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皇家社会vs维戈塞尔塔: 用于治療哺乳動物耳道疾病的粉末組合物及其應用.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201480021006.5

申請日:

20140414

公開號:

CN105228594A

公開日:

20160106

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/14,A61K31/19,A61K33/06,A61P27/16,A61P31/00 主分類號: A61K9/14,A61K31/19,A61K33/06,A61P27/16,A61P31/00
申請人: 貝瓊操作有限公司
發明人: 克拉斯·圖林
地址: 馬耳他格吉拉
優先權: 1350478-2
專利代理機構: 深圳中一專利商標事務所 代理人: 張全文
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480021006.5

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種新的粉末組合物,該組合物包括處于混合狀態的:乳酸、乳糖以及高嶺土,其中乳酸的量使得該粉末組合物的pH值處于約為3-4的范圍之內。所述粉末組合物可以用作獸用藥物,并且用于治療和/或防治狗和貓的耳道疾病。

權利要求書

1.一種粉末組合物,所述粉末組合物以包括處于混合狀態的:乳酸、乳糖以及高嶺土,其特征在于,乳酸的量使得所述粉末組合物的pH值處于約為3-4的范圍之內。2.根據權利要求1所述的粉末組合物,其特征在于,所述粉末組合物包括重量百分比為0.01%-2%,優選地為0.05%-1.5%,并且特別地為0.1%-1%的乳酸,重量百分比為5%-60%,優選地為10%-55%,并且特別地為15%-50%的乳糖,以及重量百分比為20%-80%,優選地為30%-75%,并且特別地為40%-70%的高嶺土。3.根據權利要求1或2所述的粉末組合物,其特征在于,所述乳酸的顆粒尺寸為1-200μm,優選地為7.5-150μm,并且特別地為15-100μm;所述乳糖的顆粒尺寸為1-200μm,優選地為7.5-150μm,并且特別地為15-100μm;而所述高嶺土的顆粒尺寸為0.1-30μm,優選地為0.8-20μm,并且特別地為1.2-10μm。4.根據前述任一項權利要求所述的粉末組合物,其特征在于,所述組合物還包括從由雙氯苯雙胍乙烷、二氧化硅以及L-巖藻糖構成的組中選擇的至少一種其他化合物。5.根據權利要求4所述的粉末組合物,其特征在于,雙氯苯雙胍乙烷在其中所占的重量百分比為0.01%-2%,優選地為0.05%-1.5%,并且特別地為0.1%-1%;雙氯苯雙胍乙烷的顆粒尺寸約為3-300μm,優選地為25-250μm,并且特別地為100-200μm;二氧化硅在其中所占的重量百分比為0.1%-10%,優選地為0.35%-7%,并且特別地為0.5%-3%;二氧化硅的顆粒尺寸約為50-400μm,優選地為100-350μm,并且特別地為150-250μm;L-巖藻糖在其中所占的重量百分比為0.5%-10%,優選地為1%-5%,并且特別地為1.5%-3%;L-巖藻糖的顆粒尺寸約為200-800μm,優選地為300-700μm,并且特別地為400-600μm。6.根據權利要求1-5中任一項所述的粉末組合物作為獸用藥物的應用。7.根據權利要求1-5中任一項所述的粉末組合物用于治療和/或防止狗和貓的耳道疾病的應用,該疾病包括外耳道炎癥和創傷性毛囊炎中的至少一種。

說明書

技術領域

本發明涉及一種新的粉末組合物,該組合物用于制備獸醫用化合物,該化合物用于治療和/或防止哺乳動物的耳道疾病,更具體地,用于治療和/或防止哺乳動物特別為狗和貓的耳道的非嚴重疾病,即并未嚴重到需要用抗生素或其他形式的藥物進行治療的疾病。該疾病可能是下述疾病之一:外耳道疾病、創傷性毛囊炎、以及由具有不正常的過高的真菌和細菌移殖程度的微生物群落失衡導致的不良的皮膚感染狀況。

該具獨創性的粉末組合物并非用于在藥物意義上的治療的粉末組合物,而是通過控制微生物的過度繁殖,對耳部感染進行預防。

發明內容

外耳道炎癥被認為是哺乳動物,如狗和貓的耳道/耳孔中最常見的疾病之一,并且預計占總數15%~20%的犬類受到該疾病的感染。長毛、垂耳品種的狗要比具有直耳的狗或其他動物對外耳道炎癥具有更高的易感性,這是因為后者的耳部可以更好地通風。

