• / 22
  • 下載費用:30 金幣  

西班牙人对维戈塞尔塔视频直播: 含有取代的Γ內酰胺的眼用制劑和其使用方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201080055180.3

申請日:

20101105

公開號:

CN102655854A

公開日:

20120905

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/00,A61K31/4025,A61K47/10,A61K47/26,A61P27/06 主分類號: A61K9/00,A61K31/4025,A61K47/10,A61K47/26,A61P27/06
申請人: 阿勒根公司
發明人: A·戈雷,R·S·喬丹,A·P·帕拉沙爾,C·P·普亞拉,R·S·格雷厄姆,M-L·李
地址: 美國加利福尼亞
優先權: 61/258,308
專利代理機構: 北京北翔知識產權代理有限公司 代理人: 張廣育;鐘守期
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201080055180.3

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供含有定義明確的取代的γ內酰胺的眼用制劑。本文所述的制劑可用于治療與高眼壓癥相關的各種眼部疾病,諸如(例如)青光眼。

權利要求書

1.一種眼用制劑,其包含眼用可接受的液體媒介物中濃度為0.01至0.12%(w/v)的至少一種治療活性劑或其藥學上可接受的鹽,其中所述活性劑具有以下結構:其中A是-(CH)-、順式-CHCH=CH-(CH)-或-CHC≡C-(CH)-,其中一個或兩個CH部分可被S或O取代;或A是-(CH)-Ar-(CH)-,其中Ar是內亞芳基或雜內亞芳基,m和o的總和是1至4,并且其中一個或兩個CH部分可被S或O取代;R是H或C至C烷基;以及B是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。2.根據權利要求1所述的制劑,其進一步包含有效量的至少一種緩沖液。3.根據權利要求2所述的制劑,其中所述緩沖液包含磷酸鹽、檸檬酸鹽或硼酸鹽。4.根據權利要求3所述的制劑,其中所述緩沖液包含磷酸鹽和檸檬酸鹽。5.根據權利要求2所述的制劑,其中所述緩沖液使所述制劑的pH值維持在6.5與7.5之間。6.根據權利要求2所述的制劑,其中所述緩沖液使所述制劑的pH值維持在7.0與7.4之間。7.根據權利要求1所述的制劑,其進一步包含至少一種防腐劑。8.根據權利要求7所述的制劑,其中所述防腐劑是選自由以下組成的組:苯扎氯銨、二氧化氯、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞。9.根據權利要求8所述的制劑,其中所述防腐劑是苯扎氯銨。10.根據權利要求9所述的制劑,其包含0.01至0.05%(w/v)的苯扎氯銨。11.根據權利要求9所述的制劑,其包含0.015至0.025%(w/v)的苯扎氯銨。12.根據權利要求9所述的制劑,其包含0.02%(w/v)的苯扎氯銨。13.根據權利要求1所述的制劑,其進一步包含至少一種張度劑。14.根據權利要求13所述的制劑,其中所述張度劑選自由以下組成的組:甘油、甘露糖醇、山梨醇或氯化鈉。15.根據權利要求13所述的制劑,其包含總濃度為1.20至1.25%(w/v)的張度劑。16.根據權利要求13所述的制劑,其包含總濃度為1.22%(w/v)的張度劑。17.根據權利要求1所述的制劑,其進一步包含增溶劑。18.根據權利要求17所述的制劑,其中所述增溶劑是多乙氧基醚、羥基-β-環糊精、Solutol或聚氧乙烯40硬脂酸酯。19.根據權利要求17所述的制劑,其中所述增溶劑是多乙氧基醚。20.根據權利要求1所述的制劑,其包含濃度為0.05至0.1%(w/v)的治療活性劑。21.根據權利要求1所述的制劑,其包含濃度為0.05%(w/v)的治療活性劑。22.根據權利要求1所述的制劑,其包含濃度為0.075%(w/v)的治療活性劑。23.根據權利要求1所述的制劑,其包含濃度為0.01%(w/v)的治療活性劑。24.根據權利要求1所述的制劑,其中B是苯基。25.根據權利要求1所述的制劑,其中B是烷基苯基。26.根據權利要求1所述的制劑,其中B是羥烷基苯基。27.根據權利要求1所述的制劑,其中R是C烷基。28.根據權利要求1所述的制劑,其中所述治療活性劑具有以下結構:其中X和X獨立地是CH、O或S。29.根據權利要求1所述的制劑,其中所述治療活性劑具有以下結構:30.根據權利要求1所述的制劑,其中所述化合物具有以下結構:31.一種制品,其包含容器,所述容器適于以計量形式分配所述容器的內含物,其中所述容器的所述內含物包含根據權利要求1所述的眼用制劑。32.一種用于治療高眼壓癥的方法,其包括向有需要的受試者施用治療有效量的根據權利要求1所述的制劑。

