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西班牙人vs维戈塞尔塔: 電泳球囊和導電球囊涂層.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201380074673.5

申請日:

20130315

公開號:

CN105228663A

公開日:

20160106

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61L29/08,A61L29/10,A61L29/14,A61L29/16,A61M25/10 主分類號: A61L29/08,A61L29/10,A61L29/14,A61L29/16,A61M25/10
申請人: 雅培心血管系統有限公司
發明人: S.D.佩斯蒂,D.達瓦連,J.斯坦庫斯,M.特羅爾薩斯,S.侯賽尼,M.吳
地址: 美國加利福尼亞州
優先權: US2013032654W
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 代理人: 杜艷玲;劉力
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201380074673.5

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

描述了被設置為在為球囊提供電勢之后遞送治療劑的球囊導管,所述導管包含接近可膨脹構件的外表面布置的電極,在所述外表面的至少一部分上布置的涂層,所述涂層包括治療劑;和與所述電極電連通的電源。

權利要求書

1.用于將治療劑腔內遞送至主體的導管,其包含:具有近端部分、遠端部分和兩者之間限定的膨脹腔的延長軸;在所述延長軸的遠端部分連接的可膨脹構件,所述可膨脹構件具有近端、遠端、外表面和其中限定的內部腔室;接近所述可膨脹構件的外表面布置的電極;在所述外表面的至少一部分上布置的涂層,所述涂層包括治療劑;和與所述電極,任選為陰極,電連通的電源。2.權利要求1的導管,其中所述電極是導電材料的膜,任選地,其中所述導電材料作為限定所述電極的涂層布置在所述球囊上,進一步任選地,其中所述導電材料是任選地選自金、鉑、鉑銥、鈀、鉭、銀和鈮的金屬材料,或者所述導電材料是任選地選自聚吡咯、聚乙炔衍生物、聚(苯硫醚)、聚噻吩和聚(3,4-亞乙基二氧基噻吩)的聚合材料,且任選地包括碳顆?;蚪鶚艨帕?。3.權利要求1或權利要求2的導管,其中所述治療劑選自抗血栓劑、抗凝血劑、抗血小板劑、抗脂質劑、溶栓劑、抗增殖劑、抗炎劑、抑制增生劑、平滑肌細胞抑制劑、抗生素、生長因子抑制劑、細胞粘附抑制劑、細胞生長抑制劑、細胞粘附促進劑、抗有絲分裂劑、抗纖維蛋白劑、抗氧化劑、抗腫瘤藥、促進內皮細胞恢復的藥劑、抗過敏物質、病毒載體、核酸、反義化合物、寡核苷酸、細胞滲透增強劑、不透射線劑標記、HMGCoA還原酶抑制劑、前體藥物及其組合,任選地,其中所述治療劑是任選地選自雷帕霉素、西羅莫司、佐他莫司、依維莫司、deforolimus、地磷莫司、biolimus、umirolimus和他克莫司的細胞生長抑制藥物,或者其中所述治療劑是選自紫杉醇、protaxel和多西他賽的抗增殖藥物。4.前述權利要求中任一項的導管,其中所述涂層包括乳化劑,任選地其中所述乳化劑是任選地選自磷脂酰甘油、磷脂酸、溶血磷脂、飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸的陰離子表面活性劑,或選自聚陽離子聚合物和聚陰離子聚合物的聚離子聚合物。5.權利要求4的導管,其中所述乳化劑是表面活性劑,進一步,其中所述表面活性劑是選自EPG、DMPG、DPPG、DSPG和POPG的磷脂酰甘油,選自DMPA、DPPA和DSPA的磷脂酸,選自溶血磷脂酸(LPA)、溶血磷脂酰膽堿(LPC)和鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)的溶血磷脂,或者陰離子脂肪酸選自磷脂酰乙醇胺、純化的90%大豆磷脂酰膽堿(商品名LECIVA-S90)、純化的蛋卵磷脂(商品名LIPOVA-E120)、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯和磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸酯。6.權利要求5的導管,其中所述治療劑被封裝于表面活性劑的膠束、脂質體、微球或納米顆粒中。7.權利要求1的導管,其中所述電源是患者的身體外部的直流電源或者其中所述電源任選地是所述導管的集成元件,任選地,其中所述電源是電池,任選地進一步其中所述電源包括計時器和/或快速熔斷器,且任選地進一步其中所述電源通過絕緣電引線連接至所述電極,所述絕緣電引線任選地在所述可膨脹構件的近端接合所述電極。8.前述權利要求中任一項的導管,其中所述電極包含至少一種導電聚合物且進一步其中所述電極被布置為涂層,所述涂層設置成在將電流或電壓暫時應用于所述導電聚合物過程中吸收離子和水,任選地其中所述導電聚合物是摻雜的,進一步任選地其中所述至少一種導電聚合物選自聚吡咯、聚乙炔衍生物、聚(苯硫醚)、聚噻吩和聚(3,4-亞乙基二氧基噻吩),且進一步任選地其中所述治療劑以基質排列被布置于涂層中。9.權利要求8的導管,其中所述導電聚合物包含選自聚合納米顆粒、金屬納米顆粒和治療劑納米顆?;蚱渥楹系哪擅卓帕:?或其中所述導電聚合物與額外導電聚合物組合為復合材料,所述額外導電聚合物任選地選自聚(偏二氟乙烯)、偏二氟乙烯-六氟丙烯共聚物、聚(酯-酰胺)和聚酯。10.前述權利要求中任一項的導管,其中所述涂層進一步包含增塑劑,所述增塑劑任選地選自甘油、聚乙二醇、聚丙二醇、丙二醇、吐溫、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、苯甲酸芐酯、苯甲酸乙酯、芐醇和苯氧乙醇。11.前述權利要求中任一項的導管,其中所述涂層被布置為第一層和第二層,所述第一層包含第一導電聚合物和第一治療劑,且所述第二層包含第二導電聚合物和第二治療劑,任選地其中所述第一導電聚合物不同于所述第二導電聚合物,且進一步任選地其中所述第一治療劑不同于所述第二治療劑。12.用于將治療劑腔內遞送至患者內空間的導管,其包含:具有近端部分、遠端部分和兩者之間限定的膨脹腔的延長軸;在所述延長軸的遠端部分連接的可膨脹構件,所述可膨脹構件具有近端、遠端、外表面和其中限定的內部腔室;在所述外表面的至少一部分上布置的涂層,所述涂層包括治療劑和導電聚合物,其中所述導電聚合物是壓電的。13.權利要求12的導管,其中所述導電聚合物選自極化的聚(偏二氟乙烯)和極化的聚(偏二氟乙烯-三氟乙烯),且任選地其中所述涂層進一步包含石墨碳。14.權利要求12或權利要求13的涂層,其中所述治療劑被封裝于在電流中溶解的復合物中,所述復合物任選地選自金、銀、多孔金納米顆粒、多孔銀納米顆粒、金涂覆的聚(偏二氟乙烯)納米顆粒和銀涂覆的聚(偏二氟乙烯)納米顆粒。

說明書

發明領域

本公開的主題涉及從可插入醫療裝置遞送藥物。更具體地,所公開的主題涉及包括用于遞送治療劑的球囊的醫療裝置,所述球囊被設置為在應用電流之后釋放所述治療劑。

發明背景

動脈粥樣硬化是影響動脈血管的綜合征。其導致在動脈的壁中的慢性炎性響應,其大部分是由于脂質、巨噬細胞、泡沫細胞的累積以及在動脈壁中形成斑所導致。動脈粥樣硬化通常稱為動脈硬化,盡管疾病的病理生理學本身顯現幾種不同類型的病變,范圍從纖維化到充滿脂質(lipidladen)到鈣化。血管成形術是涉及使通常由動脈粥樣硬化引起的阻塞血管的機械增寬的血管介入技術。

