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皇家马德里对维戈塞尔塔: 用于光療法的量子點發光二極管.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201480015971.1

申請日:

20140314

公開號:

CN105228696A

公開日:

20160106

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61N5/06,B82Y20/00 主分類號: A61N5/06,B82Y20/00
申請人: 納米技術有限公司
發明人: 詹姆斯·哈里斯,保羅·安東尼·格拉維,翁布雷塔·馬薩拉,奈杰爾·皮克特,納瑟莉·格雷斯蒂
地址: 英國曼徹斯特
優先權: 61/799,105
專利代理機構: 中科專利商標代理有限責任公司 代理人: 穆彬
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480015971.1

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

在本文中所公開的是用于在使用量子點(QD)的光療法中使用的制品。一個實施方案是具有閉塞層和半透明層的醫用敷料。量子點發光二極管芯片被配置在閉塞層內以提供用于在光療法中使用的特定波長的光。另一個實施方案是具有閉塞層和半透明層的醫用敷料,其中量子點材料埋入或浸于一個或二個層內。

權利要求書

1.一種用于光療法的醫用敷料,所述敷料包括:配置在閉塞層中并且被半透明層覆蓋的量子點發光二極管芯片。2.如權利要求1中所述的裝置,其中所述量子點發光二極管芯片包括發射紅光或紅外線的量子點。3.如權利要求1中所述的裝置,其中所述量子點發光二極管芯片包括包含CdSe、InP、CdTe、PbSe、InAs或Cu(In、Ga)(S、Se)或它們的摻雜或合金衍生物的量子點。4.一種用于光療法的醫用敷料,所述敷料包括:閉塞層和半透明層,以及浸于所述閉塞層或所述半透明層之一或二者中的量子點。5.如權利要求4中所述的裝置,其中所述量子點包括發射紅光或紅外線的量子點。6.如權利要求4中所述的裝置,其中所述量子點包含CdSe、InP、CdTe、PbSe、InAs或Cu(In、Ga)(S、Se)或它們的摻雜或合金衍生物。

說明書

背景

光療法(phototherapy),也被稱為日光療法(heliotherapy),是利用光來治療醫學病癥。當前的光療法由NielsFinsen首創,他因其利用集中的光輻射來治療疾病的工作而被授予1903年諾貝爾生理和醫學獎。Finsen的最初工作包括使用石英晶體分離紫外(UV)射線,其成功用于治療尋常狼瘡(lupusvulgaris)。Finsen還發現可以使用紅光降低天花中的疤痕形成。

從那時起,光療法已經用于治療大范圍的病況,包括皮膚病癥、晝夜節律和季節性情緒失調(circadianrhythmandseasonalaffectivedisorder)、新生兒黃疸(neonataljaundice)和腫瘤。

使用光療法治療皮膚病況,例如銀屑病(psoriasis)、濕疹(eczema)、皮炎(dermatitis)、尋常痤瘡(acnevulgaris)主要依賴于UV區中的輻射,然而紅光到紅外(IR)光可以用于促進傷口愈合。

高膽紅素血癥(hyperbilirubinaemia),較佳地被稱為新生兒黃疸,是常見的病況,通常影響超過50%的新出生的嬰兒?;起鬩蚋臥嗖荒芊紙獾ê燜厥蠱湓諮褐謝鄱?。光療法可以用于將反式膽紅素光氧化為水溶性的順式異構體,其之后可以更容易被肝臟分解并且從血液中移除。根據由英國國家衛生與臨床優化研究所(NationalInstituteofHealthandClinicalExcellence,NICE)提出的2010指南,新生兒黃疸的治療取決于血清膽紅素的水平。在妊娠37周時或之后出生的嬰兒的一線治療應當是常規的“藍光”光療法,而對于早產嬰兒來說,可以首先使用光纖或“biliblanket”。盡管研究表明綠光可以恰好為有效的,但是選擇藍光以匹配膽紅素的分解(其在458nm最佳),從而提供危害稍微較小的備選方案[H.Ayyash等人,ArchivesofDiseaseinChildhood(兒童疾病檔案),1987,62,843]。這表明,因為綠光比藍光更具穿透性,這補償了其與膽紅素的吸收光譜的較差的匹配,[H.J.Vreman等人,PediatricResearch(兒科研究),1998,44,804]其峰在約458nm。