說明書

實用申請的臨時優先權聲明

相關申請

本申請要求2009年11月5日提交的美國臨時申請第61/258,308號的權益,所述臨時申請的公開內容在此全部以引用方式并入本文。

發明領域

本發明大體涉及適用于治療各種眼部疾病的眼用制劑,并且更具體來說,涉及用于治療眼部疾病的含有定義明確的取代的γ內酰胺的眼用制劑。

發明背景

降眼壓藥可用于治療許多不同的高眼壓癥病狀,諸如手術后和激光小梁切除術(trabeculectomy)后的高眼壓癥發作、青光眼,并且可用作術前助劑。

青光眼是一種特征為眼內壓升高的眼睛疾病。根據青光眼的病因學,已將其分類為原發性和繼發性青光眼。舉例來說,成年人的原發性青光眼(先天性青光眼)可以是開角型或急性或慢性閉角型青光眼。繼發性青光眼是由先前存在的諸如葡萄膜炎、眼內瘤或白內障擴大的眼部疾病引起。

原發性青光眼的根本病因還是未知的。眼內壓的升高是歸結于房水外流的阻塞。在慢性開角型青光眼中,前房和其解剖結構顯示正常,但房水的引流受阻。在急性或慢性閉角型青光眼中,前房較淺,濾角變窄,并且虹膜可能阻塞鞏膜靜脈竇(canal?of?Schlemm)入口處的小梁網。瞳孔放大可將虹膜的根部向前推,壓靠濾角,并且可能產生瞳孔堵塞,因而促使急性發病。前房角較窄的眼睛易誘發嚴重程度不一的急性閉角型青光眼發病。

繼發性青光眼是由對房水從后房流入前房并且隨后流入鞏膜靜脈竇中的任何干擾而引起。前房段的炎癥性疾病可通過在虹膜膨隆中造成完全的虹膜后粘連而阻止房水流失,并且可使滲出物塞堵引流通道。其它常見病因是眼內瘤、白內障擴大、視網膜中央靜脈閉塞、眼睛外傷、手術程序以及眼內出血。

綜合考慮所有類型,在年齡超過40歲的所有人中約2%的人出現青光眼,并且在青光眼發展到視力迅速喪失之前,可能多年無癥狀。在未表明需要手術的情況下,外用的β-腎上腺素受體拮抗劑已成為選用于治療青光眼的常規藥物。

最近已開發出某些定義明確的取代的γ-內酰胺以用于治療高眼壓癥病狀(參見例如美國專利第7,476,747號)。在某些情況下,所述取代的γ-內酰胺難溶于水。因此,需要允許將藥物局部遞送到眼睛的新型制劑。

發明內容

本發明提供含有定義明確的取代的γ內酰胺的眼用制劑。本文描述的制劑可用于治療與高眼壓癥相關的各種眼部疾病,諸如(例如)青光眼。

在本發明的一個實施方案中,提供眼用制劑,其包括眼用可接受的液體媒介物中濃度為0.01至0.12%w/v(容積重量)的至少一種治療活性劑或其藥學上可接受的鹽,其中所述活性劑具有以下結構:

其中

A是-(CH2)6-、順式-CH2CH=CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-,其中一個或兩個CH2部分可被S或O取代;或

A是-(CH2)m-Ar-(CH2)o-,其中Ar是內亞芳基或雜內亞芳基,m和o的總和是1至4,并且其中一個或兩個CH2部分可被S或O取代;

R1是H或C1至C6烷基;以及

B是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

在另一個實施方案中,提供制品,其包括容器,所述容器適于以計量形式分配所述容器的內含物,其中所述容器的內含物包括本發明眼用制劑。

在另一個實施方案中,提供用于治療高眼壓癥的方法。這類方法可例如通過向有需要的受試者施用本發明的制劑來進行。

以下段落中將描述本發明的實施方案?!霸肌弊職ǜ承渭梁突钚約戀吶ǘ鵲謀浠?,所述變化值被FDA、EMEA或其它管制機構視為生物等效的。

1.一種眼用制劑,其包含眼用可接受的液體媒介物中濃度為0.01至0.12%(w/v)的至少一種治療活性劑或其藥學上可接受的鹽,其中所述活性劑具有以下結構:

其中

A是-(CH2)6-、順式-CH2CH=CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-,其中一個或兩個CH2部分可被S或O取代;或

A是-(CH2)m-Ar-(CH2)o-,其中Ar是內亞芳基或雜內亞芳基,m和o的總和是1至4,并且其中一個或兩個CH2部分可被S或O取代;

R1是H或C1至C6烷基;以及

B是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

2.根據段落1所述的制劑,其進一步包含有效量的至少一種緩沖液。

3.根據段落1和段落2所述的制劑,其中所述緩沖液包含磷酸鹽、檸檬酸鹽或硼酸鹽。

4.根據段落1、段落2和段落3所述的制劑,其中所述緩沖液包含磷酸鹽和檸檬酸鹽。

5.根據段落2所述的制劑,其中所述緩沖液使所述制劑的pH值維持在約6.5與約7.5之間。

6.根據段落2所述的制劑,其中所述緩沖液使所述制劑的pH值維持在約7.0與約7.4之間。

7.根據段落1所述的制劑,其進一步包含至少一種防腐劑。

8.根據段落1至段落7所述的制劑,其中所述防腐劑是選自由以下組成的組:苯扎氯銨、二氧化氯、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞。

9.根據段落8所述的制劑,其中所述防腐劑是苯扎氯銨。

10.根據段落9所述的制劑,其包含約0.01至約0.05%(w/v)的苯扎氯銨。

11.根據段落9至段落10所述的制劑,其包含約0.015至約0.025%(w/v)的苯扎氯銨。

12.根據段落9至段落11所述的制劑,其包含約0.02%(w/v)的苯扎氯銨。

13.根據段落1至段落12所述的制劑,其進一步包含至少一種張度劑。

14.根據段落13所述的制劑,其中所述張度劑選自由以下組成的組:甘油、甘露糖醇、山梨醇和氯化鈉。

15.根據段落13至段落14所述的制劑,其包含總濃度為約1.20至約1.25%(w/v)的張度劑。

16.根據段落13至段落15所述的制劑,其包含總濃度為1.22%(w/v)的張度劑。

17.根據段落1至段落16所述的制劑,其進一步包含增溶劑。

18.根據段落17所述的制劑,其中所述增溶劑選自由以下組成的組:多乙氧基醚、羥基-β-環糊精、聚乙二醇或聚氧乙烯40硬脂酸酯。

19.根據段落17所述的制劑,其中所述增溶劑是多乙氧基醚。

20.根據段落1至段落19所述的制劑,其包含濃度為約0.05至約0.1%(w/v)的治療活性劑。

21.根據段落1所述的制劑,其由濃度為0.05%(w/v)的治療活性劑組成。

22.根據段落1所述的制劑,其由或基本上由濃度為0.075%(w/v)的治療活性劑組成。

23.根據段落1所述的制劑,其包含濃度為0.01%(w/v)的治療活性劑。

24.根據段落1所述的制劑,其中B是苯基。

25.根據段落1所述的制劑,其中B是烷基苯基。

26.根據段落1所述的制劑,其中B是羥烷基苯基。

27.根據段落1所述的制劑,其中R1是C3烷基。

28.根據段落1所述的制劑,其中所述治療活性劑具有以下結構:

其中X1和X2獨立地是CH2、O或S。

29.根據段落1所述的制劑,其中所述治療活性劑具有以下結構:

30.根據段落1所述的制劑,其中所述化合物具有以下結構:

31.一種制品,其包含容器,所述容器適于以計量形式分配所述容器的內含物,其中所述容器的所述內含物包含段落1至段落30的所述眼用制劑。

32.一種用于治療人患者的高眼壓癥的方法,其包括向有需要的受試者施用治療有效量的段落1至段落30的所述制劑。

33.一種降低患有高IOP的患者的IOP的方法,其包括向有需要的受試者施用治療有效量的段落1至段落30的所述制劑。

34.一種治療患有高IOP的患者的青光眼的方法,其包括向有需要的受試者施用治療有效量的段落1至段落30的所述制劑。

35.段落1至段落30的所述化合物在制備用于治療人患者的高IOP或青光眼的藥劑中的用途。

36.一種用于降低患者的眼內壓或治療患者的青光眼的制劑,其包含選自下表的以下制劑中的一種制劑:

37.一種用于降低患者的眼內壓或治療患者的青光眼的制劑,其包含選自下表的以下制劑中的一種制劑:

發明詳述

應理解的是,前文的一般描述和下文的詳細描述都僅是示例性和說明性的,并且不限制所要求?;さ謀痙⒚?。除非另有特別說明,否則本文所使用的單數包括復數。除非另有說明,否則本文所使用的“或”意指“和/或”。另外,術語“包括(including)”和諸如“包括(includes)”和“包括(included)”的其它形式的使用不是限制性的。本文所使用的章節標題僅是出于組織目的并且不應解釋為對所描述的主題的限制。

除非提供特別的定義,否則與本文所描述的分析化學、合成有機化學和無機化學聯合使用的命名法和所述化學的實驗室程序和技術都是本領域已知的。標準化學符號可與由此類符號表示的全名互換使用。因此,例如,術語“氫”和“H”應理解成具有相同的含義。標準技術可以用于化學合成、化學分析和配制。

本文所使用的“烷基”指的是具有1個至多約100個碳原子的直鏈或支鏈烴基。無論在本文何時出現,諸如“1至100”或“C1-C100”的數值范圍指的是所給出范圍中的每一個整數;例如,“C1-C100烷基”意指烷基可僅包含1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等,至多包括100個碳原子,然而術語“烷基”也包括未指明碳原子的數值范圍的情況?!叭〈耐榛敝傅氖譴腥〈耐榛糠?,所述取代基包括:烷基、烯基、炔基、羥基、氧基、烷氧基、巰基、環烷基、取代的環烷基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳氧基、取代的芳氧基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基、硝酮基、氨基、低級烷氨基、低級烷二氨基、酰胺基、疊氮基、-C(O)H、-C(O)R7、-CH2OR7、-C(O)-、-C(O)-、-S-、-S(O)2、-OC(O)-O-,其中R7是H或低級烷基、?;?、氧?;?、羰基、氨基甲酸酯基、磺?;?、磺酰胺基、磺?;?。本文所使用的“低級烷基”指的是具有1個至約6個碳原子的烷基部分。

本文所使用的“烯基”指的是具有至少一個碳-碳雙鍵并且具有范圍為約2個至多約100個碳原子的直鏈或支鏈烴基,并且“取代的烯基”指的是進一步帶有如上文陳述的一個或多個取代基的烯基。本文所使用的“低級烯基”指的是具有2個至約6個碳原子的烯基部分。

本文所使用的“炔基”指的是具有至少一個碳-碳三鍵并且具有范圍為約2個至多約100個碳原子的直鏈或支鏈烴基,并且“取代的炔基”指的是進一步帶有如上文陳述的一個或多個取代基的炔基。本文所使用的“低級炔基”指的是具有2個至約6個碳原子的炔基部分。

本文所使用的“環烷基”指的是通常含有范圍為約3個至多約8個碳原子的環狀(也就是說,含有環的)烷基部分,并且“取代的環烷基”指的是進一步帶有如上文陳述的一個或多個取代基的環烷基。

本文所使用的“芳基”指的是具有范圍為5個至多14個碳原子的芳族基團并且“取代的芳基”指的是進一步帶有如上文陳述的一個或多個取代基的芳基。

本文所使用的“雜芳基”指的是含有作為環結構的部分的一個或多個雜原子(例如,N、O、S等)并且在環結構中具有范圍為5個至多14個總原子(也就是說,碳原子和雜原子)的芳族部分?!叭〈腦踴坊敝傅氖墻徊醬腥縞銜某率齙囊桓齷蚨喔鋈〈腦踴坊?。

本文所使用的“雜環基”指的是含有作為環結構的部分的一個或多個雜原子(例如,N、O、S等)并且具有范圍為3個至多14個碳原子的非芳族環狀(也就是說,含有環的)基團,并且“取代的雜環基”指的是進一步帶有如上文陳述的一個或多個取代基的雜環基。

本文所使用的“鹵素”或“鹵化物”指的是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物?!胺?、氯化物、溴化物或碘化物”也可稱為是“氟基、氯基、溴基或碘基”。