在血管成形術過程中,將具有緊密折疊的球囊的導管插入患者的脈管系統中,且通向血管的變窄的位置,在該點使用膨脹流體(通常為血管造影術造影介質的溶液)將球囊膨脹至固定尺寸。經皮冠脈介入(PCI),通常稱為冠脈血管成形術,是用于治療通常在冠心病中發現的心臟的狹窄的冠狀動脈的治療程序。

與此相反,外周血管成形術,通常稱為經皮經腔血管成形術(PTA),是指利用除了冠狀動脈以外的血管的機械增寬。PTA最通常用于治療腿部,尤其是,髂骨、外部髂骨、表面股骨和腘動脈的動脈變窄。PTA也可治療靜脈和其他血管的狹窄。

確定在血管成形術之后,盡管將成功地使血管變寬,但是有時經治療的血管壁在球囊膨脹或擴張后由于急性彈回或痙攣而經歷突然閉合。介入心臟病專家通過為血管做支架以防止急性彈回和血管痙攣來解決該問題。支架(stent)是一種裝置,通常為金屬管或支架(scaffold),在血管成形術后將其插入血管中,以保持血管打開。

盡管支架的出現消除了在血管成形術程序后突然血管閉合的許多并發癥,在做支架約六個月內,可形成血管的再變窄,這是稱為再狹窄的狀況。發現再狹窄對血管成形術程序的損傷有響應,并且其特征在于平滑肌細胞的生長—與在損傷上的傷疤形成類似。作為一種方案,開發了藥物洗脫支架來解決血管變窄的再次發生。藥物洗脫支架的一個實例是金屬支架,所述金屬支架已涂覆已知干擾再狹窄過程的藥物。某些藥物洗脫支架的潛在缺點稱為后支架血栓形成,這是在支架內血凝塊形成的事件。

藥物涂覆球囊據信是藥物洗脫支架在治療動脈粥樣硬化中的可行的替代方案。在評估用藥物涂覆球囊和藥物洗脫支架治療的患者中的再狹窄和主要不良心臟事件(諸如心臟病發作、旁路(bypass)、重復狹窄或死亡)的比率的研究中,與用藥物洗脫支架治療的患者(其中再狹窄為20.8%并且MACE比率為22.0%)相比,用藥物涂覆球囊治療的患者僅經歷3.7%再狹窄和4.8%MACE。(參見,PEPCADII研究,Rotenburg,德國)。

盡管藥物涂覆球囊是可行的替代方案,并且如PEPCADII研究所提出,在一些情況下可能具有比藥物洗脫支架更大的效力,但由于在藥物涂覆球囊表面和血管壁之間非常短的接觸時期,藥物涂覆球囊存在挑戰。藥物涂覆球囊的藥物遞送時間段不同于受控釋放藥物洗脫支架的藥物遞送時間段,其通常為數周至數月。具體而言,對于冠狀動脈,球囊可能僅被膨脹小于一分鐘,并且通常膨脹僅三十秒。因此,有效的治療量的藥物必須在三十秒至一分鐘時間段內轉移至血管壁。對于外周脈管系統,可允許的膨脹時間可大于一分鐘,但是仍以分鐘測量。因此,因為需要短的膨脹時間,藥物或涂層轉移的時間因此較短,所以特別針對經由藥物涂覆球囊進行的藥物遞送存在挑戰--一個在一旦植入就保留在患者的脈管系統中的藥物洗脫支架中不呈現的挑戰。

已提出藥物涂覆球囊的各個實施方案來解決這些需求,包括具有直接在球囊表面上布置的治療劑的球囊和具有各種?;で?protectivesheaths)的球囊。然而,不是所有的實施方案在降低球囊和/或裸金屬支架創傷后的再狹窄中都導致有效的響應。

因此,需要藥物遞送球囊,更具體地,用治療劑涂覆的球囊,其提供治療劑從球囊的表面有效遞送。

發明概述

所公開主題的目的和優點將在以下的說明中進行描述,并且根據以下的說明是顯然的,以及將由所公開主題的實踐所得知。通過在本文的書面說明書和權利要求以及由附圖中具體指出的方法和系統,將實現和獲得所公開主題的額外優點。

根據所公開的主題的一個方面,提供了用于將治療劑腔內遞送至主體的導管。所述導管包括具有近端部分、遠端部分和兩者之間限定的膨脹腔的延長軸。所述導管進一步包括在所述延長軸的遠端部分連接的可膨脹構件,所述可膨脹構件具有近端、遠端、其中限定的內部腔室和外表面。所述可膨脹構件進一步包括接近所述可膨脹構件的外表面布置的電極和在所述外表面的至少一部分布置的涂層,所述涂層包括治療劑。所述導管額外包括與所述電極電連通的電源。在藥物遞送部位球囊膨脹之后,電流或電壓可以從電源供應至球囊電極,以便為治療劑或封裝治療劑的帶電部分提供電動勢,由此實現治療劑向遞送部位的快速和特異性遞送。

在所公開的主題的一些實施方案中,所述電極是導電材料的膜。在進一步實施方案中,所述導電材料是金屬材料。在額外實施方案中,所述金屬材料選自金、鉑、鉑銥、銀、鈀、鉭和鈮。

在額外實施方案中,所述電極的導電材料是導電聚合材料。在一些實施方案中,所述導電聚合材料作為涂層布置在球囊表面上。在額外實施方案中,聚合物涂層包括碳顆粒和/或金屬顆粒,以改善涂層的電導率。

在根據本文所述的主題的一些實施方案,所述治療劑不具有凈電荷。在某些實施方案中,所述治療劑是細胞生長抑制藥物。在一些實施方案中,細胞生長抑制藥物選自雷帕霉素、西羅莫司、佐他莫司、依維莫司、他克莫司和biolimus。在一些實施方案中,所述治療劑是佐他莫司。

在某些實施方案中,帶電部分諸如膠束、納米顆?;蛑侍逵糜詵庾八鮒瘟萍?。當所述治療劑是中性(即,不具有凈電荷)時,未封裝的治療劑否則不會經受在電場存在的情況下的凈電動勢。在一些實施方案中,所述治療劑布置在乳化劑中。在一些實施方案中,所述乳化劑是表面活性劑。在又進一步實施方案中,所述表面活性劑是陰離子的。

用于與所公開的主題的某些實施方案使用的合適的陰離子表面活性劑包括磷脂酰甘油、磷脂酸(phosphaticacid)、溶血磷脂和飽和和不飽和脂肪酸。在一些實施方案中,所述表面活性劑是選自蛋磷脂酰甘油(EPG)、二肉豆蔻?;?磷脂酰甘油(DMPG)、棕櫚?;?油?;字8視?POPG)和1,2-二硬脂?;?sn-甘油-3-磷酸甘油鈉鹽(DSPG)的磷脂酰甘油。在額外實施方案中,所述表面活性劑是選自二肉豆蔻?;?磷脂酸(DMPA)、二棕櫚?;?磷脂酸(DPPA)和1,2-二硬脂?;?sn-甘油-3-磷脂酸(DSPA)的磷脂酸(phosphaticacid)。在又進一步實施方案中,所述表面活性劑是選自溶血磷脂酸(LPA)、溶血磷脂酰膽堿(LPC)和鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)的溶血磷脂。

在進一步實施方案中,所述治療劑用包含陰離子脂肪酸的脂質體封裝。在一些實施方案中,中性治療劑被封裝于包含陰離子脂肪酸的納米球中。在額外實施方案中,中性治療劑被封裝于包含陰離子脂肪酸的微球中。合適的陰離子脂肪酸包括選自磷脂酰乙醇胺、純化的90%大豆磷脂酰膽堿(商品名LECIVA-S90)和純化的蛋卵磷脂(egglecithin)(商品名LIPOVA-E120)的磷脂。