光療法已經顯示出了一些在腫瘤治療中的效果。當他注意到光和吖啶的結合對草履蟲(paramecium)原生動物有毒時,首先由OscarRaab在20世紀之交觀察到了光對光敏分子的作用而產生毒性[O.Raab,dieWirkungFluoreszierenderStoffeaufInfusorienZ.Biol.,1900,39,524]。在已經在美國由食品藥品管理局(FDA)批準用于肺癌治療的光動力學療法(PDT)中,使用光對光活性分子的作用來促進體內腫瘤壞死。除了腫瘤治療之外,在英國NICE已經實施了在癌前病況如巴雷特食管(Barrett’soesophagus)以及包括濕性年齡相關黃斑變性(wetage-relatedmaculardegeneration)在內的良性病況的治療中使用PDT的指導。

因為癌組織比健康組織更易響應光敏劑的吸收,該方法可以用于選擇性地靶向癌細胞。選擇性的光敏劑吸收依賴于健康組織和腫瘤組織之間的化學組成的差異,其包括低密度脂蛋白受體的數量、組織pH和水含量。適合的光活性藥物可以包括卟啉系分子,其吸收640nm以下的紅光,用于治療恰好在皮膚或器官內膜的表面下的腫瘤。為了更深的穿透,需要IR光吸收劑。組織內的發色團,即血紅蛋白、黑色素和水,還將會吸收任何進入的光。因此,在血紅蛋白的吸收光譜以上并且在水的吸收光譜以下,存在600-1300nm之間的“光學窗口”,其對于PDT來說是理想的。850nm以上的光子吸收通常能量不足以產生單線態氧(singletoxygen)(對于作用機制來說,參見圖1),因此在600-850nm范圍內強烈吸收的光敏劑最適用于光療法。同樣地,需要在這個區域中發光的光源。

在靜脈內(IV)施用光活性物質之后,使用內窺鏡或光纖導管來傳輸光。單線態氧產生的機制概述于錯誤!未發現引用來源;在光子吸收時,光敏劑由基態激發至激發單線態。在系間竄越(intersystemcrossing)至激發三線態之后,能量從光敏劑轉移至身體中氧的激發單線態。單線態氧與癌生物分子反應,導致細胞死亡。

一種用于腫瘤光療法的第一代光敏劑是血卟啉衍生物(HpD),其具有在400-410nm、500-505nm、535-540nm、565-575nm和620-635nm的五個吸收帶。因為穿透深度隨著減小的波長而降低,通常用發射630nm的染料激光器來進行光活化。研究表明,綠光可以更有效用于治療恰好在皮膚或組織表面下方的腫瘤[J.C.vanGemert等人,Br.J.Cancer,1985,52,43]。第二和第三代光敏劑在650-850nm范圍內更強烈地吸收。

用于PDT的光源包括激光器、放電和熒光燈以及發光二極管(LED)。光源的選擇取決于病變(legion)的深度、光敏劑的吸收光譜和光源本身的屬性(可靠性、維護的容易性、成本和尺寸)。以超過150mWcm-2的照射率,通常引起體溫過高,其可能會導致氧消耗。因此,較低的頻率通常是優選的。尤其應當在皮膚中避免體溫過高,因為其引起增加的疼痛。因此高功率激光輸出并非總是有利的。此外,歸因于熱效應和控制光劑量的難度,寬譜光源,如鹵素和金屬鹵化物燈,也可能是不利的。因此,需要在600-850nm區域中發光的窄譜光源,其功率輸出可以容易地控制。

白光光療法常用于晝夜節律失調和季節性情緒失調(SAD)的治療。據信,在具有較少日光時間的冬季月份期間,清晨的白光療法可以有助于調節晝夜節律和治療季節性抑郁癥狀。目前,熒光盒是最常用的,其結合濾光器以阻擋有害的UV射線。