本文所使用的“內亞芳基”或“雜內亞芳基”指的是芳基環或環系統或雜芳基環或環系統,其將分子的兩個其它部分連接起來,也就是說,所述兩個部分在兩個不同的環位置上與所述環鍵合。內亞芳基或雜內亞芳基可以是取代的或未被取代的。未被取代的內亞芳基或雜內亞芳基除其連接的分子的兩個部分之外不具有取代基。取代的內亞芳基或雜內亞芳基除其連接的分子的兩個部分之外還具有取代基。

對本領域的技術人員顯而易見的是,本發明的一些治療活性劑可含有一個或多個不對稱中心,以使得所述化合物可能以對映異構形式和非對映異構形式存在。除非另有特別說明,否則本發明的范圍包括所有的對映異構體、非對映異構體和消旋混合物。本發明的一些治療活性劑可以與藥學上可接受的酸或堿形成鹽,并且本文描述的化合物的此類藥學上可接受的鹽也在本發明的范圍內。

“藥學上可接受的鹽”是任何鹽,其保持母體化合物的活性并且與所述母體化合物相比,對已施用所述藥學上可接受的鹽的受試者并且在施用所述藥學上可接受的鹽的情況下,不會產生任何額外的有害或不利作用。藥學上可接受的鹽也指的是因施用酸、其它的鹽或轉化成酸或鹽的前藥而可在活體內形成的任何鹽。

酸性官能團的藥學上可接受的鹽可由有機或無機堿衍生。所述鹽可包含單價或多價離子。特別值得注意的是無機離子、鋰、鈉、鉀、鈣和鎂。有機鹽可以由胺類,尤其是諸如單烷基、二烷基和三烷基胺或乙醇胺的銨鹽來制備。鹽也可由咖啡因、氨丁三醇和類似分子形成。鹽酸或一些其它的藥學上可接受的酸可與包括諸如胺或吡啶環的堿性基團的化合物形成鹽。

本發明提供眼用制劑,其包括眼用可接受的液體媒介物中濃度為0.01至0.12%(w/v)的至少一種治療活性劑或其藥學上可接受的鹽,其中所述活性劑具有以下結構:

其中

A是-(CH2)6-、順式-CH2CH=CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-,其中一個或兩個CH2部分可被S或O取代;或

A是-(CH2)m-Ar-(CH2)o-,其中Ar是內亞芳基或雜內亞芳基,m和o的總和是1至4,并且其中一個或兩個CH2部分可被S或O取代;

R1是H或C1至C6烷基;以及

B是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

在一些實施方案中,B是苯基、烷基苯基或羥烷基苯基。在一個實施方案中,B是1-羥基己基。

在一些實施方案中,R1是C1-C3烷基。在一個實施方案中,R1是異丙基。

在一些實施方案中,所述治療活性劑具有以下結構:

其中X1和X2獨立地是CH2、O或S。

預期用于本發明的實踐中的示例性治療活性劑包括但不限于,

本文公開的眼用制劑中至少一種治療活性劑的有效量是與安慰劑制劑相比適于觀察到治療效果的量,所述安慰劑制劑除了不存在治療活性劑外與所述眼用制劑相同。治療活性劑的施用量取決于以下因素:諸如預期的治療效果、有需要的特定哺乳動物、哺乳動物的病狀嚴重程度和性質、施用方式、特定化合物的功效和藥效學和處方醫師的判斷。在本發明的一些實施方案中,治療活性劑以0.01至0.12%w/v的濃度存在。在其它實施方案中,治療活性劑以0.05至0.1%(w/v)的濃度存在。在某些實施方案中,治療活性劑以0.05%、0.075%或0.01%(w/v)的濃度存在。

配制眼用可接受的液體以使得其可局部施用于眼睛。雖然有時制劑考慮因素(例如,藥物穩定性)可能迫使舒適度低于最佳效果,但應盡可能使舒適度最大化。在無法使舒適度最大化的情況下,配制的液體應使得所述液體在局部眼用用途方面對患者來說是可忍受的。

對于眼用應用來說,通常使用生理鹽水溶液作為主要的媒介物來制備溶液或藥劑。眼用溶液應優選用合適的緩沖液系統維持在適宜的pH值下。所述制劑也可含有常規的藥學上可接受的防腐劑、穩定劑和表面活性劑。本發明的制劑或組合物可以是溶液、乳液、反相乳液、微乳液形式或由生物可蝕性或非生物可蝕性裝置或眼部植入體來遞送。