如先前所公開,在某些實施方案中,所述球囊電極是導電聚合物涂層。合適的導電聚合物包括聚吡咯、聚乙炔衍生物、聚(苯硫醚)、聚噻吩(polythiopene)和聚(3,4-亞乙基二氧基噻吩)。在一些實施方案中,所述導電聚合物作為納米顆粒布置于涂層中。在進一步實施方案中,所述導電聚合物與額外導電聚合物組合為復合材料。在一些實施方案中,所述導電聚合物被布置為納米顆粒,且與額外導電聚合物組合為復合材料。用于組合為復合材料的合適的導電聚合物包括聚(偏二氟乙烯)、偏二氟乙烯-六氟丙烯共聚物、聚(酯-酰胺)和聚酯。

在一些實施方案中,所述導電聚合物涂層包含以基質構型布置的導電聚合物和治療劑。所述涂層被設置以便在球囊膨脹和從外部電源暫時應用電場之后吸收離子和水,導致涂層膨脹。在所述涂層膨脹之后,所述治療劑從所述涂層洗脫至血管腔。在一些實施方案中,在停止電場之后,所述涂層釋放流體,且重復其初始構型。

在根據所公開的主題的一些實施方案中,所述導管球囊包括表面涂層,所述表面涂層包含壓電的導電聚合物。在這些實施方案中,所述導管不必包含外部電源和與所述電源電連通的電極。合適的壓電導電聚合物包括極化的聚(偏二氟乙烯)和極化的聚(亞乙烯基-三氟乙烯)。在一些實施方案中,壓電涂層進一步包含石墨碳(graphiticcarbon)。

在額外實施方案中,所述治療劑被封裝于復合物中,所述復合物溶解(dissolves)于電流中。響應于電流溶解的合適的復合物包括金、銀、多孔金納米顆粒、多孔銀納米顆粒、金涂覆的聚(偏二氟乙烯)納米顆粒和銀涂覆的聚(偏二氟乙烯)納米顆粒。

在所公開的主題的一些實施方案中,治療劑選自抗血栓劑、抗凝血劑、抗血小板劑、抗脂質劑、溶栓劑、抗增殖劑、抗炎劑、抑制增生劑、平滑肌細胞抑制劑、抗生素、生長因子抑制劑、細胞粘附抑制劑、細胞生長抑制劑、細胞粘附促進劑、抗有絲分裂劑、抗纖維蛋白劑(antifibrins)、抗氧化劑、抗腫瘤藥、促進內皮細胞恢復的藥劑、抗過敏物質、病毒載體、核酸、單克隆抗體、反義化合物、寡核苷酸、細胞滲透增強劑、不透射線劑標記、HMGCoA還原酶抑制劑、前體藥物及其組合的類別。

在一些實施方案中,所述球囊涂層進一步包含增塑劑。合適的增塑劑包括,但不限于,甘油、聚乙二醇和聚丙二醇丙二醇、聚山梨醇酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、苯甲酸芐酯、苯甲酸乙酯、芐醇和苯氧乙醇。在一些實施方案中,所述增塑劑增加所述涂層的延長能力以維持球囊膨脹和收縮過程中的涂層完整性。

在一些實施方案中,所述電源是主體的身體外部的直流電源。在一些實施方案中,所述電源包括計時器。在額外實施方案中,所述電源包括快速熔斷器(fastactingfuse)。在一些實施方案中,所述電源通過絕緣電引線連接至所述電極。在又進一步實施方案中,所述電引線在可膨脹構件的近端接合電極。

應當理解:前述描述和下文詳述兩者都是示例性的,且意欲提供所公開的要求?;さ鬧魈獾慕徊澆饈?。

包括并入且構成本說明書的部分的附圖,以說明和提供所公開的主題的系統的進一步理解。與描述一起,附圖用于解釋所公開的主題的原理。例舉的所公開的主題的實施方案并非意欲限制權利要求的范圍。

附圖簡述

現在將結合附圖描述所公開的主題,在所述附圖中:

圖1A是根據所公開的主題的一個代表性球囊導管的示意圖。圖1B是沿著圖1A中的線A-A所取的示意性橫截面端視圖(cross-sectionalendview)。圖1C是沿著圖1A中的線B-B所取的示意性橫截面端視圖。

圖2是根據所公開的主題的系統的示意圖,其包括代表性球囊導管和與外部電源電連通的電極。

圖3是根據所公開的主題的系統的示意圖,其中所述球囊導管位于血管腔中,且外部電極應用于患者的皮膚以完成電路,以允許將電流暫時應用于所述球囊。

圖4是將吡咯電聚合成聚吡咯以形成導電聚合物的圖示。

詳述

根據所公開的主題的一個方面,提供了用于將治療劑腔內遞送至主體的導管。所述導管包括具有近端部分、遠端部分和兩者之間限定的膨脹腔的延長軸。所述導管進一步包括在所述延長軸的遠端部分連接的可膨脹構件,所述可膨脹構件具有近端、遠端、外表面和其中限定的內部腔室。所述可膨脹構件進一步包括接近所述可膨脹構件的外表面布置的電極和在所述外表面的至少一部分布置的涂層,所述涂層包括治療劑。所述導管額外包括與所述電極電連通的電源。在藥物遞送部位球囊膨脹之后,電壓可以從電源供應至球囊電極,以便為治療劑或封裝治療劑的帶電部分提供電動勢,由此實現治療劑向遞送部位的快速和特異性遞送。根據所公開的主題的進一步方面,所述電極可以是導電聚合物,所述導電聚合物響應于從電源供應的電壓而可逆地吸引水。另外或可替代地,所述可膨脹構件用壓電涂層涂覆,且所述治療劑被封裝于在應用電流之后溶解的顆粒中。

現在詳細參考所公開的主題的各方面。所公開的主題的方法將結合本文提供的系統、附圖和實施例的詳細說明進行描述。

除非另有定義,本文所用的所有技術和科學術語和所公開的主題所屬領域的普通技術人員通常理解的具有相同含義。盡管與本文所述的方法或材料相同或等效的方法或材料可以用于其實施中,但下面描述合適的方法和材料。

應注意,術語“一個/種(a)”實體或“一個/種(an)”實體是指一個/種或多個/種該實體。因此,術語“一個/種(a)”、“一個/種(an)”、“一個/種或多個/種”和“至少一個/種”在本文中可互換使用。術語“包含”、“包括”和“具有”也可互換使用。此外,術語“量”和“水平”也是可互換的,并且可用于描述濃度或特定量。此外,術語“選自”是指在后面列表中的組的一個或多個成員,包括兩個或更多個成員的混合物(即組合)。

術語“約”或“大約”意指在如本領域普通技術人員確定的具體值的可接受的誤差范圍內,其將部分取決于該值如何測量或確定,即,測量系統的限制。例如,根據本領域的實踐,“約”可意指在3個或多于3個標準偏差內?;蛘?,“約”可意指給定值的最多+/-20%、或最多+/-10%、或最多+/-5%、或最多+/-1%的范圍?;蛘?,具體關于生物學系統或過程,該術語可意指在值的一個數量級內,或在5倍內,或在2倍內。關于藥物組合物,術語“約”是指對于由監管部門批準的產品的質量控制標準的可接受的范圍。

呈現的方法和系統可用于將治療劑遞送至主體的血管壁。本文呈現的方法和系統也可用于制造和裝配醫療設備諸如藥物涂覆球囊導管。盡管所公開的主題參考治療劑的應用,但應當理解的是,如所期望,各種涂層,包括聚合涂層、治療性涂層或基質涂層,可應用于醫療設備的各個表面。

參考圖1,為了說明而非限制的目的,根據所公開的主題的球囊導管裝置的示例性實施方案示意性地顯示于圖1A和1B。如圖1A和1B中所述,球囊導管裝置10通常包括具有近端且具有遠端的延長的導管軸12和位于最接近導管軸的遠端的可膨脹構件或球囊30。根據所公開的主題,電極50被應用于球囊導管的工作段的至少一部分??膳蛘頹蚰揖哂性詰脊苤岬腦抖瞬糠植賈玫耐獗礱婧湍詒礱?。