最近光對皮膚的治療效果已經擴展至化妝品用途。也許最眾所周知的實例是日光浴床。因為使用UV射線刺激皮膚中的黑色素產生因增加皮膚癌的風險而不再受歡迎,正在引入其他化妝品光療法來恢復皮膚。

尤其是,紅光和IR光已經用于化妝品光療法以改善細紋、皺紋和膚色的出現。對于傷口愈合光療法來說,據信紅光到IR光刺激膠原蛋白產生和重建,得到具有更均勻膚色的更光滑的皮膚。

關于這樣的多種用途,光療法依賴于寬波長范圍以針對特定的病況。目前的燈根據所需的發射波長依賴于不同的光源,將它們的使用限定于非常特定的用途。因此,需要容易獲得的轉換一次光源的發射波長以在遍及整個可見光譜以及到IR中的任何給定的波長處發光的方法。

概述

在本文中所公開的是用于在使用量子點(QD)的光療法中使用的制品。一個實施方案是具有閉塞層和半透明層的醫用敷料。量子點發光二極管芯片被配置在閉塞層內以提供用于在光療法中使用的特定波長的光。另一個實施方案是具有閉塞層和半透明層的醫用敷料,其中量子點材料埋入或浸于一個或二個層內。

附圖簡述

錯誤!未發現引用來源。示出了光動力學療法的能級圖。在光子吸收時,光敏劑由基態(S0)激發至單線態(S1)。在系間竄越(isc)至光敏劑的激發三線態(T1)之后,能量轉移至激發單線態氧(1O2)。單線態氧與癌生物分子反應,導致細胞死亡。

錯誤!未發現引用來源。是膽紅素的吸收光譜,示出了寬的藍光-綠光吸收。

圖3是多層敷料的圖,其包括嵌入在閉塞敷料中、被半透明敷料層覆蓋的QDLED芯片陣列(和電路),所述多層敷料用于向傷口施用光療法。

圖4是用于治療晝夜節律失調的白光療法燈的圖,其包括一次光源和包括QD的透明或半透明燈罩。

圖5示出了在CommissionInternationaledel’Eclairage(國際照明委員會)1931顏色空間中的由白色LED以及紅色和綠色QD產生的白光的顏色坐標。相關色溫(CCT)是5,536K并且白點位于普朗克軌跡(Planckianlocus)附近。

圖6示出了包括藍色固態LED背光和在625nm發光的紅色QD磷光體的LED芯片的發射光譜??梢醞ü謀銺D濃度來調節相對峰強度。

圖7示出了包括藍色固態LED背光和在653nm發光的紅色QD磷光體的LED芯片的發射光譜??梢醞ü謀銺D濃度來調節相對峰強度。

描述

在本文中所公開的是用于在結合了量子點(QD)的光療法中使用的制品。調節由QD發射的光的波長用于特定的光療法。

在申請人的美國專利號7,803,423、7,985,466、8,062,703、7,588,828和7,867,556中提供了QD和制備QD材料的方法的實例,其通過引用結合在本文中??梢約虻サ贗ü謀淞>兌栽詒榧罷隹杉餛滓約暗絀R處調節QD的發射。來自QD的高量子產率和窄帶發射導致來自固態背光的具有低能量損失的高顏色純度??傻鶻諦院脫丈柿慷咭約翱墑褂肣D獲得的光的強度使得QD材料成為用于在光療法中使用的有前景的材料。

在本文中所描述的具體實施方案使用QD以調節或“降頻變換(downconvert)”來自LED光源的光以提供特定光療法所需的光的波長。發射UV或藍光的固態LED可以是適合的,然而,由于UV輻射對皮膚的有害作用,可以優選使用藍色LED。在一個實施方案中,將QD結合至具有固態LED背光的LED芯片封裝件中。在申請人的共同擁有的美國專利申請公開號2010/1023155(2010年5月20日公布)和2013/0140600(2013年6月6日公布)中描述了結合QD的LED芯片封裝件的制備,其通過整體引用結合于此??梢越庵諰ED芯片封裝件結合至用于如以下所述的在特定形式的光療法中使用的制品中。