本領域中已知的是,通?;崾褂沒撼逡豪唇玴H值調節至用于眼用用途的所需范圍。一般來說,需要6至8左右的pH值,然而,pH值可以根據對諸如治療活性劑或其它賦形劑的穩定性或溶解度的考慮來調節。在本發明的一些實施方案中,緩沖液將pH值維持在6.5與7.5之間。在其它實施方案中,緩沖液使將pH值維持在7.0與至7.4之間。包括無機酸的鹽(諸如磷酸鹽、硼酸鹽和硫酸鹽)的許多緩沖液是已知的。在本發明的其它實施方案中,將磷酸鹽/磷酸緩沖液用于本文描述的制劑中。術語“磷酸鹽/磷酸”指的是磷酸和一種或多種共軛堿的任何組合,以使得可將pH值調節至所需范圍。在其它實施方案中,使用硼酸鹽/硼酸緩沖液。在其它實施方案中,將檸檬酸鹽/檸檬酸緩沖液用于本文描述的制劑中。在某些實施方案中,將磷酸鹽/磷酸緩沖液和檸檬酸鹽/檸檬酸緩沖液的組合用于本文描述的制劑中。

在眼用可接受的液體中,通常使用張度劑來將制劑組合物調節至所需的等滲范圍。張度劑在本領域中是熟知的并且一些實例包括甘油、甘露糖醇、山梨醇、氯化鈉和其它電解質。在本發明的一些實施方案中,張度劑以1.20至1.25%w/v的濃度存在于制劑中。在一個實施方案中,張度劑以1.22%w/v的濃度存在。

表面活性劑可用于輔助賦形劑或治療活性劑的溶解、將固體或液體分散于組合物中、增強潤濕、改變滴液大小或許多其它目的。適用的表面活性劑包括但不限于:失水山梨醇酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯(polysorbate?20)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單棕櫚酸(polysorbate?40)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單硬脂酸(polysorbate?60)、多乙氧基醚(polysorbate80)、硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸聚烴氧酯、硬脂酸丙二醇酯、蔗糖硬脂酸酯、聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚環氧丙烷、聚環氧乙烷-聚環氧丙烷共聚物、醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、烷基糖苷、烷基多糖苷、脂肪醇、磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸等。

可包括在眼用制劑中的其它賦形劑組分是螯合劑。適用的螯合劑是依地酸二鈉,然而其它螯合劑也可代替依地酸二鈉使用或與依地酸二鈉結合使用。

防腐劑是用于多用途的眼用組合物中以防止組合物在包裝被打開之后的微生物污染。已開發出許多防腐劑,包括諸如苯扎氯銨的季銨鹽、諸如乙酸苯汞和硫柳汞的汞化合物、諸如氯丁醇和芐醇的醇;和其它防腐劑。在本發明的一個實施方案中,防腐劑是苯扎氯銨。苯扎氯銨以0.01至0.05%(w/v)存在于本發明制劑中。在其它實施方案中,濃度是0.015至0.025%(w/v)。在某些實施方案中,濃度是0.02%(w/v)。

以下實施例僅欲說明本發明并且無論如何也不應將其解釋為對本發明的限制。

實施例

化合物1

化合物1是預期用于局部遞送至眼睛以便治療青光眼的難溶于水的治療活性劑。需要利用可增強所述藥物分子在水性介質中的溶解度的賦形劑以以足夠達到其眼內壓(IOP)降低效果的劑量強度來配制這種物質。所使用的主要增溶劑是多乙氧基醚,其顯著增強了化合物1在水性介質中的溶解度。被評估的其它增溶劑包括羥基-β-環糊精、聚乙二醇和聚氧乙烯40硬脂酸酯??⒊雋思臃欄梁臀薹欄戀鬧萍烈怨┌霸詼嗉亮康紋炕虻ノ患亮啃∑恐?。苯扎氯銨(BAK)用作抗微生物性防腐劑以實現多劑量包裝配置。