為了說明而非限制的目的,顯示包含外部管狀構件14和內部管狀構件16的具有同軸排列的延長導管軸12。外部管狀構件14限定在導管軸12的近端部分和遠端部分之間布置的膨脹腔20。例如,且如圖1B所說明,在內部管狀構件16和外部管狀構件14之間的共軸關系限定環形膨脹腔20??膳蛘凸辜?0與膨脹腔20流體連通。兩者之間的膨脹腔可以在壓力下向可膨脹構件30供給流體,且建立負壓以便從可膨脹構件30抽出流體??膳蛘凸辜?0可因此膨脹和收縮。延長的導管制成一定尺寸并且設置用于通過彎曲的解剖學結構遞送,并且可進一步包括導線腔22,所述導線腔22允許它沿著導線18遞送。如圖1B所說明,內部管狀構件16限定用于導線18的導線腔22。盡管圖1A和1B說明導線腔具有沿著導線(over-the-wire)(OTW)結構,但導線腔可設置為快速-交換(RX)結構,這是本領域眾所周知的。類似地,所述軸可以被提供為多腔構件,或兩種或更多種管狀構件的組成,如本領域已知。

如圖1A中進一步描繪,可膨脹構件或球囊30具有遠端32、近端34和兩者之間的工作段“L”。本文實施的可膨脹構件具有與延長軸12的可膨脹腔20流體連通的內部室36??梢允褂萌魏味嘀趾鮮實目膳蛘凸辜峁購托巫?,如下面進一步描述。

根據所公開的主題,至少一種治療劑40沿著可膨脹構件30的工作段“L”的至少一部分布置。所述工作段的至少一部分可以是所述工作段的所選段或所述工作段的全部。此外,所述至少一部分可以參考所述工作段的表面上的圖案,諸如環、點、線性或曲線區段、或另一設計。所述至少一種治療劑可以以允許從可膨脹構件釋放至血管壁的任何合適的方式沿著可膨脹構件的工作段的部分布置。例如,所述至少一種治療劑可以作為涂層應用至可膨脹構件的外表面。另外或可替代地,所述可膨脹構件可以提供有儲庫或類似的表面特征以含有治療劑用于從其釋放。此外,孔或通道可以沿著工作段的部分限定,用于從其輸注型釋放治療劑。所述至少一種治療劑可以單獨(例如,未摻其他組分)布置,或與合適的添加劑(諸如表面活性劑、增塑劑等)組合布置。此外,且如下面進一步描述,所述至少一種治療劑可以布置在電極50上用于遞送。例如,所述治療劑40可以作為電極上的層應用,和/或所述治療劑可以適當時與進一步涂層組分混合或封裝在進一步涂層組分中。

此外,且如圖1中示意性描繪,可以提供電極50以便在應用來自電源的電流或電壓之后為所述涂層和/或治療劑提供電動勢。所述電極50可以是陽極或陰極,如下面進一步描述。合適的電極包括但不限于金屬或導電聚合物膜,如下面進一步描述。

常規的藥物涂覆的球囊依靠針對血管壁機械壓縮藥物和球囊膨脹之后藥物從球囊涂層被動擴散以便將藥物轉移至遞送部位的組合。與此相反,所公開的主題進一步提供了電動勢,以通過提供和/或生成電壓或電流促進藥物從球囊涂層快速和特異性釋放至血管腔和/或使用者控制的系統,以起始和加快藥物從球囊涂層釋放至血管腔。

根據本文公開的主題,所述導管球囊包括接近于球囊的表面布置的電極。所述電極與電源電連通。包含本文公開的系統的治療劑的涂層可以布置在電極的表面上,或者可以本身形成電極。在導管球囊遞送至血管腔和球囊膨脹之后,電流從電源暫時提供至電極。所述電流提供電動勢,所述電動勢將帶靜電電荷的分子和/或部分從球囊排斥至血管壁。

在一些實施方案中,且如圖2中所示,球囊電極50和電源60之間的電連通通過導管內提供的絕緣電引線70來建立。引線70沿著導管延伸至接近于球囊近端的點。如本文所描繪,為了說明而非限制的目的,引線70連接至與球囊電極50接觸的球囊錐形物(taper)的外表面。顯示混入或封裝于涂層中的治療劑40布置在球囊電極50上。

如圖3中所示,電路例如通過提供置于主體的身體上的相對電極而形成。此類電極在醫療實踐中是常見的,諸如EKG電極,其可以用導電凝膠層附著至患者。在導管球囊裝置10的腔內遞送和膨脹之后,電力從電源60提供約30秒至約60秒。另外,電源60可以包括計時器和/或快速熔斷器,以防止主體體內不期望的電路。

如圖3中所說明,電源可以是外部電源。另外或可替代地,電源可以被集成為導管系統的元件。此外,集成電源可以是電池供電的。例如,集成電源的電池可以是可替換的或可以是一次性的。

所述球囊電極可以以各種形式提供。例如,所述球囊電極可以是布置在球囊的工作表面的所有或部分上的膜。另外或可替代地,電極可以在球囊壁內或球囊內部內形成。所述電極可以在球囊表面上以任何期望的形狀或模式提供。所述電極可以包含導電金屬,包括,例如但不限于,鉑、鉑銥、銀、鉭、鈮、鈀或金。電極的導電膜或層通過例如電極材料的濺射、金屬蒸鍍、化學鍍或機械粘附布置在球囊表面上。在某些實施方案中,在低柔順球囊上提供金屬電極層,以便在球囊膨脹之后保持金屬電極層的機械完整性。另外或可替代地,所述電極可以包含導電聚合涂層,諸如當膨脹時能夠膨脹的聚合物??梢醞üê鮮實奶薊蚪鶚艨帕T黽泳酆銜锿坎愕牡嫉緶?。下面提供合適的導電聚合物涂層。

將電勢從電源提供至電極以便為球囊賦予電場。該電場將對電場附近的帶電分子施加靜電力。在某些實施方案中,治療劑本身可以作為帶電分子提供?;蛘?,治療劑可以被封裝于帶電部分諸如膠束中。

例如,如果治療劑是帶正電的或封裝于帶正電部分中,則球囊電極可以被設置為陽極,以提供期望的電動勢?;蛘?,如果治療劑是帶負電的或封裝于帶負電部分中,則球囊電極可以被設置為陰極,以提供期望的效果。

根據可選的實施方案,電場可以通過將電壓遞送至球囊電極而生成。例如而非限制,所述電壓可以是約10毫伏至約5伏;或者所述電壓可以是約100毫伏至約2伏;或者所述電壓可以是約1伏至約2伏。

在根據所公開的主題的某些實施方案中,所述治療劑是細胞生長抑制劑,包括例如,佐他莫司、西羅莫司、雷帕霉素、依維莫司、biolimus、umirolimus、myolimus、novolimus、替西羅莫司(temsirolimus)、deforolimus、地磷莫司(ridaforolimus)、他克莫司,吡美莫司及其組合?;蛘?,所述治療劑可以是抗增殖藥物,包括例如,紫杉醇、protaxel、多西他賽及其組合。此類細胞生長抑制和抗增殖藥物可以具有凈中性電荷,并且可以被封裝于帶電部分中,以允許電泳遞送。此外,通過使用高度疏水的藥物,可容易地將治療劑封裝于表面活性劑膠束、微球、脂質體或納米顆粒中。根據所公開的主題用于膠束封裝的合適的帶負電的表面活性劑,包括例如,磷脂,諸如磷脂酰甘油、磷脂酸、溶血磷脂和脂肪酸。合適的帶正電的表面活性劑封裝劑包括帶正電的脫水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯和泊洛沙姆。根據封裝劑的期望穩定性,可以選擇低臨界膠束濃度(CMC)表面活性劑以產生穩定膠束,或者可以選擇高CMC表面活性劑以產生相對較不穩定的膠束。

