1的固體藥物劑型,其配制為片劑或膠囊。3.權利要求1的固體藥物劑型,其進一步包含選自糖包衣、明膠包衣、薄膜包衣和腸溶包衣的包衣。4.權利要求3的固體藥物劑型,其包含約75mg至約200mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。5.權利要求3的固體藥物劑型,其包含約75mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。6.權利要求3的固體藥物劑型,其包含約100mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。7.權利要求1的固體藥物劑型,其中所述制劑基本上或完全無納洛酮。8.薄膜包衣的口服片劑,其由約75mg至約200mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和硅化微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯聚維酮、甘露醇和硬脂酸鎂、以及水性薄膜包衣組成。9.濫用戒除劑單相藥物組合物,其適合于單劑量施用而用于治療由阿片樣物質受體介導的狀況,所述組合物基本上由約20mg/劑量至約200mg/劑量的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸、約60-80重量%的硅化微晶纖維素、約0.55-0.95重量%的膠體二氧化硅、約5-15重量%的甘露醇、約3-7重量%的交聯聚維酮和約0.55-0.95重量%的硬脂酸鎂組成。10.權利要求9的濫用戒除劑單相藥物組合物,其中所述組合物基本上由約20mg/劑量至約200mg/劑量的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸、約65-75重量%的硅化微晶纖維素、約0.65-0.85重量%的膠體二氧化硅、約7.5-12.5重量%的甘露醇、約4-6重量%的交聯聚維酮和約0.65-0.85重量%的硬脂酸鎂組成。11.權利要求9的濫用戒除劑單相藥物組合物,其中所述組合物基本上由約20mg/劑量至約200mg/劑量的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸、約71重量%的硅化微晶纖維素、約0.75重量%的膠體二氧化硅、約10重量%的甘露醇、約5重量%的交聯聚維酮和約0.75重量%的硬脂酸鎂組成。12.權利要求9的藥物組合物,其進一步包含薄膜包衣。13.權利要求9的藥物組合物,其進一步包含至少一種選自以下的惰性藥物賦形劑:藥學上可接受的溶出度調節劑、藥學上可接受的增塑劑、藥學上可接受的著色劑、藥學上可接受的遮光劑、藥學上可接受的抗氧化劑、藥學上可接受的防腐劑、食用香料、中和劑、緩沖劑及其組合。14.治療或改善由阿片樣物質受體介導的狀況的方法,所述方法包括將權利要求1的組合物施用于需要此類治療的主體。15.權利要求14的方法,其中所述施用在不存在分開或同時施用納洛酮的情況下進行。16.權利要求14的方法,其中所述施用包括將約20mg至約200mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體。17.權利要求14的方法,其中所述施用包括將約75mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體。18.權利要求14的方法,其中所述施用包括將約100mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體。19.權利要求14的方法,其中所述施用包括以每天兩次施用至每天八次施用將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體。20.權利要求14的方法,其中所述施用包括每天兩次將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體。21.權利要求14的方法,其中所述施用包括每天一次將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體。22.制備固體劑型的方法,其包括:i)將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和以下藥學上可接受的惰性賦形劑摻合:硅化微晶纖維素、甘露醇、膠體二氧化硅和交聯聚維酮;和ii)將所述干燥摻合物形成為固體劑型。23.權利要求22的方法,其中所述形成步驟包括將所述摻合物壓制為適當大小的片劑或將所述摻合物填充至膠囊殼中。24.權利要求22的方法,其進一步包括:i)共研磨所述摻合物,和ii)添加硬脂酸鎂以潤滑所述摻合物。25.權利要求22的方法,進一步包括:單位劑量包裝所述固體劑型。26.濫用戒除劑單相藥物組合物,其適合于單劑量施用而用于治療由阿片樣物質受體介導的狀況,所述組合物基本上由以下組成:約75mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸;約426mg的硅化微晶纖維素;約4.5mg的膠體二氧化硅;約60mg的甘露醇;約30mg的交聯聚維酮;和約4.5mg重量的硬脂酸鎂。27.權利要求26的藥物組合物,其進一步包含薄膜包衣。28.濫用戒除劑單相藥物組合物,其適合于單劑量施用而用于治療由阿片樣物質受體介導的狀況,所述組合物基本上由以下組成:約100mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸;約568mg的硅化微晶纖維素;約6mg的膠體二氧化硅;約80mg的甘露醇;約40mg的交聯聚維酮;和約6mg重量的硬脂酸鎂。29.權利要求28的藥物組合物,其進一步包含以所述藥物組合物的重量計約3%的薄膜包衣。

說明書

相關申請的交叉引用

本申請要求03/14/2013提交的美國申請序列號13/829,984(其以其整體通過引用并入本文)的優先權的益處。

公開領域

本公開涉及含有5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的口服劑型,和用于制備和施用這些制劑的方法。

公開背景

將活性藥物成分(“5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸”)遞送至患者要求不僅僅鑒定分子及其用途。5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸必須被配制用于遞送至患者,且該制劑(除了5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸活性以外)由監管機構諸如美國食品和藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)評估。除了其它特性以外,FDA評估針對遞送特性、穩定性、一致性和制備控制評估該制劑。決定特定制劑的這些特性的一個重要因子為5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的組合物和劑型的形式。每種5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的制劑是不同的,且含有相同5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的不同制劑可具有非常不同的穩定性和藥物遞送(例如藥代動力學)特性。

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸是一種阿片樣物質受體調節劑,其影響同時的μ阿片樣物質受體(MOR)的激動作用和δ阿片樣物質受體(DOR)的拮抗作用,且可用于治療或預防各種哺乳動物疾病狀態,例如疼痛和胃腸道病癥,諸如腹瀉綜合征、動力障礙,包括手術后腸阻塞和便秘,和內臟疼痛,包括手術后疼痛、腸易激綜合征和炎性腸病癥(例如,參見Breslin等人的美國專利號7,741,356,其以其整體并入本文)。腸易激綜合征是常見的功能性胃腸道病癥,其在西方國家中影響近似10-15%的人口(Lovell等人,ClinGastroenterolHepatol2012;10(7):712-21)。腸易激綜合征的特征在于與改變的排便習慣相關的反復腹部不適和疼痛(DrossmanDA,Gastroenterol2006;130(5):1377-1390)。目前腸易激綜合征亞型包括腹瀉(IBS-D)、便秘(IBS-C)、或混合便秘和腹瀉(IBS-M)。腸易激綜合征可以負面地影響個體的生活質量且導致顯著的直接和間接成本(DrossmanDA.RomeIIITheFunctionalGIDisorders.第3版.Lawrence:AllenPress,Inc,2006)。目前對IBS-D的安全和有效的藥物治療是有限的,且包括抗痙攣劑、抗抑郁劑、止瀉劑和阿洛司瓊(alosetron)(Brandt等人,AmJGastroenterol2009;104(Suppl1):S1-35)。