外耳道炎癥的臨床癥狀為惡臭、瘙癢、晃頭、脂質/蠟質沉積物以及紅疹。

外耳道炎癥的原發性原因包括但不限于超敏反應、角質化障礙、異物、耳腺疾病以及自身免疫性疾病。這些情況均對改變耳道環境,使微生物非正常移殖負有責任。誘發因素包括如下這些情況:耳廓下垂、狹窄、贅生物、耳中有毛、產生過量耳垢、外傷、以及較高濕度。

哺乳動物的其他耳道疾病可以是例如創傷性毛囊炎以及由具有不正常的過高的真菌和細菌移殖程度的微生物群落失衡導致的不良的皮膚感染狀況。

長期存在的因素包括細菌(主要有葡萄球菌種以及假單胞菌種)、酵母菌(主要有馬拉色氏霉菌屬菌種)以及病理變化,如腺體增生、上皮褶皺、瘤變、水腫、礦化以及纖維變性。這些情況通常被看作耳部感染的原因。

耳部和皮膚中正常微生物群落的變化會成為馬拉色氏霉菌屬過度繁殖的誘發因素。

厚皮病馬拉色氏霉菌是狗的肛囊、肛門、耳道和皮膚上常見的共生有機體。親脂性卵形出芽酵母是犬類耳道炎癥中常見的病原體,并且可見于多至36%的普通犬的耳道中。促成其生長的因素包括異常水平的耳垢脂、高濕度以及異常細胞介導免疫。最佳生長的另一先決條件為處于5-8的范圍的pH值。

偽中間葡萄球菌是健康狗的口腔、鼻腔以及皮膚菌群中常見的共生有機體,其中它會造成侵襲性疾病。適于其生長的最佳pH水平介于7和7.5之間,pH低于4時它則不再生長。

上述狀況通常用抗生素或者其他類型的藥物治療,但是考慮到抗生素的廣泛使用,有時甚至濫用,細菌已經形成對抗生素的耐藥性,限制并且甚至抵消了它們的抗菌效果。因此,需要尋求新的防治所述耳道疾病的途徑,并且提供一種對于狗及其主人都具有便利性且容易使用的外耳道炎癥的預防方法將是令人期待的。

此外,還存在很多獸醫和寵物主人可在市場上獲得的潔耳劑,該潔耳劑含有多種成分,如液態組合物/藥劑狀態的酒精、有機酸、丙二醇、多種過氧化物、硼酸以及去垢劑。

液體組合物/藥劑的問題在于,當將該液體組合物/藥劑提供到狗的相對較長的耳道中時,狗會很快晃頭,大量液體組合物/藥劑就會浪費掉。因此,一旦液體組合物/藥劑進入到耳道時,必須對耳道/耳孔進行全面的按摩。然而這種治療會給狗及其主人均帶來不適。

因此,發明人專注于粉末狀組合物,該組合物對患者/狗及其主人帶來的不適感都相對較小,并且對于微生物的生長,尤其是真菌的生長具有影響。

眾所周知,酵母菌在pH值約為3時死亡,而葡萄球菌在pH值約為4時死亡。

因此,發明人通過提供一種可在患者的耳道中減少脂肪量、濕度并降低pH值的組合物,實現減少或至甚至消除耳道中的微生物的生長的可能。

此外,該具獨創性的組合物還可用于維持性治療,以避免上述類型的耳部問題。

更具體地,發明人認為,通過將耳道處的pH值降低到4左右,葡萄球菌就會死亡,這意味著馬拉色氏霉菌屬不能再獲得由葡萄球菌產出的尼古丁酸,并且通過控制濕度,馬拉色氏霉菌屬就不能繁殖,并且通過控制脂肪,馬拉色氏霉菌屬會被“溶解”,從而防止馬拉色氏霉菌屬移殖其細胞壁。

因此,相關微生物對于耳部物理環境的改變是敏感的。濕度、脂質水平、pH值都會明顯改變最佳生長環境并且干擾移殖,從而消除與該相關微生物相關的耳道問題。

本發明公開了一種新的粉末組合物,該組合物包括處于混合狀態的:乳酸、乳糖以及高嶺土,其中乳酸的量使得該粉末組合物的pH值處于約為3到4的范圍之內。

根據本發明的粉末組合物用于作為獸用藥物應用。

根據本發明的粉末組合物還可用于治療和/或防治狗和貓的耳道疾病,這些疾病可包括外耳道炎癥和創傷性毛囊炎中的至少一種。

可降低pH值的示例性化合物為乳酸,并且根據本發明的乳酸在組合物中所占的重量百分比約為0.01%-2%,優選地為0.05%-1.5%,特別地為0.1%-1%,并且乳酸的顆粒尺寸約為10-1000μm,優選地為300-900μm,特別地為500-800μm。乳酸是一種天然有機酸,由于其在水中溶解速度快,因此其起效較快。