合適的磷脂酰甘油包括,但不限于,蛋磷脂酰甘油(EPG)、二肉豆蔻?;?磷脂酰甘油(DMPG)、棕櫚?;?油?;字8視?POPG)和1,2-二硬脂?;?sn-甘油-3-磷酸甘油鈉鹽(DSPG)。較小的磷脂酰甘油,包括DMPA,特別適用于形成封裝疏水性藥物的膠束。合適的磷脂酸包括,例如,二肉豆蔻?;?磷脂酸(DMPA)、二棕櫚?;?磷脂酸(DPPA)和1,2-二硬脂?;?sn-甘油-3-磷脂酸(DSPA)。合適的溶血磷脂包括,例如,鞘氨醇-1-磷酸酯和溶血磷脂酸。溶血磷脂含有單一脂肪酸鏈,其與單一?;嗔聰啾染哂邢嘍源蟮募醞坊?,因此特別適合于膠束形成。關于脂肪酸,飽和和不飽和脂肪酸兩者都適于疏水劑的膠束封裝。合適的陰離子脂肪酸包括,但不限于,磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯和磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸酯。

另外或可替代地,疏水性治療劑,諸如細胞生長抑制劑或細胞毒性藥物,可以增溶于帶正電或帶負電的聚合物中。將電流或電壓應用于球囊電極之后,所得電動勢將聚合物和治療劑溶液從球囊推動至血管壁。合適的帶正電的聚合物包括,但不限于,聚(乙烯基芐基三烷基銨)、聚(4-乙烯基-N-烷基吡啶鎓(pyridiumiun))、聚(丙烯?;?三烷基銨),以及帶正電的多糖,諸如纖維素、葡聚糖和淀粉。合適的帶負電的聚合物包括但不限于羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素-半胱氨酸、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(L-天冬氨酸)、聚(D-天冬氨酸)、聚(L-天冬氨酸)鈉鹽、聚(L-谷氨酸)、聚(D-谷氨酸)和聚(L-谷氨酸)鈉鹽。聚離子聚合物表現出顯著的組織粘附,并且在一些實施方案中可以在從球囊遞送之后促進涂層和治療劑的粘附和保留。

對于具有更大擴散率的更小部分,電泳通常更快速地發生。因此,膠束、脂質體和納米顆粒通常比微球更快速地電泳。封裝治療劑的部分,包括納米顆粒,可以通過分散或超聲處理治療劑和選擇的封裝劑的有機溶液而形成。封裝治療劑的部分然后可以通過浸漬、噴涂或通過本領域已知的其他技術應用于球囊電極上。特別適合于應用帶正電的部分的一種技術公開于美國專利號8,298,607,其以其整體通過引用并入本文。

根據所公開的主題的另一個方面,所述球囊電極包含布置在導管球囊的表面上的導電聚合物。根據需要,所述導電聚合物可以進一步摻雜合適的摻雜劑,以允許導電聚合物的氧化或還原。根據導電聚合物的化學和摻雜和摻雜,當電壓應用于導電聚合物之后,導電聚合物變得氧化且暫時吸引離子和含水流體。例如,而非限制,在將電壓從電源提供至導電聚合物之后,摻雜陰離子的聚吡咯導電聚合物可以可逆地氧化。以其氧化狀態,導電聚合物將吸引離子和含水流體。以其還原狀態,導電聚合物將離子和水從血流和/或組織排斥至涂層。當導電聚合物被布置為涂層或包含治療劑的涂層被布置在導電聚合物上時,涂層的水合促進包含治療劑的涂層的膨脹和釋放。通過隨后停止提供電壓或逆轉電路中的電壓,導電聚合物返回至其還原狀態和/或被氧化以便使水和離子通過擴散釋放至周圍組織。該氧化和還原以吸引和釋放溶劑的循環可以根據需要在球囊展開過程中重復幾次。

根據所公開的主題的另一個方面,藥物遞送可以通過由將電壓應用于導電聚合物導致的電動勢和涂層聚合物的可逆還原(即水合)兩者來實現。為了說明而非限制的目的,所述涂層可以包括如上所述的封裝疏水性藥物的帶電荷的表面活性劑顆粒。在球囊膨脹和將電壓從電源應用于導電聚合物之后,所得的電動勢將帶電荷的封裝劑從球囊的表面排斥入組織中。同時,導電聚合物的還原將促進離子和水流入球囊涂層,導致涂層的水合和膨脹。涂層膨脹將允許帶電荷的表面活性劑封裝劑更快速擴散至血管壁。

根據上述,以及額外實施方案,導電聚合物本身可以與藥物以高達50重量%治療劑裝載于基質形式中。在將電壓應用于導電聚合物之后,聚合物將水合和膨脹,允許藥物洗脫。此外,通過反轉來自電源的電壓的方向,反轉水和離子至涂層中的流動,允許藥物從聚合物涂層擴散至血管壁。

適于所公開的主題的導電聚合物的特征通??稍謨諮刈啪酆銜锪唇惶嫻牡ゼ退?。用作球囊電極的此類導電聚合物包括,但不限于,聚吡咯、聚乙炔衍生物、聚(苯硫醚)、聚噻吩(polythiopene)和聚(3,4-亞乙基二氧基噻吩)。另外或可替代地,上面列出的導電聚合物可以提供為納米顆粒,且與額外導電聚合物諸如聚(偏二氟乙烯)、聚(酯-酰胺)或聚酯復合以增加涂層導電率。另外或可替代地,治療劑本身可以被布置為導電聚合物中的納米顆粒。

在一些實施方案中,導電涂層與治療劑裝載于基質形式中,如本領域技術人員已知??梢栽諼薹庾凹戀那榭魷虜賈彌瘟萍?。此外,治療劑可以封裝,諸如微球體內,或通過封裝如上公開的納米顆?;蟣礱婊钚約林侍?、微球。

在某些實施方案中,所述導電聚合物是聚吡咯。如圖4中所說明,導電聚合物的涂層可以通過陽極表面(諸如球囊本身的表面或單獨表面)上的吡咯的電化學氧化而形成。如果采用單獨的表面,使用本領域已知的合適技術將聚吡咯涂層隨后應用于球囊表面。

根據所公開的主題的又另一個方面,導電涂層可以包括壓電特性。在此類實施方案中,球囊本身的周期性膨脹和收縮可以設置以生成局部電流。該內在供應的電流可以,在某些實施方案中,溶解敏感涂層以釋放治療劑。此外,可以采用上述各個方面,而無需與球囊電連通的外部電源。

在某些實施方案中,壓電涂層包括膠態金屬諸如金或銀的多孔納米顆粒中封裝的治療劑。另外或可替代地,可以包括封裝治療劑的納米顆粒與壓電聚合物。在通過壓電效應生成電壓之后,封裝治療劑的納米顆??梢勻芙?,用于釋放治療劑。球囊膨脹和收縮的反復循環因此可以機械迫使釋放的治療劑離開且進入血管壁。

合適的壓電涂層包括但不限于極化的聚(偏二氟乙烯)。壓電涂層可以額外包括石墨碳,以改善涂層導電率。

根據上面公開的主題,治療劑的封裝可以減輕導管遞送過程中與治療劑的全身釋放相關的不期望的效果,且藥物攝入血管壁可以通過應用低電壓或電流(例如經由內皮的電穿孔)而增加。此外,可以修飾封裝劑,以提供用于配體靶向的部分,以進一步改善藥物遞送和保留。