阿片樣物質受體,包括μ(mu)、δ(delta)和κ(kappa)沿著胃腸道表達,且在調節胃腸道運動性、分泌和內臟感覺中發揮關鍵作用(Bagnol等人,Neuroscience1997;81(2):579-591;DokrayGJ,PhysiologyofEntericNeuropeptides.:JohnsonLR編.PhysiologyoftheGastrointestinalTract.第3版.NewYork:Raven,1994;169-209;Bitar等人,Nature1982;297(5861):72-74)。外源性阿片樣物質通過MOR的活化降低胃腸道運輸,且可以治療急性情況中的腹瀉(HolzerP.,RegulatoryPeptides2009;155:11-17)。同時活化MOR且拮抗DOR的藥劑具有差異的胃腸道作用,且可具有與純MOR激動劑相比增加的鎮痛功效(AnanthanS.Opioidligandswithmixedμ/δopioidreceptorinteractions:anemergingapproachtonovelanalgesics.AAPSJournal2006;8(1):E118-E125;Dietis等人,BritishJournalofAnaesthesia2009;103(1):38–49)。此混合的MOR激動劑/DOR拮抗劑概況在治療與IBS-D相關的腹瀉和腹部疼痛兩者中可提供優勢。

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸可特別用于降低具有伴隨腹瀉的腸易激綜合征(IBS-D)的患者中的疼痛和腹瀉,而無便秘副作用。在體外,它降低了腸組織的收縮,且抑制神經性介導的分泌(Wade等人,BrJPharmacol2012;167(5):1111-1125)。在體內,其在寬劑量范圍降低應激和非應激小鼠中的胃腸道運輸和糞便排出,而不完全抑制胃腸道運輸(同上)。相反,洛哌丁胺(loperamide)在相同的應激和非應激模型中具有窄劑量范圍且以劑量依賴的方式完全地預防糞便排出(同上)。

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和制備該分子的方法公開于美國專利號7,741,356。美國專利號7,741,356的實施例9制備5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的鹽酸鹽。申請人也已經發現制備5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子的方法和該兩性離子的兩種新型晶體(例如,參見Anzalone等人的美國專利公開號2011/0263868,其以其整體并入本文)。

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的口服施用在應激主體中使胃腸道(GI)運動性正?;屯ü饔糜諼賦Φ樂械耐庵馨⑵鎦適芴宥詿笫籩刑峁┛鼓讜嗤淳豕糇饔彌惺怯行У?。也已經注意到,腸胃外施用5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在動物模型中導致CNS相關作用,其據信歸因于μ-阿片樣物質受體(“MOR”)激動劑特性。

由美國食品和藥物管理局針對產業對于藥物濫用潛能的評價發布的近期草案指南(食品和藥物管理2010)對體外實驗評價程序提供一般指示。該草案指南規定,“應當獲得關于多少藥物物質可能被釋放和從該藥物產品的藥物釋放速率中可發生的任何改變(如果其被有意或無意地誤用)的信息”。該指南進一步規定,“應當評估pH、溫度和溶劑極性對藥物產品基質的破裂的影響。額外實驗變量可包括暴露于溶劑的時間、攪拌、改變表面積(諸如從完整到被研磨、粉碎或切成片)、和粉碎片劑或從基質破壞劑量的容易度”。這些指南涉及認為具有任何濫用、誤用和/或轉換(diversion)的潛能的化合物,其包括,但不限于,阿片樣物質受體激動劑。該目標是確定某些制劑在限制或預防活性成分(在該情況下,5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸)的濫用、以減少該市售劑型的濫用或轉換且在可能的程度上預防公眾的傷害和成癮中可具有的作用。

因此,進行5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的口服劑型的濫用傾向評估,以鑒定可提供阿片樣物質受體病癥的有效治療、同時盡可能降低或消除這些口服制劑的濫用或轉換的潛能的口服制劑組合物和特征。

公開概述

本發明人已經發現具有改善的穩定性和保質期和獨特的物理化學特性的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的固體口服藥物制劑,其可以戒除或限制該活性成分的濫用或該口服制劑的轉換。因此,本公開提供的實施方案包括5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的濫用戒除劑藥物制劑。

本公開的一個實施方案提供固體藥物制劑,其包含5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和選自硅化微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯聚維酮(聚乙烯聚吡咯烷酮;高度交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、甘露醇和硬脂酸鎂的惰性成分。在一個具體實施方案中,該藥物制劑可以基本上或完全無單獨的阿片樣物質拮抗劑,諸如納洛酮。一個相關實施方案提供藥物制劑,其由5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和選自硅化微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯聚維酮、甘露醇和硬脂酸鎂的惰性成分組成。

本公開的一個實施方案提供固體藥物制劑,其包含5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和包括硅化微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯聚維酮(聚乙烯聚吡咯烷酮;高度交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、甘露醇和硬脂酸鎂的惰性成分。在一個具體實施方案中,該藥物制劑可以基本上或完全無單獨的阿片樣物質拮抗劑,諸如納洛酮。一個相關實施方案提供藥物制劑,其由5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和惰性成分硅化微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯聚維酮、甘露醇和硬脂酸鎂組成。

本公開的一個實施方案提供固體口服劑型,其包含5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和選自硅化微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯聚維酮(聚乙烯聚吡咯烷酮;高度交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、甘露醇和硬脂酸鎂的惰性成分。在一個具體實施方案中,該固體口服劑型可以基本上或完全無單獨的阿片樣物質拮抗劑,諸如納洛酮。一個相關實施方案提供固體口服劑型,其由5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和選自硅化微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯聚維酮、甘露醇和硬脂酸鎂的惰性成分組成。在這些實施方案中,該口服劑型可以通過標準技術進行包衣,包括糖包衣、明膠包衣、薄膜包衣或腸溶包衣。

本公開的另一個實施方案提供口服片劑,其包含5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和選自硅化微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯聚維酮(聚乙烯聚吡咯烷酮;高度交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、甘露醇和硬脂酸鎂的惰性成分。在一個具體實施方案中,該口服片劑可以基本上或完全無單獨的阿片樣物質拮抗劑,諸如納洛酮。一個相關實施方案提供口服片劑,其由5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和選自硅化微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯聚維酮、甘露醇和硬脂酸鎂的惰性成分組成。在這些實施方案中,該口服片劑可以通過標準技術進行包衣,包括糖包衣、明膠包衣、薄膜包衣或腸溶包衣。

本公開的另一個實施方案提供薄膜包衣的口服片劑,其包含5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和選自硅化微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯聚維酮(聚乙烯聚吡咯烷酮;高度交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、甘露醇和硬脂酸鎂的惰性成分,和薄膜包衣。在一個具體實施方案中,該薄膜包衣的口服片劑可以基本上或完全無單獨的阿片樣物質拮抗劑,諸如納洛酮。一個相關實施方案提供薄膜包衣的口服片劑,其由5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和選自硅化微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯聚維酮、甘露醇和硬脂酸鎂的惰性成分,和薄膜包衣組成。在這些實施方案中,該薄膜包衣可以是水性薄膜包衣。

一個具體實施方案是濫用戒除劑單相藥物組合物,其適合于單劑量施用用于治療或改善由阿片樣物質受體介導的狀況,該組合物基本上由約20mg/劑量至約200mg/劑量的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸、約60-80重量%的硅化微晶纖維素、約2-8重量%的膠體二氧化硅、約50-90重量%的甘露醇、約20-50重量%的交聯聚維酮和約2-8重量%的硬脂酸鎂組成。