在耳道中降低濕度并且可同時降低pH值的示例性化合物為單糖、雙糖和低聚糖。其中一個實例為可控制濕度并可被細菌分解為乳酸的乳糖,從而為耳道創造酸性環境,進而獲得與乳酸的協同效應,形成該具獨創性的組合物的一部分。該具獨創性的組合物包括在組合物整體中所占的重量百分比約為15%-60%,優選地為10%-55%,并且特別地為15%-50%的乳糖,并且乳糖的顆粒尺寸約為1-200μm,優選地為7.5-150μm,特別地為15-100μm。

控制脂肪的示例性化合物為烷基聚葡糖苷、葡糖胺洐生物以及硅酸鋁。特別優選地為高嶺土,而該具獨創性的組合物包括在組合物整體中所占的重量百分比為約20%-80%,優選地為30%-75%,并且特別地為40%-70%的高嶺土,高嶺土的顆粒尺寸約為0.1-30μm,優選地為0.8-20μm,并且特別地為1.2-10μm。

根據本發明的組合物還包括從由雙氯苯雙胍乙烷、二氧化硅以及L-巖藻糖構成的組中選擇的一種或多種其他化合物。

如果雙氯苯雙胍乙烷被包括在該具獨創性的組合物中,則其在組合物整體中所占的重量百分比約為0.01%-2%,優選地為0.05%-1.5%,并且特別地為0.1%-1%;雙氯苯雙胍乙烷的顆粒尺寸約為3-300μm,優選地為25-250μm,并且特別地為100-200μm。

如果二氧化硅被包括在該具獨創性的組合物中,則其在組合物整體中所占的重量百分比約為0.1%-10%,優選地為0.35%-7%,并且特別地為0.5%-3%;二氧化硅的顆粒尺寸約為50-400μm,優選地為100-350μm,并且特別地為150-250μm。

如果L-巖藻糖被包括在該具獨創性的組合物中,則其在組合物整體中所占的重量百分比約為0.5%-10%,優選地為1%-5%,并且特別地為1.5%-3%;L-巖藻糖的顆粒尺寸約為200-800μm,優選地為300-700μm,并且特別地為400-600μm。

由于該具獨創性的粉末組合物要被給藥到耳道,這優選地由藥劑師操作,因此該組合物應該形成輕質蓬松的粉末。

乳糖和高嶺土兩者均為脂質和濕度的有效的吸收劑,使可用的脂質維持在最低水平,并且兩者都具有高度的吸濕性,可干燥潮濕的耳道,去除馬拉色氏霉菌屬繁殖所必需的濕度。

為了證明根據本發明的粉末組合物的有用性,對當耳道微生物群落的正常平衡被改變時,狗感覺到的不適感進行研究。

在第一個研究中,如示例1,該具獨創性的組合物包括少量添加的二氧化硅,但是不具有任何防真菌或防細菌成分,其被用來與市場上存在的包括硼酸的普通粉末組合物進行比較。17條符合一定標準的狗被包括在此研究中來完成此研究。兩位獸醫通過視覺上檢查確定它們存在外耳道炎癥,即這些狗表現出臨床癥狀,如紅疹、瘙癢以及晃頭。

該研究的時間長度為三周,并且所述具獨創性的組合物的給藥劑量被設定為每只耳朵給藥0.15克。

該研究執行如下:

i)獸醫對狗進行檢查,并且向狗的主人展示如何施用該粉末組合物;

ii)狗的主人每天對狗的每只耳朵給藥一劑,持續6天;

iii)6天之后,狗的主人每周對狗給藥一次,持續兩周;

iv)在獸醫對狗進行檢查的三周之后,該獸醫再次對該狗進行檢查。應該注意的是,結果表示對該臨床癥狀的整體評價。

該研究的結果由如下示例1給出。

示例1

狗 批次 批次 結果 1 z2t 好 2 y3q 好 3 y3q 好 4 z2t 好 7 z2t 好 8 z2t 不太好 9 z2t 不太好 10 z2t 好 11 z2t 好 12 z2t 好 13 z2t 好 14 z2t 不太好