在所公開的主題的額外實施方案中,所述球囊可以在其外表面上包括微囊。在這方面,微囊被設置為包括治療劑。在球囊膨脹之后,位于球囊的表面上的微囊接觸動脈壁的組織?;蛘?,微囊可以在球囊表面的壁中形成。通過微囊破碎和/或從微囊擴散進入動脈壁,治療劑可從微囊釋放。根據Dror的美國專利號5,1023,402或Grantz的美國專利號6,129,705和其中引用的專利中公開的方法,可制造微囊,所述專利各自以其整體通過引用并入本文。根據所公開的主題的該方面,微囊可以被設置為在暴露于電流或電壓之后溶解或破裂。另外或可替代地,微囊可以被設置為在導電聚合物的還原/氧化和伴隨的溶劑吸收和膨脹之后涂層和/或導電聚合物的膨脹之后破裂。

根據所公開的主題的另一個方面,外部纖維涂層可以電紡(electrospun)或拉伸至醫療裝置或球囊導管。球囊膨脹期間,治療組合物或涂層被拉伸且允許涂層溶解和釋放。纖維直徑和材料特性可以針對最佳孔徑進行微調且釋放含有治療劑的顆粒??膳蛘凸辜系南宋坎忝枋鲇赗.vonOepen的美國專利申請序列號12/237,998和K.Ehrenreich的美國專利申請序列號12/238,026,其公開內容以其整體通過引用并入。另外或可替代地,纖維涂層可以由導電聚合物諸如聚苯胺構成。所述纖維涂層可以裝載藥物和設置為電泳排斥藥物和/或可逆地還原和水合以允許治療劑通過擴散而洗脫。

優選地,所述涂層表現出足夠的柔韌性和彈性以便在球囊膨脹之后保留其機械完整性,且在球囊收縮之后恢復其初始構型。一種或多種增塑劑可以并入球囊涂層和/或導電聚合物涂層,以改善其在膨脹和收縮時的機械完整性。增塑劑可以改善本文公開的導電聚合物的延長能力,促進球囊膨脹之后的機械完整性。合適的增塑劑是基本上不揮發的低分子量且水溶性物質。為了說明而非限制的目的,所述增塑劑包括,DMSO、聚乙二醇(分子量<40K)、丙二醇、聚丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、DMAC、芐醇和脂肪醇。聚乙二醇、聚丙二醇、甘油和有機溶劑特別適合于本文公開的應用。

根據所公開的主題,且為了說明而非限制的目的,所述治療劑或藥物可以是抗血栓劑、抗凝血劑、抗血小板劑、抗脂質劑、溶栓劑、抗增殖劑、抗炎劑、抑制增生劑、平滑肌細胞抑制劑、抗生素、生長因子抑制劑、細胞粘附抑制劑、細胞生長抑制劑、細胞粘附促進劑、抗有絲分裂劑、抗纖維蛋白劑(antifibrins)、抗氧化劑、抗腫瘤藥、促進內皮細胞恢復的藥劑、抗過敏物質、病毒載體、核酸、單克隆抗體、反義化合物、寡核苷酸、細胞滲透增強劑、不透射線劑標記、HMGCoA還原酶抑制劑、前體藥物及其組合。

如本文所使用的術語“抗增殖劑”意指用于抑制細胞生長的藥劑,諸如化療藥物??乖鮒騁┪锏囊恍┓竅拗菩允道ㄗ仙紀槔?、紫杉醇和protaxel??乖鮒臣量梢允強褂興糠至鴨?。如本文所使用的術語“抗有絲分裂劑”意指用于抑制或影響細胞分裂、由此通常參與細胞分裂的過程不發生的藥劑??褂興糠至鴨戀囊桓鲅搶喟ǔご夯ㄉ錛?。長春花生物堿的代表性實例包括但不限于長春新堿、紫杉醇、依托泊苷、諾考達唑、靛玉紅和蒽環類衍生物,包括,例如柔紅霉素、道諾霉素和普卡霉素??褂興糠至鴨戀鈉淥搶喟褂興糠至淹榛?,包括,例如?;悄就?、波呋莫司汀和福莫司汀,和抗有絲分裂代謝產物,包括例如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、5-溴脫氧尿苷、6-氮胞啶和阿糖胞苷??褂興糠至淹榛鐐ü布鄹謀銬NA,RNA或蛋白而影響細胞分裂,由此抑制DNA復制、RNA轉錄、RNA翻譯、蛋白合成或上述的組合??褂興糠至鴨戀氖道?,但不限于,紫杉醇。如本文所使用,紫杉醇包括生物堿本身和其天然存在的形式和衍生物,以及其合成和半合成的形式。

抗血小板劑是治療實體,通過下列方式起作用:(1)抑制血小板粘附至表面、通常血栓形成表面,(2)抑制血小板聚集,(3)抑制血小板活化,或(4)上述的組合。血小板的活化是這樣的過程,通過該過程,血小板從靜止、不活動狀態轉化為其中血小板經歷通過與血栓形成表面接觸而誘導的許多形態變化的狀態。這些變化包括血小板形狀的變化,伴隨著偽足的形成,與膜受體的結合,和小分子和蛋白(包括例如ADP和血小板因子4)的分泌。充當血小板粘附的抑制劑的抗血小板劑包括,但不限于,埃替非巴肽、替羅非班、抑制與gpIIbIIIa或avb3的結合的基于RGD(Arg-Gly-Asp)的肽,阻斷與gpIIaIIIb或avb3結合的抗體、抗P-選擇素抗體,抗E-選擇素抗體,阻斷P-選擇素或E-選擇素結合至其各自配基的化合物、乳清酸和抗vonWillebrand因子抗體。抑制ADP介導的血小板聚集的藥劑包括但不限于disagregin和西洛他唑。

如上所討論,至少一種治療劑可以是抗炎劑??寡準戀姆竅拗菩允道ㄇ康乃?、地塞米松、氫化可的松、雌二醇、曲安西龍、莫美他松、氟替卡松、氯倍米松和非類固醇類抗炎藥,包括,例如醋氨酚、布洛芬、萘普生、阿達木單抗和舒林酸?;ㄉ南┧崠徊锘非傲邢偎鼗蚧非傲邢偎乩嗨莆鍤茄芑钚鑰乖鮒臣戀氖道?。這些藥劑的其他實例包括阻斷細胞因子活性或抑制細胞因子或趨化因子結合至同源受體以抑制細胞因子或趨化因子轉導的促炎性信號的藥劑。這些藥劑的代表性實例包括但不限于抗-IL1、抗-IL2、抗-IL3、抗-IL4、抗-IL8、抗-IL15、抗-IL18、抗-MCP1、抗-CCR2、抗-GM-CSF、和抗-TNF抗體。

抗血栓制劑包括可以在凝結途徑的任何階段進行干預的化學和生物實體。具體實體的實例包括,但不限于,抑制因子Xa的活性的小分子。此外,可以直接或間接抑制FXa和凝血酶的類肝素型藥劑,包括,例如肝素、硫酸肝素、低分子量肝素,包括,例如具有商標Clivarin?的化合物和合成的寡糖,包括,例如具有商標Arixtra?的化合物?;拱ㄖ苯幽敢種萍?,包括,例如美拉加群、希美加群、阿加曲班、伊諾加群和凝血酶的Phe-Pro-Arg纖維蛋白原底物的結合位點的肽模擬物。另一類可以遞送的抗血栓劑是因子VII/VIIa抑制劑,包括,例如抗因子VII/VIIa抗體、rNAPc2和組織因子途徑抑制物(TFPI)。

溶栓劑,可定義為幫助降解血栓(血凝塊)的藥劑,因為裂解血凝塊的作用幫助分散捕獲在血栓纖維蛋白基質內的血小板,所以溶栓劑也可以用作輔助劑。溶栓劑的代表性實例包括,但不限于,尿激酶或重組尿激酶、尿激酶原或重組尿激酶原、組織纖溶酶原激活物或其重組形式以及鏈激酶。