本公開提供的另一個實施方案是治療或改善由阿片樣物質受體介導的狀況的方法,該方法通過將本公開的固體口服制劑中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于需要此類治療的主體。在一個具體實施方案中,該施用可以在不存在單獨或同時施用阿片樣物質拮抗劑諸如納洛酮的情況下進行。在具體實施方案中,這些方法可以包括以20mg至200mg的量將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體。

在具體實施方案中,這些方法可以包括以約10mg至約125mg的量將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體。在具體實施方案中,這些方法可以包括以約50mg至約100mg的量將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體。在具體實施方案中,這些方法可以包括以約75mg的量將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體。在具體實施方案中,這些方法可以包括以約100mg的量將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體。

在具體實施方案中,這些方法可以包括將本公開的制劑中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體,每天兩次施用至每天八次施用。在具體實施方案中,這些方法可以包括將本公開的制劑中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體,每天兩次施用至每天六次施用。在具體實施方案中,這些方法可以包括將本公開的制劑中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體,每天兩次施用至每天四次施用。在具體實施方案中,這些方法可以包括以每天兩次給藥方案將本公開的制劑中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸用于主體。在具體實施方案中,這些方法可以包括以每天一次給藥方案將本公開的制劑中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體。

本公開的該概述既不意欲、也不應將其解釋為代表本公開的完整程度和范圍。而且,本文提及“本公開”,或其方面,應當理解為意指本公開的某些實施方案,且不必解釋為將所有實施方案限制至特定描述。本公開在本公開的概述以及附圖和實施方案的描述中在各種細節水平進行記載,且在本公開的該概述中包括或不包括要素、組分等并不意欲限制本公開的范圍。本公開的額外方面從實施方案的描述來看將變得更顯而易見,特別是當與附圖一起時。

附圖簡述

圖1描繪本公開的75-mg和100-mg口服片劑的制備方法。

圖2顯示在不同提取條件下活性成分的累計百分比回收率的代表性時程圖:A,研磨相比于整個片劑;B,25℃相比于95℃;C,水相比于0.1MHCl。

說明性實施方案的描述

本公開涉及戒除或盡可能降低這些制劑的濫用或轉換的含有5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的固體劑型,以及用于制備和施用這些制劑的方法。

為了本公開的目的,提到“5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸”也意指“5-[[[-2-氨基-3-[4-(氨基羰基)-2,6-二甲基苯基]-1-氧代丙基][-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基]氨基]甲基]-2-甲氧基苯甲酸”,且意欲兩種化學名稱可以互換使用。提到“活性成分”包括5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸,及其藥學上可接受的對映異構體、非對映異構體、外消旋體、兩性離子和鹽。

因為5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸包括至少兩個手性中心,其可以非對映異構體存在。這些異構體可以通過常規技術諸如制備型層析分開,且可通過立體特異性合成或通過拆分以外消旋形式或作為個別非對映異構體而制備。所述化合物可以,例如,通過標準技術,諸如通過與光學活性酸,諸如(-)-二-對-甲苯?;?D-酒石酸和/或(+)-二-對-甲苯?;?L-酒石酸,形成鹽而形成立體異構體對,隨后分步結晶和再生游離堿,拆分成其組分非對映異構體。所述化合物也可以通過形成立體異構性酯或酰胺、隨后層析分離和去除手性輔助劑而拆分?;蛘?,所述化合物可以使用手性HPLC柱進行拆分。應當理解,所有立體異構體、外消旋混合物、非對映異構體和對映異構體涵蓋在本內容中任何提到“5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸”或“活性成分”的范圍內。

例如,提及“5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸”或“活性成分”具體包括:

a)5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸,

b)5-({[(2S)-2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸,

c)5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[(1S)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸,和/或

d)5-({[(2S)-2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[(1S)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸,以及

e)這些化合物中任一種的氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘(pamoic)酸鹽、2-萘磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環己烷氨基磺酸鹽、水楊酸鹽、糖精酸鹽或三氟乙酸鹽,或

f)這些化合物中任一種的芐星青霉素(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)、普魯卡因(procaine)、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉或鋅鹽。

類似地,提到“5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸”或“活性成分”具體地包括具有以下化學結構的化合物:

,和/或

,和/或

,和/或

,

以及這些化學結構中任一種的氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環己烷氨基磺酸鹽、水楊酸鹽、糖精酸鹽或三氟乙酸鹽,或芐星青霉素、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉或鋅鹽。

如本公開中所使用,術語“主體”、“患者”、“個體”等并不意欲為限制性的,且通??梢允腔セ壞?。也就是說,描述為“患者”的個體并不必要具有給定疾病,但可能僅僅尋求醫療建議。

如本文所使用,術語“治療”和“預防”并不意欲為絕對術語。治療可以是指發作的任何延遲、癥狀的頻率或嚴重度的降低、癥狀的改善、患者舒適度和/或胃腸道功能的改進,等。治療的效果可以與不接受給定治療的個體或個體集合或與治療之前或停止治療之后的相同患者進行比較。

術語“預防”或“改善”是指患者中的阿片樣物質受體疾病或病癥癥狀的發生率的降低。預防或改善可以是完全的(沒有可檢測到的癥狀)或部分的,使得觀察到比不治療將可能發生的情況更少的癥狀。

短語“阿片樣物質受體相關病癥”是指各種哺乳動物疾病狀態包括,例如,疼痛和胃腸道病癥,諸如腹瀉綜合征、動力障礙,包括手術后腸阻塞和便秘,和內臟疼痛,包括手術后疼痛、腸易激綜合征和炎性腸病癥,如更詳細描述于Breslin等人的美國專利號7,741,356,其以其整體并入本文。

該術語“濫用的”或“濫用方式”是指除了口服施用以外的本公開的制劑的使用,諸如通過注射或嗅吸。

如本文所使用,術語“濫用戒除劑(abusedeterrent)”,是指這樣的本發明的制劑,其具有允許通過口服施用至需要此類治療的主體而治療使用阿片樣物質受體調節劑活性成分的物理化學特性及濫用或誤用該制劑(即,通過提取且通過鼻吸或注射來攝入活性成分)非常有限的可能性。

如本文所使用,術語“治療有效量”,是指足以治療或改善如上所述的疾病或病癥的治療劑的量。例如,對于給定參數,治療有效量將顯示至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%的增加或減少。治療效力也可以表示為“倍”增加或減少。例如,治療有效量可以相比于對照值具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍,或更多的作用。與腸易激綜合征、優選地腹瀉型腸易激綜合征相關的治療效果,可以以最差腹部疼痛(WAP)或大便一致性得分(布里斯托大便分類法或BSS)的測量值表示。

如本文所使用,術語“固體劑型”包括片劑、膠囊、藥丸等,且可以作為常規或緩釋組合物存在。

本文所使用的術語是為了描述具體實施方案,且并非意欲是限制性的。如本文所使用,單數形式“一個/種(a)”、“一個/種(an)”和“該(the)”包括復數對象,除非內容和上下文另有清楚指出。因此,例如,提及“標志物”包括兩種或更多種此類標志物的組合。除非另有定義,所有科學和技術術語應當理解為具有與它們所屬的領域中普遍使用的相同的含義。為了本公開的目的,以下術語定義如下。

此外,“或”的使用意指“和/或”,除非另有說明。類似地,“包含(comprise)”、“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(including)”是可互換的,且并非意欲是限制性的。