15 z2t 好 16 y3q 不太好 17 y3q 好 18 y3q 好 19 y3q 好

z2t為包括硼酸的現有粉末組合物。y3q為包含重量百分比為0.1%的乳酸、重量百分比為30.0%的乳糖、重量為百分比68.9%的高嶺土以及重量百分比為0.1%的二氧化硅的具獨創性的組合物。

在另一課題中,如下述示例2,對12條均表現出臨床癥狀,如瘙癢以及在耳道內具有黑色蠟狀物質的迷你雪納瑞利用具有添加的二氧化硅和雙氯苯雙胍己烷的所述具獨創性的組合物進行治療。該研究的時間長度為26天。在前5天,每天對每條狗的每只耳朵施用0.15克劑量的該具獨創性的組合物。從第6天至第26天,每周對狗給藥同樣劑量。不對耳道進行按摩,并且在耳道中沒有任何過量的粉末被除去。大多數情況下狗在晃頭的時候,過量的粉末會被丟棄。

示例2中,該具獨創性的粉末組合物由重量百分比為0.1%的乳酸、重量百分比為30.0%的乳糖、重量百分比為68.75%的高嶺土、重量百分比為1.0%的二氧化硅以及重量百分比為0.15%的雙氯苯雙胍己烷組成。

示例2

在另一研究中,僅有與示例1中的狗具有相同癥狀的幾條狗被用與所述示例相同的劑量方案、以及包含重量百分比為0.01%的乳酸、重量百分比為30%的乳糖、重量百分比為68.99%的高嶺土以及添加的重量百分比為1.0%的二氧化硅的具獨創性的粉末組合物進行治療。這些狗的治療結果類似于在示例1中獲得的結果。

在該具獨創性的粉末組合物中,乳酸量的上限為在該組合物中所占的重量百分比為約2%,這是因為測試表明,這個量的乳酸可使pH值為3左右,這是不會導致刺激耳道的下限。

因此,該具獨創性的粉末組合物的pH值應該處于約3-4的范圍內,這意味著在前述劑量方案中,在患者耳道處獲得相同或基本相同的pH值。

盡管上述所有研究中的粉末組合物包含二氧化硅,但是發明人認為,該組合物中可以不含二氧化硅,這是因為二氧化硅的主要特征在于增加該粉末組合物的流動性,并且上述示例中二氧化硅在組合物整體中所占的重量百分比不高于1%。

在該具獨創性的組合物中的其他成分的量不一定需要特別限制,尤其是關于高嶺土、乳糖和二氧化硅的量,只要它們處于上文陳述的限制之內。

在開始的5-6天內,對小狗用藥的初始劑量約為每天對每只耳朵施用0.15克的該具獨創性的組合物;對于較大的狗,劑量約為0.30克;對于最大的狗,劑量約為0.45克。由于絕大多數狗會晃頭,因此該具獨創性的組合物用藥時,一些組合物會被浪費掉,因此無法到達耳道。

應該注意的是,發明人意識到可以將該具獨創性的組合物用于維持性治療,從而預防上述類型的耳部問題。這些用于維持性治療的劑量方案為每一劑0.05-0.45克,依狗的大小而定,并且每周對耳朵給藥一次。

應該注意的是,該具獨創性的組合物耐受性良好,可以很好地被狗及其主人接受,并且未觀察到不良副作用。

此外,與預期不同,當粉末被灌入耳內時,未見耳孔/耳道內有粉末堆積。

這些研究中的意外發現是明顯減少了狗耳道中過量的脂質/蠟質沉積物,這使耳部在研究結束時比第一天時明顯干凈很多。雖然不受任何具體理論的限制,但是發明人認為,一旦該具獨創性的粉末組合物與耳道的潮濕表面接觸,它就會溶解并且粘在潮濕的表面上,從而吸收濕氣以及多脂物質,而且在其后形成濕氣蒸發片屑或者類似顆粒物之后,該片屑或者顆粒物就很容易脫落,并在之后從狗耳中被甩出。

可以推斷出,使用該具獨創性的粉末組合物是一種減輕外耳道炎癥臨床癥狀的安全而又有效的措施,并且它提供了一種替換性的治療和預防方法,以降低會造成耳部感染的微生物過度繁殖的風險。

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用于 治療 哺乳動物 疾病 粉末 組合 及其 應用
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