此外,所述治療劑包括細胞生長抑制劑。如本文所使用的術語“細胞生長抑制劑”意指減輕細胞增殖、允許細胞遷移且不誘導細胞毒性的藥劑。為了說明而非限制的目的,這些細胞生長抑制劑包括,大環內酯類抗生素、佐他莫司、西羅莫司、雷帕霉素、依維莫司、biolimus、umirolimus、myolimus、novolimus、替西羅莫司(temsirolimus)、deforolimus、地磷莫司(Ridaforolimus)、他克莫司、吡美莫司、其衍生物和類似物、任何大環內酯免疫抑制藥物及其組合。其他治療劑包括細胞毒性藥物,包括,例如,細胞凋亡誘導劑,包括TGF,和拓撲異構酶抑制劑,包括,10-羥基喜樹堿、伊立替康和阿霉素。

各種各樣的球囊導管和球囊構建體是已知的并且適用于根據所公開的主題使用。為了說明而非限制的目的,可膨脹構件由聚合材料制成,所述聚合材料諸如柔順的(compliant)、非柔順的(non-compliant)或半柔順的(semi-compliant)聚合材料或聚合物摻合物(例如,聚合物的混合物)。在一個實施方案中,聚合材料為柔順的,諸如但不限于聚酰胺/聚醚嵌段共聚物(通常稱為PEBA或聚醚-嵌段-酰胺)。在一些實施方案中,嵌段共聚物的聚酰胺和聚醚區段可通過酰胺或酯鍵連接。聚酰胺嵌段可選自本領域已知的各種脂族或芳族聚酰胺。在一些實施方案中,聚酰胺是脂族的。一些非限制性實例包括尼龍12、尼龍11、尼龍9、尼龍6、尼龍6/12、尼龍6/11、尼龍6/9和尼龍6/6。在一些實施方案中,聚酰胺是尼龍12。聚醚嵌段可選自本領域已知的各種聚醚。聚醚區段的一些非限制性實例包括聚(四亞甲基醚)、四亞甲基醚、聚乙二醇、聚丙二醇、聚(五亞甲基醚)和聚(六亞甲基醚)。也可利用市售可得的PEBA材料,諸如,例如,由Arkema(法國)供應的PEBAX?材料。用于由聚酰胺/聚醚嵌段共聚物形成球囊的各種技術是本領域已知的。一種此類實例公開于Wang的美國專利號6,406,457,其公開內容通過引用并入。

在其他實施方案中,球囊材料由聚酰胺形成。在一些實施方案中,聚酰胺具有相當大的拉伸強度、對起針孔(pin-holing)耐受,甚至在折疊和解折疊后,并且通常是耐劃痕的,諸如公開于Pinchuk的美國專利號6,500,148的那些,其公開內容通過引用并入本文。適用于球囊的聚酰胺材料的一些非限制性實例包括尼龍12、尼龍11、尼龍9、尼龍69和尼龍66。在一些實施方案中,聚酰胺是尼龍12。用于構建非柔順的球囊的其他合適的材料是聚酯,諸如聚(對苯二甲酸乙二酯)(PET)、Hytrel熱塑性聚酯和聚乙烯。

在另一個實施方案中,球囊由聚氨酯材料諸如TECOTHANE?(Thermedics)形成。TECOTHANE?是從二異氰酸亞甲酯(MDI)、聚四亞甲基醚二醇(PTMEG)和1,4-丁二醇擴鏈劑合成的熱塑性芳族聚醚聚氨酯。TECOTHANE?等級1065D是一個合適的實施方案,且具有65D的肖氏硬度,約300%的斷裂延長率,和約10,000psi屈服(yield)的高拉伸強度。然而,可以使用其他合適的等級,包括TECOTHANE?1075D,其具有75的肖氏D硬度。其他合適的柔順的聚合材料包括ENGAGE?(DuPontDowElastomers(乙烯α-烯烴聚合物)和EXACT?(ExxonChemical),其兩者均為熱塑性聚合物。其他合適的柔順的材料包括但不限于彈性硅酮、膠乳和氨基甲酸乙酯。

柔順的材料可以進行交聯或不交聯,這取決于具體應用所需的球囊材料和特征。一些合適的聚氨酯球囊材料不交聯。然而,其他合適的材料諸如聚烯烴聚合物ENGAGE?和EXACT?可以進行交聯。通過使球囊柔順的材料交聯,可以控制最終的膨脹球囊尺寸??梢允褂貿9嫻慕渙際?,包括熱處理和電子束暴露。在交聯、初始加壓、膨脹和預收縮后,球囊隨后將響應于給定的膨脹壓力以受控方式膨脹至可重現的直徑,且由此避免支架(如果用于支架遞送系統)過度膨脹至不期望的大直徑。

在進一步實施方案中,球囊由低拉伸設置聚合物(諸如硅酮-聚氨酯共聚物)形成。在某些實施方案中,硅酮-聚氨酯是醚氨基甲酸乙酯,更具體地,是脂族醚氨基甲酸乙酯,諸如PURSILAL575A和PURSILAL10(PolymerTechnologyGroup)和ELAST-EON3-70A(Elastomedics),其為硅酮聚醚氨基甲酸乙酯共聚物,更具體地,為脂族醚氨基甲酸乙酯共聚硅氧烷(cosiloxanes)。在一個替代實施方案中,低拉伸設置聚合物是二烯聚合物??墑褂枚嘀趾鮮實畝┚酆銜?,諸如但不限于異戊二烯諸如AB和ABA聚(苯乙烯-嵌段-異戊二烯)、氯丁橡膠、AB和ABA聚(苯乙烯-嵌段-丁二烯)諸如苯乙烯丁二烯苯乙烯(SBS)和苯乙烯丁二烯橡膠(SBR)和1,4-聚丁二烯。在一些實施方案中,二烯聚合物為異戊二烯,包括異戊二烯共聚物和異戊二烯嵌段共聚物諸如聚(苯乙烯-嵌段-異戊二烯)。一種合適的異戊二烯是苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物,諸如可得自Kraton,Inc的Kraton1161K。然而,可使用多種合適的異戊二烯,包括可得自ApexMedical的HT200、可得自Kraton的KratonR310和可得自DupontElastomers的異戊二烯(即,2-甲基-1,3-丁二烯)??捎糜謁鬧魈獾穆榷∠鸞旱燃棟傻米訟pexMedical的HT501和可得自DupontElastomers的氯丁橡膠(即,聚氯丁二烯),包括可得自DupontElastomers的氯丁橡膠G、W、T和A類型。

根據所公開的主題的另一個方面,改變球囊的外表面。在這方面,球囊表面可以包括起紋理的表面、粗糙的表面、空隙(voids)、脊柱狀結構(spines)、通道、表面砂眼(dimples)、孔或微囊或其組合,如以下所述。

根據所公開的主題,所述球囊不包括支架,或無支架。然而,支架可以安裝在涂覆球囊上。所述支架不會不利影響涂層完整性或藥物遞送??梢允褂玫鬧Ъ芾嘈桶?,但不限于,裸金屬支架、球囊可膨脹支架、自我膨脹支架、藥物洗脫支架、促愈合支架(prohealingstent)和自我膨脹易損斑塊植入物。所述球囊可以獨立于支架或結合支架涂覆方法進行涂覆。支架涂層可以含有相同或不同的來自球囊導管或可膨脹構件的治療劑。然而,球囊導管或可膨脹構件上的具體涂層優選具有與支架上的治療涂層不同的釋放動力學。

在所公開的主題的某些實施方案中,球囊由多孔彈性材料形成,所述多孔彈性材料具有至少一個在球囊表面的壁中形成的空隙。例如,球囊的整個橫截面可含有多個空隙?;蛘?,多個空隙可沿著球囊外表面的所選段分布。例如而非限制,多個空隙可僅沿著球囊的工作剖面(workingsection)分布??障斷薅ㄔ誶蚰業耐獗礱婺詰目誑占?。在一些實施方案中,治療劑在由橫跨球囊外表面的橫截面的多個空隙限定的空間內分散。