應當進一步理解的是,當各個實施方案的描述使用術語“包含”時,本領域技術人員將理解,在一些具體情況下,可以使用語言“基本上由......組成”或“由......組成”替代描述實施方案。

在涉及治療阿片樣物質受體相關病癥的一些實施方案中,可以并入本公開的制劑的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的劑量取決于待施用的期望治療劑量,且可以范圍為約20mg至約200mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。在其它實施方案中,該活性成分的劑量可以范圍為約10mg至約125mg。在一些實施方案中,本公開的制劑中的該活性成分的劑量為約10mg至約200mg,例如10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、或200mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。在一個實施方案中,該劑量是約75mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。在另一個實施方案中,該劑量是約100mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。在另一個實施方案中,該劑量是約50mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。在又另一個實施方案中,該劑量是約150mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。在又另一個實施方案中,該劑量是約37.5mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。

當施用劑量的增加伴隨藥代動力學參數的正比增加時,劑量比例性(doseproportionality)發生。本公開的劑型優選地設計為25mg至100mg范圍內的活性成分5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的劑量比例制劑。

本發明的濫用戒除劑制劑包括固體藥物劑型,其含有:

-約5-20重量%的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸,優選地約10-15重量%的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸,優選地約12.5重量%的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸;

-約60-80重量%的硅化微晶纖維素(USP硅化微晶纖維素;密切相關的微晶纖維素和膠體二氧化硅顆粒;在一個優選實例中,高密度硅化微晶纖維素“HD-90”);優選地約65-75重量%的硅化微晶纖維素,優選地約71重量%的二氧化硅精細微晶纖維素;

-約0.45-1.0重量%的助流劑,例如膠體二氧化硅,優選地約0.55-0.95重量%的膠體二氧化硅,在一個優選實施方案中,約0.65重量%-0.85重量%的膠體二氧化硅,在另一個優選實施方案中,約0.75重量%的膠體二氧化硅;

-約1-20重量%的甘露醇(甘露醇,USP),優選地約5-15重量%的甘露醇,在一個優選實施方案中,約7.5重量%-12.5重量%的甘露醇,在另一個優選實施方案中,約10重量%的甘露醇;

-約2-8重量%的交聯聚維酮(高度交聯改性的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)),優選地約3-7重量%的交聯聚維酮,在一個優選實施方案中,約4-6重量%的交聯聚維酮,在另一個優選實施方案中,約5重量%的交聯聚維酮;和,

-約0.45-1重量%的硬脂酸鎂(硬脂酸鎂USP),優選地約0.55-0.95重量%的硬脂酸鎂,在一個優選實施方案中,約0.65重量%-0.85重量%的硬脂酸鎂,在另一個優選實施方案中,約0.75重量%的硬脂酸鎂。

在一些實施方案中,該濫用戒除劑固體藥物劑型用薄膜包衣進行包衣。在一些實施方案中,該包衣是水溶性、pH非依賴的薄膜包衣。此類包衣允許立即崩解,用于該固體劑型的內容物的快速、活性釋放。在本公開的固體劑型中有用的一種此類市售包衣是Opadry(RTM),且優選地OpadryII(RTM)。在具體實施方案中,該濫用戒除劑固體藥物劑型包括以以下量存在的薄膜包衣:約0.5-5.5重量%薄膜包衣、優選地約1-5重量%薄膜包衣,在一個優選實施方案中,約2-4重量%薄膜包衣,在另一個優選實施方案中,約3重量%薄膜包衣。

在一些情況下,阿片樣物質受體激動劑藥物已經與阿片樣物質拮抗劑(諸如阿片樣物質拮抗劑納洛酮)配制和銷售,使得耐受該制劑濫用。本發明還至少部分地基于以下令人驚訝的發現,本公開的制劑具有濫用戒除劑特征。例如,此類制劑是非可篡改的(tamperable),從而限制從該制劑分離和純化5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的容易度。因此,在本公開的具體實施方案中,該制劑基本上無納洛酮。在本公開的相關實施方案中,該制劑完全無納洛酮。此類制劑是有利的,因為它們可以在納洛酮不存在的情況下提供有效的濫用戒除。

該制劑還可以任選地包括惰性的藥學上可接受的溶出度調節劑、藥學上可接受的增塑劑、藥學上可接受的著色劑(例如FD&CBlue#1)、藥學上可接受的遮光劑(例如二氧化鈦)、藥學上可接受的抗氧化劑(例如生育酚乙酸酯)、藥學上可接受的防腐劑、食用香料(例如糖精和薄荷)、中和劑(例如氫氧化納)、緩沖劑(例如磷酸二氫鈉或磷酸三鈉)、及其組合。優選地,這些組分以該制劑的最終重量的不超過約1%個別存在,但該量可以取決于該制劑的其它組分而變化。

為了制備本公開的制劑,諸如片劑,將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸與一種或多種藥物賦形劑混合以形成固體預制劑組合物,其含有,在一個優選實施方案中,賦形劑與活性成分的均質混合物。當是指這些預制劑組合物為“均質的”時,其意指該活性成分在整個組合物中均勻地分散,使得該組合物可以輕易地細分成等同有效的單位劑量形式,諸如片劑或膠囊。該固體預制劑然后細分成上述類型的單位劑量形式,其含有,例如,約10至約200毫克的活性成分。

根據一個實施方案,本公開的固體劑型通過以下制備:

i)將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸與藥學上可接受的惰性賦形劑(硅化微晶纖維素、甘露醇、膠體二氧化硅和交聯聚維酮)摻合;

ii)共研磨上述摻合物,且添加硬脂酸鎂;

iii)將干燥摻合物壓制為合適大小的片劑,或填充至膠囊內。

根據另一個實施方案,固體劑型通過以下使用直接壓制制備:

i)將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸與藥學上可接受的惰性賦形劑(硅化微晶纖維素、甘露醇、膠體二氧化硅和交聯聚維酮)摻合;

ii)通過添加硬脂酸鎂潤滑摻合物;

iii)將摻合物壓制為合適大小的片劑。

根據另一個實施方案,膠囊可以通過以下配制:

i)將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸與藥學上可接受的惰性賦形劑(硅化微晶纖維素、甘露醇、膠體二氧化硅和交聯聚維酮)摻合;

ii)通過添加硬脂酸鎂潤滑摻合物;

iii)將摻合物填充至膠囊殼內。

根據另一個實施方案,膠囊還可以通過以下配制:

i)將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸與藥學上可接受的惰性賦形劑(硅化微晶纖維素、甘露醇、膠體二氧化硅和交聯聚維酮)摻合;

ii)共研磨上述摻合物,

iii)添加硬脂酸鎂以潤滑摻合物,

iv)將摻合物填充至膠囊殼內。

根據另一個實施方案,膠囊還可以通過以下配制:

i)將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸與藥學上可接受的惰性賦形劑(硅化微晶纖維素、甘露醇、膠體二氧化硅和交聯聚維酮)摻合;