實施例1

表1展示了加防腐劑的制劑,而表2展示了無防腐劑的制劑。

表1中示出的制劑的制備如下。稱量凈化水(批量的約80%)放入大小適當的混合容器中。使用置頂式混合器(Rotosolver)開始有力地混合以形成強大的渦流。將以下成分按所示的順序加入所述渦流中:氯化鈉、磷酸鈉、檸檬酸和苯扎氯銨,在下一次添加之前使每種成分溶解。檢查pH值并且根據需要使用稀鹽酸或氫氧化鈉溶液將pH值調節至pH值7.3。在有力地混合期間加入化合物1并且將混合持續30至35分鐘以使溶液變澄清。加入凈化水來校正最終體積。使溶液通過裝配有0.2um薄膜的無菌過濾設備來進行滅菌。

表1:化合物1的加防腐劑的制劑的實施例

表2:化合物1的無防腐劑(單位劑量)制劑的實施例

實施例2

在加防腐劑的制劑的開發期間,觀察到在多乙氧基醚的存在下,BAK的抗微生物效果會大大降低。這種效果與制劑中存在的增溶劑的濃度(level)成比例,并且在低濃度的多乙氧基醚時,可見BAK功效的提高(表3)。然而,低濃度的多乙氧基醚不足以在臨床和毒理學研究所需要的濃度下溶解化合物1。

表3:顯示在氯化鈉存在下多乙氧基醚對BAK的抗微生物功效的作用的抗微生物防腐劑功效測試(APET)結果

*28天之后的最終結果

實施例4

將制劑中的氯化鈉替換成甘露糖醇或甘油來作為張度劑大大增強了BAK的抗微生物功效。因此,在制劑中使用這些藥劑可滿足抗微生物防腐劑功效測試(APET)的藥典(compendial)標準。這些制劑中的一些制劑的APET結果的實施例提供于表4中。加入乙二胺四乙酸(EDTA)會進一步增強BAK的抗微生物功效,尤其是對于假單胞菌屬(Pseudomonas)生物的抗微生物功效。

表4:顯示將氯化鈉替換成甘油和/或甘露糖醇時多乙氧基醚對BAK抗微生物功效的作用的抗微生物防腐劑功效測試(APET)結果

*28天之后的最終結果

實施例5

因此,化合物1的示例性的本發明制劑是由以下組成:治療活性劑(化合物1),其溶解在含有作為增溶劑的多乙氧基醚的水性媒介物中;緩沖液,其由磷酸鹽和檸檬酸鹽類物質組成且緩沖液濃度限于10mM;作為張度劑的甘油和/或甘露糖醇;以及BAK,其濃度高于170ppm并且作為抗微生物防腐劑。由于EDTA增強BAK的抗微生物有效性,所以制劑中包括EDTA。

表5中列出了適用于臨床和毒理學研究的制劑組成。

表5:加防腐劑的制劑

實施例6

表6中列出了希望作為單位劑量產品的無防腐劑的制劑的組成。

表6:希望用作單位劑量制劑的無防腐劑的制劑

實施例7

活體內數據

制劑在狗IOP降低研究中的效果

表7用于狗IOP降低研究的制劑組合物的實施例

觀察到的制劑的良好IOP降低效果。

表8每天給藥一次的0.05%化合物1的制劑L相對M的對狗眼內壓的效果

*根據學生配對t-測試,比較反應值與基線值(0時刻的讀數),p<0.05n=7(研究年份,2009年)

實施例8

一位患有青光眼的44歲高加索籍男性每天一次將表5的制劑F施用于眼睛,持續施用時間45天。每天在施用0.05%活性劑制劑之后的數小時,觀察到眼內壓(IOP)降低了30%。

實施例9

一位患有青光眼的53歲非洲籍美國男性每天一次將表5的制劑G施用于眼睛,持續施用時間30天。每天在施用0.075%活性劑制劑之后的數小時,觀察到眼內壓(IOP)降低了36%。

實施例10

一位患有青光眼的47歲美籍西班牙女性每天一次將表5的制劑H施用于眼睛,持續施用時間25天。每天在施用0.1%活性劑制劑之后的數小時,觀察到眼內壓(IOP)降低了42%。

雖然已相對于這些具體實施例對本發明進行了描述,但應理解的是,在不脫離本發明精神的情況下可能進行其它修改和變化。

關 鍵 詞:
含有 取代 內酰胺 制劑 使用方法
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
關于本文
本文標題:含有取代的Γ內酰胺的眼用制劑和其使用方法.pdf
鏈接地址://www.vmyqew.com.cn/p-6872613.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 www.vmyqew.com.cn網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開