在操作中,在球囊膨脹后,治療劑從孔中釋放或排出。在這方面,球囊表面、特別是空隙凹陷的聚合材料的硬度足夠柔性足以允許在球囊膨脹后排出多個空隙內含有的治療劑和/或涂層。排出的含有治療劑的涂層釋放至血管腔中或釋放至圍繞和接觸膨脹球囊的組織中。

在進一步實施方案中,所述球囊包括突起部,所述突起部被配置以便在球囊膨脹后接觸或穿透血管的動脈壁。治療組合物布置在所述突出部上,并且當膨脹時,所述治療組合物和/或治療劑涂覆或粘附至動脈壁的組織?;蛘?,球囊可以包括嵌套構型的兩個同心球囊。治療組合物被布置在兩個同心球囊之間。因此,在兩個同心球囊之間的空間;一個是內球囊,另一個是外球囊,充當儲庫。在這方面,突出部可以包括用于在內部和外部同心球囊膨脹后排出治療組合物和/或治療劑的開孔。例如,如Hektner的US6,991,617所述,其公開內容通過引用其并入本文。在另一個實施方案中,球囊可包括設置以在球囊表面上形成脊的縱向突出部。如Wang的美國專利號7,273,417所述,其整個公開內容通過引用并入本文,脊可由圍繞球囊的圓周等距離間隔隔開的長絲(filaments)形成。然而,或者可使用更大或更小數目的脊。縱向脊可被球囊的聚合材料完全或部分包封。

根據所公開的主題的另一個方面,如果需要,?;で士捎糜詒;に鮒瘟譜楹銜鐫謁鐾扛睬蚰乙貧ü邇黃詡涿庥詿憂蚰夷サ?。在一些實施方案中,所述鞘由彈性和彈力材料制成,其符合球囊的形狀,尤其能夠在球囊膨脹后膨脹。所述鞘可以包括沿著其長度的孔。在操作中,球囊的膨脹引起所述鞘的孔變寬,用于使治療組合物和/或治療劑釋放至動脈壁的組織。在一些實施方案中,所述鞘具有小于10密耳(mils)的厚度。然而,其他厚度是可能的。

在另一個實施方案中,所述鞘具有至少一個縱向弱線(lineofweakness),允許所述鞘在球囊膨脹之后破裂且治療組合物和/或治療劑釋放至血管的動脈壁的組織上。在一些實施方案中,所述鞘由已知適用于球囊導管中的聚合材料形成。在額外實施方案中,鞘材料是彈性材料,當所述彈性材料分開以便將更多體腔暴露于涂層時,其也會彈回。所述弱線可以通過本領域已知的各種技術提供。然而,一個非限定性實例包括穿孔鞘材料。在操作中,所述鞘置于涂覆球囊上,同時呈收縮狀態。當所述涂層球囊膨脹時,所述鞘膨脹至其在弱線超過其彈性極限的程度,且爆發以使所述治療組合物和/或治療試劑暴露且因此釋放至動脈壁或血管腔的組織。例如,參見Amundson的美國專利號5,370,614,其整個公開內容通過引用并入。

所公開的主題可以其他特定形式實施,而不背離其精神或基本特征。所述實施方案應當在所有方面都被認為僅是說明性而非限制性的。因此,意欲所公開的主題包括在隨附權利要求和其等同方案范圍內的修改和變化。本文引用的所有參考文獻都以其整體通過具體引用并入本文。

權利要求書(按照條約第19條的修改)

1.用于將治療劑腔內遞送至主體的導管,其包含:

具有近端部分、遠端部分和兩者之間限定的膨脹腔的延長軸;

在所述延長軸的遠端部分連接的可膨脹構件,所述可膨脹構件具有近端、遠端、外表面和其中限定的內部腔室;

位于所述可膨脹構件的外表面的至少一部分上的電極,所述電極包含至少一種導電聚合物且布置為涂層,所述涂層設置成在將電流或電壓暫時應用于所述導電聚合物過程中吸收離子和水,所述電極任選為陰極;

在所述電極的至少一部分上布置的涂層組合物,所述涂層包含治療劑和帶電荷的表面活性劑,所述治療劑至少部分封裝于所述帶電荷的表面活性劑的膠束、脂質體或納米顆粒中;和

任選地,與所述電極電連通的電源。

2.權利要求1的導管,所述導電聚合物選自聚吡咯、聚乙炔衍生物、聚(苯硫醚)、聚噻吩和聚(3,4-亞乙基二氧基噻吩),且任選地包括碳顆?;蚪鶚艨帕?。

3.權利要求1的導管,其中所述治療劑是選自雷帕霉素、西羅莫司、佐他莫司、依維莫司、deforolimus、地磷莫司、biolimus、umirolimus和他克莫司的細胞生長抑制藥物,或者其中所述治療劑是選自紫杉醇、protaxel和多西他賽的抗增殖藥物。

4.前述權利要求中任一項的導管,其中所述電極涂層包含具有電荷的第二治療劑。

5.前述權利要求中任一項的導管,其中所述電源包括計時器和/或快速熔斷器,且其中所述電源通過絕緣電引線連接至所述電極。

6.前述權利要求中任一項的導管,其中所述導電聚合物包含選自聚合納米顆粒、金屬納米顆粒和治療劑納米顆?;蚱渥楹系哪擅卓帕?,且其中所述導電聚合物與額外導電聚合物組合為復合材料,所述額外導電聚合物任選地選自聚(偏二氟乙烯)、偏二氟乙烯-六氟丙烯共聚物、聚(酯-酰胺)和聚酯。

7.前述權利要求中任一項的導管,其中所述涂層進一步包含增塑劑,所述增塑劑選自甘油、聚乙二醇、聚丙二醇、丙二醇、吐溫、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、苯甲酸芐酯、苯甲酸乙酯、芐醇和苯氧乙醇。

8.前述權利要求中任一項的導管,其中所述帶電荷的表面活性劑是選自磷脂酰甘油、磷脂酸、溶血磷脂、飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸的陰離子表面活性劑。

9.用于將治療劑腔內遞送至主體的導管,其包含:

具有近端部分、遠端部分和兩者之間限定的膨脹腔的延長軸;

在所述延長軸的遠端部分連接的可膨脹構件,所述可膨脹構件具有近端、遠端、外表面和其中限定的內部腔室;

位于所述可膨脹構件的外表面的至少一部分上的電極,所述電極包含至少一種導電聚合物且布置為涂層,所述涂層設置成在將電流或電壓暫時應用于所述導電聚合物過程中吸收離子和水;

在所述電極的至少一部分上布置的涂層組合物,所述涂層包含治療劑和聚離子聚合物;和

任選地,與所述電極電連通的電源。

10.權利要求9的導管,其中所述治療劑是選自雷帕霉素、西羅莫司、佐他莫司、依維莫司、deforolimus、地磷莫司、biolimus、umirolimus和他克莫司的細胞生長抑制藥物,或者其中所述治療劑是選自紫杉醇、protaxel和多西他賽的抗增殖藥物。

11.權利要求9-10的導管,其中所述治療劑是帶電荷的。

12.權利要求9-11的導管,其中所述電極涂層包含具有電荷的第二治療劑。

13.權利要求9-12的導管,其中所述聚離子聚合物是選自聚(乙烯基芐基三烷基銨)、聚(4-乙烯基-N-烷基吡啶鎓)和聚(丙烯?;?三烷基銨)、纖維素、葡聚糖和淀粉的陽離子聚合物。

14.權利要求9-12的導管,其中所述聚離子聚合物是選自羧甲基纖維素、羧甲基纖維素-半胱氨酸、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(L-天冬氨酸)、聚(D-天冬氨酸)、聚(L-谷氨酸)、聚(D-谷氨酸)及其組合的陰離子聚合物。

15.前述權利要求中任一項的導管,其中所述電極進一步包含金屬電極層。

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