ii)共研磨上述摻合物,

iii)添加硬脂酸鎂以潤滑摻合物,

iv)將摻合物壓制成片劑。

在制備本公開的劑型的這些實施方案中,所述片劑或膠囊可以被薄膜包衣和/或包裝在散裝或單位劑量包裝(例如泡罩包裝(blisterpackaging)中。

本公開的制劑中的活性成分是有用的阿片樣物質受體調節劑。具體而言,某些化合物是可用于治療或改善狀況諸如疼痛和胃腸道病癥的阿片樣物質受體激動劑。意欲在本發明的范圍內的疼痛的實例包括,但不限于,中樞介導的疼痛、外周介導的疼痛、結構或軟組織損傷相關的疼痛、與炎癥相關的疼痛、漸進性疾病相關的疼痛、神經病性疼痛、和急性疼痛諸如由急性損傷、創傷或手術引起的急性疼痛,和慢性疼痛諸如由神經性疼痛狀況、糖尿病外周神經病變、帶狀皰疹后神經痛(post-herpeticneuralgia)、三叉神經痛、中風后疼痛綜合征或叢集性頭痛或偏頭痛引起的慢性疼痛。本公開的制劑中的活性成分優選地可用于治療或改善腹部疼痛。意欲在本發明范圍內的胃腸道病癥的實例包括,但不限于,腹瀉綜合征、動力障礙諸如腸易激綜合征,包括腹瀉型(diarrhea-predominant)、便秘型(constipation-predominant)或交替型腸易激綜合征(alternatingirritablebowelsyndrome),和與炎性腸病相關的內臟疼痛和腹瀉,包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病。

其中-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸可以有用的胃腸道病癥的實例包括便秘型腸易激綜合征、手術后腸阻塞和便秘,包括但不限于:與用阿片劑治療慢性疼痛相關的便秘。調控多于一種阿片樣物質受體亞型也是有用的,如下:與μOR激動劑和δOR拮抗劑混合的化合物可以具有止瀉特性而沒有極度地便秘。與μOR激動劑和δOR激動劑混合的化合物在以純μOR激動劑治療難治的嚴重腹瀉的情況下是有用的,或在治療與炎癥和腹瀉相關的內臟疼痛中具有額外效用。

本公開的固體劑型的每日劑量可以是對于治療腸易激綜合征,優選地腹瀉型腸易激綜合征治療有效的劑量,其中患者的每日WAP得分從患者的基線WAP(例如基線WAP得分≥3.0(在0-10數值評定量表上,其中0表明沒有疼痛,而10表明可想象的最差疼痛)平均降低約≥10%,優選地WAP得分降低約≥20%,更優選地WAP得分降低約≥30%。本公開的劑型的每日劑量可以是對于治療腸易激綜合征,優選地腹瀉型腸易激綜合征治療有效的劑量,其中患者達到2至5的平均BSS得分(其中1等于硬、塊狀大便,7等于水樣、液體大便),優選地3或4的平均BSS得分。

本公開的固體劑型的每日劑量可以在每成人每日約20mg至約7000mg的活性成分的寬范圍內變化;優選地該劑量將在每成人每日約50mg至約2100mg的活性成分的范圍中。對于口服施用,該制劑優選地以薄膜包衣片劑的形式提供,其含有約75、約100或約200毫克,更優選地約75或約100毫克的活性成分,針對癥狀調節對待治療的主體的劑量。有利地,本公開的劑型可以單一每日劑量中施用,或總每日劑量可以在每日二、三或四次的分開劑量中施用。如果每日施用兩次,則各劑量可以每天間隔約6小時至約12小時施用,優選地每天間隔約8小時至約12小時,優選地每天間隔約10小時至約12小時,優選地每天間隔約10小時,或優選地每天間隔約12小時施用。在這些優選實施方案中,總每日劑量每日施用兩次。

在某些實施方案中,這些方法可以包括在每隔一天(qod)給藥方案上,或在每周三次給藥方案上,或在每周兩次給藥方案上,或在每周一次給藥方案上將本公開的制劑中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體。

在某些實施方案中,這些方法可以包括在每月兩次給藥方案上,或在每月一次給藥方案上將本公開的制劑中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體。

在某些實施方案中,這些方法可以包括在根據需要(prn)給藥方案上將本公開的制劑中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體。

因此,由本公開提供的一個實施方案是通過將本公開的制劑施用于需要此類治療的主體而治療或改善阿片樣物質受體相關病癥的方法。在一個實施方案中,該施用可以在不存在阿片樣物質拮抗劑納洛酮分開或同時施用的情況下進行。在具體實施方案中,這些方法可以包括以約20mg至約200mg,優選地約75、約100或約200毫克,更優選地約75或約100毫克的量將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主體。

在另一個實施方案中,該施用可以在不施用食物的情況下、施用食物之前或與之同時進行。在一個實施方案中,將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸與一次或多次每日膳食、更優選地與早餐和晚餐施用于主體。

本公開的另一個實施方案涉及用于治療或改善由阿片樣物質受體介導的狀況的任何本公開的制劑,所述狀況,例如,本文公開的任何疼痛和胃腸道病癥,優選地諸如腹瀉綜合征、動力障礙,包括手術后腸阻塞和便秘,和內臟疼痛,包括手術后疼痛、腸易激綜合征和炎性腸病癥。

本公開的另一個實施方案涉及任何本公開的制劑在制備藥物中的用途,所述藥物用于治療或改善由阿片樣物質受體介導的狀況,例如,本文公開的疼痛和胃腸道病癥,諸如腹瀉綜合征、動力障礙,包括手術后腸阻塞和便秘,和內臟疼痛,包括手術后疼痛、腸易激綜合征和炎性腸病癥。

現在總體描述的本公開將通過參照以下實施例更容易地理解,所述實施例僅僅說明本公開的實施方案的某些方面的目的而包括。所述實施例并非意欲限制本公開,因為本領域技術人員將從上述教導和以下實施例認識到,其它技術和方法可以滿足權利要求且可以被采用而不偏離要求?;さ墓諶蕕姆段?。

實施例

實施例1-公開的兩種制劑的說明和組成

劑量形式的說明

活性成分,5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸被配制為75-mg和100-mg薄膜包衣的片劑。該制劑由5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和表1中列出的非活性組分構成。

組成

表1:片劑(75-mg和100-mg)的組成

a在處理過程中去除。

實施例2-制備方法的說明(和方法控制)

制備75-和100-mg口服片劑的方法的流程圖呈現于圖1中。

圖1的制備方法的說明

1.將硅化微晶纖維素、甘露醇、交聯聚維酮和膠體二氧化硅通過20目篩篩選,且將硬脂酸鎂通過30目篩篩選。

2.將以下轉移至650-L搬運箱(totebin):一半的硅化微晶纖維素、所有的活性成分、甘露醇、膠體二氧化硅、交聯聚維酮、和剩余一半的硅化微晶纖維素。以12rpm摻合10分鐘。添加硬脂酸鎂,以12rpm摻合5分鐘,且取樣。

3.使用Stoke34D壓片機或類似物以35-45rpm的速度壓制片劑。在整個壓制運行中收集樣品。

4.通過將OpadryII85F18422分散于水中且混合來制備包衣懸浮液。用噴槍以300g/min在48英寸AccelaCota包衣機中用以下參數應用包衣懸浮液:

表2:片劑包衣參數

僅指導–根據需要調整以實現合適的包衣過程。

5.冷卻片劑且儲存于配衡、標記的高密度聚乙烯(HDPE)容器,所述容器內襯具有扭線環(twistties)的雙重聚乙烯袋。

6.在ACLAR泡罩或HDPE瓶中制備最終的包裝

實施例3-口服制劑的濫用傾向評價

在恒河猴中進行濫用傾向評價,以確定急性靜脈內施用5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸(其會在適應嗎啡的猴中提供辨別刺激且在適應海洛因的猴中提供正向增強作用(自施用))之后的劑量和全身暴露水平。該藥物辨別研究揭示,嗎啡訓練的猴辨別生理鹽水和IV劑量≥10mg/kg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。自施用研究揭示,在針對自施用海洛因適應的猴中,5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸(3.2mg/kg/IV輸注)提供自施用的增強。然而,1mg/kg在適應嗎啡或海洛因的靈長類動物中不產生信號。

因此,至少在動物中,口服施用5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸不產生濫用藥物原型的CNS作用。然而,腸胃外施用確實似乎產生這些作用。通常,當在動物中觀察該作用模式時,推薦使用治療途徑(即口服)以及IV途徑(代表“最壞情況”)兩者進行人實驗室濫用潛能研究。

此外,推薦進行體外研究,以確定制備5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸用于通過替代施用途徑諸如注射或鼻吸的濫用的容易度和可行性(例如體外可提取性/可篡改性研究(invitroextractability/tamperabilitystudies))。這與草案“GuidanceforIndustry:AssessmentofAbusePotentialofDrugs”(FDA,2010)一致。本實施例公開了此類體外可提取性/可篡改性研究的發現。

基于FDA指南,設計一系列體外實驗室評價研究以探索5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的濫用潛能。針對實驗室評價鑒定的具體領域如下:

·物理操作和預處理作用

·水性和有機溶劑提取

·可注射性評價

·模擬吸煙評價。

實驗室實驗針對可以產生適合于通過替代施用途徑包括注射、鼻內施用和吸煙施用的篡改產物的后果。實驗設計以考慮5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和制劑賦形劑的物理和化學特性開始。5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的溶解度概況已經表征為范圍從在水中“略溶”(1-10mg/mL),至在酸性pH2緩沖溶液中“微溶”10-33mg/mL,至在0.1NNaOH溶液中“易溶”(100-1000mg/mL)。因此,實驗室評價的核心小組針對表征5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸從制劑基質的“可提取性”的實驗。測試的制劑是實施例1、表1中描述的75mg和100mg片劑。

該研究的第一階段由以下組成:評價制劑的物理操作(例如粉碎、薄膜包衣去除和預處理)的容易度、用選擇的水性和有機溶劑的可提取性、過濾對測定結果的效果、模擬吸煙實驗和可注射性。

經確定的是,物理操作(切割/粉碎/研磨評價、通過冷凍和加熱預處理和包衣去除)和模擬吸煙實驗的第一階段評價提供關于這些主題的明確且完整的數據體,且不需要進一步評價。提取的第一階段評估為從該制劑提取的第二、正式階段研究提供基礎。

這些片劑的所有評價用100mg5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸劑量片劑(總片劑重量=824mg)進行,除了物理操作實驗和時程研究以75mg強度片劑進行。兩種劑量強度相對于賦形劑(常見摻合物)是劑量成比例的,且具有相同的包衣。

為了保證可靠、準確數據的產生,實驗室方案的實驗設計包括以下要素:使用足夠重復以評價方法變異性;包括對照用于適當時進行比較;經寬范圍的化學和物理條件研究;驗證分析方法;和使用已經向其轉移驗證方法的獨立實驗室。

A.物理操作和預處理

片劑切割和粉碎的容易性用一定范圍的易得的生活用品(包括剃刀片、湯匙、鉗子、片劑粉碎機、錘子、搟面杖和研缽和杵)進行評價?;蠱蘭弁ü?20℃冷凍或在100℃加熱的片劑預處理的效果。通過用濕紙巾摩擦片劑評價包衣去除。

結果概述和討論

盡管片劑稍微難以“破裂”,但粉碎可以用各種常見的家用工具容易地實現。片劑的冷凍或烘箱加熱不影響片劑“可粉碎性”??梢醞ü澆砣菀椎厥迪職氯コ?。

B.提取

溶劑提取

設計以模擬制備片劑用于注射的實驗通過以下進行:在25℃用10mL溶劑與基于水性和有機的溶劑(水、0.1MHCl、乙醇、己烷、pH2.0緩沖液、pH4.0緩沖液、pH7.0緩沖液、pH10.0緩沖液、鹽水、10%乙醇、丙酮和異丙醇)提取單一粉末化或完整片劑15、30和60分鐘。在95℃重復水和乙醇提取。

結果概述和討論

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸對于在25℃的溶劑提取的回收百分比隨著溶劑類型而變化?;謁緣娜薌簾確羌雜謝薌?例如己烷)更有效。酸性和堿性溶劑比水或乙醇更有效。對于異丙醇(在60分鐘/25℃,研磨片劑,80%)和水(在60分鐘/95℃,118%)意料之外地觀察到5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的不常見高回收率。注意的是,這些實驗用未過濾的等分試樣進行,導致懷疑未溶解5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸顆粒在分析過程中被轉移且溶解于HPLC介質中,從而錯誤地提高5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸經歷溶解(提取)的真正百分比。

過濾對5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸可提取性的影響

由于懷疑未過濾的提取液可以是真實提取的(溶解的)5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和不溶解物質的懸浮液的組合,所以進行額外的提取以確定過濾的影響。將提取物首先過濾通過0.45μmPTFE過濾器,然后進行HPLC分析。單一整個和研磨片劑在25℃用10mL溶劑與水、丙酮、異丙醇、乙醇、pH2.0緩沖液、pH4.0緩沖液、pH7.0緩沖液、pH10.0緩沖液提取15、30和60分鐘。

結果概述和討論

過濾步驟的添加降低所有溶劑的回收率。用有機溶劑觀察到最大的降低。對于研磨片劑在60分鐘(25℃,用10mL溶劑)提取的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的百分比的比較顯示于下表3中。清楚地,不溶解的顆粒導致5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸回收率的假性升高估計值,和在各個測定中相當的散射。

表3.從研磨片劑提取的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的百分比的比較

溶劑 %回收率,未過濾的 %回收率,過濾的 水 63 38 丙酮 30 2 異丙醇 80 0 乙醇 52 5 pH 2緩沖液 103 36 pH 4緩沖液 58 12 pH 7緩沖液 81 22 pH 10緩沖液 100 33

C.可注射性

進行實驗以確定片劑提取物的可注射性。在25℃對第一階段提取中產生的溶液的剩余物(等分試樣去除用于測定5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸回收百分比之后)進行這些評價。將溶液抽吸至配備25號針頭的一次性注射器中。

結果概述和討論

所有溶液都成功地裝載至配備25號針頭的一次性注射器中,表明提取溶液不產生對可注射性的阻力。

D.模擬吸煙評價

活性成分的模擬吸煙通過以下評價:在配有收集汽化的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的裝置的試管中加熱研磨的或完整片劑。當將來自加熱塊的熱量應用于密封試管時,通過管吸取空氣且吸取至加熱產物的表面上??掌ü揮詡尤炔鍔系氖占?C18Sep-Pak盒)出來。將產物加熱至225℃,直至該物質燒焦(通常近似5分鐘)。將樣品加熱總共10分鐘。此外,純的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸以相同方式處理。該裝置收集汽化的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的能力用一系列測試驗證,所述一系列測試涉及將5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的標準溶液通過該盒且用系列連接盒測試“穿透”(breakthrough)。通過收集器捕獲的標準量的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸參考物質的回收率是基本上定量的?;鉤⑹雜門緄?torch)將研磨的和完整片劑加熱至極高溫度,隨后用起泡收集器收集汽化物質。

結果概述和討論

當片劑和研磨產物在加熱塊中加熱至225℃或用噴燈加熱至極熱時,褐變和燒焦是顯而易見的。當通過任一方法加熱時,沒有可檢測的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸從研磨或完整片劑汽化。當相同條件下加熱純的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸時,僅極少量的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸被汽化。通過在加熱試管中分析剩余的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸嘗試質量平衡分析。通常,從加熱管的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸回收率是低的,可能表明在這些條件下加熱產生5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的熱分解。因此,似乎安全地得出結論:對于5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸,吸煙不是可行的施用途徑。

E.水性溶劑提取

用各種家用溶劑與緩沖液進行小體積提取,以模擬可用于制備注射溶液的提取程序。在25℃和95℃用10mL溶劑對研磨的和完整片劑的6個重復進行提取10分鐘。在定軌振蕩器上以100rpm振蕩提取物,且然后移除等分試樣且以0.45μmPTFE過濾器過濾用于HPLC分析。在這些評價中使用的溶劑是水、鹽水、醋、0.1MHCl、10%乙醇、40%乙醇、pH2.0緩沖液、pH4.0緩沖液、pH7.0緩沖液和pH10.0緩沖液。結果在下表4中表示為%回收率(%標示量(%labelclaim))和濃度(mg/mL)。

結果概述和討論

表4.平均結果(n=6)的概述顯示于下表中。

盡管在重復之間存在相當大的變異性,通常,5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸釋放(回收率%)的平均量在研磨的和完整片劑之間是相當的。如預期,在接近沸點條件(95℃)的提取增加了藥物釋放。對于在25℃提取研磨片劑的最有效溶劑(>50%)是醋和pH2緩沖液。在升高溫度,對于研磨產物允許>50%回收率的溶劑是醋、0.1MHCl、10%乙醇、40%乙醇、pH2緩沖液和pH10緩沖液。橫跨所有條件,從研磨和完整片劑的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的提取物濃度范圍為0.8mg/mL至9.2mg/mL。

F.有機溶劑提取

以與先前描述的水性溶劑提取類似的方式進行該系列的提取。將研磨和完整片劑在定軌振蕩器上以100rpm在10mL溶劑中提取10分鐘。移除等分試樣且以0.45μmPTFE過濾器過濾用于HPLC分析。在這些評價中利用的溶劑是95%乙醇、異丙醇、丙酮和己烷。

結果概述和討論

片劑的有機溶劑提取橫跨所有條件是低效的(<10%)。在該評價中利用的最有效溶劑是95%乙醇,其提供8.2%5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的平均%回收率(范圍,6.0%-10.3%)。

G.注射器評價

評價從水性提取剩余的提取溶液的可注射性。在該評價中,配備需要的25號針頭的10mL注射器用于盡可能將剩余7mL體積提取溶液抽回至注射器中。棉花球用于通過在抽吸溶液過程中將針頭插入棉花球而過濾溶液。評價成功吸入注射器中的溶液的體積且測試等分試樣以測定裝載至注射器中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的毫克量。

結果概述和討論

在粉末狀片劑的提取剩余的剩余7mL體積溶液中,可以裝載至配備25號針頭(棉花球過濾)的10mL注射器的典型體積為4-5mL的溶液。因此,在制備用于靜脈內注射的溶液的該模擬評價中,可用溶液的損失范圍為近似30%至43%。5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的絕對量隨著溶劑類型而變化。總體而言,在這些評價中沒有對可注射性的阻力的證據。

H.多片劑提取

設計該初始系列的提取以評價選擇的基于水性的溶劑用于制備片劑用于注射的提取效率。用水和0.1MHCl對具有等重量的2個和4個片劑的研磨片劑進行提取。在95℃在定軌振蕩器上以100rpm用10mL溶劑進行提取10分鐘。提取之后,移除等分試樣且用0.45μmPTFE過濾器過濾用于HPLC分析。設計該研究的原理是,個體可以嘗試通過使用熱、較大體積和可能使用酸性介質來提取較大劑量的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。盡管10mL體積對于注射目的是大的,但看似合理的是,可以嘗試此類體積,尤其是鑒于5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的溶解度有限。此外,應當指出的是,盡管注射高酸溶液(0.1MHCl)可能導致不適和組織損傷,但一些個體可以嘗試此類程序。

結果概述和討論

在該提取評價中,5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的平均提取效率和濃度顯示于表5中。

表5.提取評價中的活性成分的平均提取效率

溶劑 片劑當量數 %回收率 濃度,mg/mL 水 2 41.2 8.2 4 22.4 9.0 0.1M HCl 2 76.8 15.4 4 46.1 18.5

似乎水和0.1MHCl兩者在95℃在2片劑當量提取條件下已經幾乎達到對于5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的溶解的能力。使潛在可提取的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的量加倍至4當量的效果在水和酸性溶液兩者中提供幾乎相等濃度的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。同時,4片劑條件的%回收率為近似兩片劑條件的一半,表明各溶劑已經達到能力限制條件。

I.大體積提取

鑒于5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在一些溶劑中表現出有限的溶解度,個體可嘗試用較大體積提取,以嘗試分離5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸用于通過非意欲途徑施用。用研磨和完整片劑進行提取評價。在25℃在定軌振蕩器上以100rpm用30mL體積的溶劑(水、0.1MHCl、10%乙醇和95%乙醇)進行提取10分鐘和24小時,然后用0.45μmPTFE過濾器過濾用于HPLC分析。

結果概述和討論

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在該提取評價中的平均提取效率和濃度顯示于下表6中。

表6.活性成分在提取評價中的提取效率

與將提取期間延長至24小時相比,在10分鐘提取期間之后從研磨片劑的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的回收百分比存在較小差異。相反,提取完整片劑10分鐘比24小時效率相當低。其系可能的是,研磨物質的增加的表面積是10分鐘提取后果的快速性的原由。不同溶劑提取物中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的所有濃度一致地<3mg/mL。

J.小體積提取

個體通常使用較小體積提取,以嘗試制備用于注射的溶液。水和鹽水是通常使用的用于注射的溶劑,且包括在本研究中。盡管因為毒性作用,0.1MHCl似乎不可能用作溶劑,但考慮5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在片劑中的溶解度特性,其被包括作為“最壞情況”。用研磨和完整片劑進行該提取評價。在25℃和95℃在定軌振蕩器上以100rpm用5mL體積的溶劑(水、鹽水和0.1MHCl)進行提取10分鐘和24小時,然后用0.45μmPTFE過濾器過濾用于HPLC分析。

結果概述和討論

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在該提取評價中的平均提取效率和濃度顯示于下表7中。

表7.活性成分在提取評價中的提取效率

將提取溫度從25℃增加至95℃增加了5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在水和鹽水中回收率和溶解度;然而,延長提取時間似乎不會提取額外藥物。5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在水和鹽水中的濃度一致地<10mg/mL。0.1MHCl的使用基本上增加了5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在溶液中的回收率(幾乎定量)和濃度,盡管在95℃提取24小時似乎產生5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的損失(分解)。5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在酸性提取物中的濃度在16-21mg/mL的范圍內。

K.過濾器評估

由于發現含有5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的物質的懸浮液是假性升高藥物釋放和回收的測量值,進行評價以確定不同類型的過濾系統可以如何影響藥物釋放測量值。對研磨和完整片劑進行提取。在25℃在定軌振蕩器上以100rpm用5mL體積的溶劑(水、0.1MHCl、10%乙醇和95%乙醇)進行提取10分鐘。提取之后,如下過濾提取物:未過濾的(對照);0.45μmPTFE過濾器;棉花球過濾器;香煙過濾器;和咖啡過濾紙。

結果概述和討論

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在該提取評價中的平均提取效率與濃度顯示于下表8中。

表8.活性成分在提取評價中的提取效率

在用對5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸表現出有限溶解度的溶劑(即,水、10%乙醇、95%乙醇)的提取中,過濾對表觀藥物釋放具有實質影響。在不過濾的情況下,證據似乎說服顆粒懸浮是這些差異的原因。當制備懸浮液用于通過HPLC測定時,5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸變得可溶于HPLC流動相中,且這是升高的“讀數”(測量值)的原因。相反,用0.1MHCl提取,在過濾或不過濾的情況下,在藥物釋放和回收率中顯示較小差異。由于5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在0.1MHCl中表現出相當大的溶解度,所以不存在將被過濾掉的懸浮顆粒。應當注意的是,該有點不尋常的行為(在對5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸具有有限溶解度的溶劑中形成顆粒懸浮液)添加相當大的變異性來源,其將高度取決于提取過程中采用的條件。無法預期該制劑的該獨特特性可以由可嘗試用普通家用溶劑提取的個體輕易地發現。

提取溶劑與制劑接觸的持續時間量可以顯著影響多少活性劑被釋放(和溶解于提取溶劑中)。這對于在所選溶劑中表現出有限溶解度的活性劑尤其如此。綜述涉及用30mL溶劑提取10分鐘和24小時的研究中生成的數據通常表明較短提取時間與24小時提取相比較大的變異性(%RSD)。為了評價提取時間的影響,進行詳細的時程研究,以確定提取時間對數據變異性和對5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸從片劑的百分比回收的影響。

對單一研磨和完整片劑(75mg強度)進行提取。在25℃和95℃在定軌振蕩器上以100rpm用22.5mL體積的溶劑(水、0.1MHCl、醋和pH7緩沖液)進行提取。在每個時間點取出2mL等分試樣。時間點如下:10、20、30、45和60分鐘,4、12和24小時。用0.45μmPTFE過濾器過濾提取物用于HPLC分析。

結果概述和討論

在該提取評價中,5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸隨著時間的平均提取效率和%RSD(n=6個重復)顯示于下表9中。

表9.活性成分隨著時間的提取效率

經四種溶劑,來自這些數據的平均%RSD的分析顯示于下表10中。

表10.經四種溶劑的平均%RSD

通常,在5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸從片劑以較短時間且于較低提取溫度(25℃)的提取與95℃相比存在較大的變異性。此外,在25℃,研磨片劑的提取與整個片劑相比存在較小變異性。

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在不同提取條件下的累計百分比回收率的代表性時程圖顯示于圖2中。在該圖中使用的縮寫如下:

Gr=研磨片劑;Wh=整個、完整片劑。

來自這些時程數據的通常觀察包括以下:

·用短提取時間(例如10分鐘),研磨片劑比整個片劑被更有效地提取

·用延長的提取時間(例如24小時),5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸從研磨相比于整個片劑的可提取性幾乎不存在差異

·在加熱條件下(例如95℃)的提取在較短提取時間顯著增加%回收率

·酸性溶劑在提取5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸中比水或pH中性溶劑更有效。

L.多片劑提取的研究

除了多個片劑的提取以外,進行額外實驗,以確定用于制備多個片劑用于注射的最佳條件。最初,進行嘗試以鑒定可以從片劑得到5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的最濃縮的可回收溶液的溶劑和研磨片劑的正確組合?;謖廡┏醪狡蘭?,設計研究,其中在25℃和95℃用粉末化片劑用四個片劑的當量進行提取。用10mL的水、醋、0.1MHCl和鹽水進行提取10分鐘、一小時和12小時。在定軌振蕩器上以200rpm振蕩提取小瓶。提取之后,用0.45μmPTFE過濾器過濾提取物用于HPLC分析。

結果概述和討論

在該提取評價中,5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸隨著時間的平均提取效率和濃度顯示于下表11中。四種溶劑的數據以從最低(水)至最高極性和酸度(0.1MHCl)的順序列出。

表11.5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸隨著時間的提取效率和濃度

這些數據表明,可以用水和鹽水提取的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的最大濃度,在室溫(例如25℃)為近似4mg/mL,且在接近沸騰條件下(例如95℃)為近似10mg/mL。進一步,無論提取時間,就水和鹽水而言的最大濃度似乎存在較小差異。使用酸性溶劑,諸如醋和高酸性溶劑,0.1MHCl導致產生5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的更濃縮提取物,其中用12小時提取期間實現近似36mg/mL的最大值。用這兩種溶劑,在濃度上存在時間和溫度依賴性。用醋,經10分鐘和一小時提取期間的最大濃度分別為在25℃的近似2-11mg/mL,和6-19mg/mL。用0.1MHCl,經10分鐘和一小時提取期間的最大濃度分別為在25℃的近似7-16mg/mL,和14-28mg/mL。

鑒于這些最大濃度,將通過注射遞送350mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸所要求的提取的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的體積的估計值顯示于下表12中。

表12.將通過注射遞送350mg活性成分所要求的提取的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的體積的估計值

典型的阿片樣物質注射體積通常在1-3mL范圍內,但似乎可以高達10mL。假設需要5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的350mg注射劑量以產生欣快感,則當使用典型的注射溶劑(水、鹽水)時,可以將片劑以足夠含量的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸制備用于注射似乎是不可行的。盡管通過提取的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?;?2,6-二甲基-苯基)-丙?;鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的足夠濃縮的溶液似乎通過使用醋和0.1MHCl是可能的,但不可能許多個體愿意接受這些溶劑存在的潛在毒性風險。

本公開的上述實施例已經為了說明和描述的目的進行呈現。此外,這些實施例并非意欲將本公開限制為本文公開的形式。因此,與本公開的說明書的教導和相關領域的技術或知識相當的變化和修改在本公開的范圍內。本文提供的實施例中描述的具體實施方案意欲進一步解釋已知用于實踐本公開的最佳模式,且使本領域技術人員能夠利用在此類實施方案、或其它實施方案和具有由具體應用或本公開的用途所要求的各種修改的實施方案中的公開內容。意欲所附權利要求應當理解為在現有技術允許的程度上包括替代實施方案。

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