備選地,可以制造遠程QD磷光體用于與固態LED背光一起使用。在申請人的共同待審的英國申請號1116517.2(2011年9月23日)中描述了遠程QD磷光體的制備,其通過整體引用結合于此。在遠程磷光體構造中,QD磷光體可以采取與人組織如皮膚緊密靠近或直接接觸的制品的形式?;讜凍塘墜馓宓南低塵哂幸桓鱸凍塘墜馓蹇梢員瘓哂脅煌⒐庋丈牧硪桓鱸凍塘墜馓宕嫻撓諾?,因此單一LED背光系統可以通過簡單地換出遠程磷光體而用于治療多種不同的病況。

在本文中所描述的制品的一個實例是結合QD的醫用敷料。如在本文中所使用的,術語“敷料”可以是指施用至身體以輔助光療法的任何制品,但是通常是指織物或紡織制品,如繃帶、毯子、服裝制品、海綿、敷布、包裹物等。敷料可以結合如上所述的LED、遠程磷光體,或者可以用QD材料浸漬、涂布或處理。以下在特定光療法的上下文中更詳細地討論了這些實施方案中的每一個。

在本文中描述的制品可以包括根據用途在一個或多個波長發光的QD??梢栽謔褂們敖玅D任選地結合至珠中,以提高其穩定性。裝置可以使用含重金屬(Cd、As或Pb)或不含重金屬的QD如III-V和I-III-VI2半導體QD,并且包括摻雜的物種及其合金??梢醞ü靡桓齷蚨喔隹澩恫牧系目遣惆睶D“核”以形成核/(多)殼QD來提高納米粒子的光致發光量子產率(QY)。在設備制造過程中使用的玻璃熔接(beading)和/或封裝技術明顯地降低了暴露于來自QD的有毒重金屬的風險,然而對其使用的法律限制可以使不含重金屬的QD成為優選的,尤其是對于其中將QD結合至與人組織接觸的制品中的實施方案來說。

高膽紅素血癥的治療

錯誤!未發現引用來源中示出了膽紅素的吸收光譜。利用具有藍色固態LED背光的發綠光的QD材料,可以將發光調節為用于新生兒黃疸的安全和有效治療的EM波譜的藍色-綠色區。如在本文中所使用的,術語“綠色QD”是指當激發時在可見光譜的綠色區中發光的QD。同樣地,“紅色QD”是指發紅光的QD,依此類推。在某些實施方案中,將QD材料結合至用于外部一次光源的降頻變換的二次材料或制品中。

在一個這種實例中,將綠色QD結合至染料中以將半透明或疏松編織的紡織材料染色,其用于制造基底或頂罩,當通過藍色固態LED燈照射時,所述基底或頂罩發出藍-綠光的。QD染料通過以下方式制備:通過將QD與適合的溶劑以及任選的添加劑結合,以改變例如染料的涂布性能和/或其對紡織物的粘著性。QD染料通過任何適合的沉積方法涂覆至紡織材料,包括但不限于,將材料浸于染料溶液中、滴落涂布(dropcasting)或噴墨印刷。在將染料涂覆至材料之后,任選借助應用溫和的熱使材料干燥,以將溶劑蒸發。不同于對于其來說吸收不需要的波長的濾色器,QD磷光體吸收高能量輻射并且以相對少的能量損失在較長波長發光,這是由納米粒子的光致發光QY決定的。在核/(多)殼QD的現有技術中詳細地記載了大于80%的QY。

在備選的實施方案中,將綠色QD結合至使用藍色固態LED燈遠程照射的溫育器組件中??梢醞ü玅D結合至構成其的塑料中來制造溫育器組件。例如,申請人的美國專利號8,168,457描述了模制的含QD的塑料材料的制備,其通過引用結合在本文中。備選地,可以將QD作為涂層涂覆至預制的溫育器的外表面和/或內表面。

可以合成包括摻雜的物種及其合金的CdSe系和InP系QD以提供藍色至綠色的發光。在申請人的美國專利號7,803,423、7,985,466、8,062,703、7,588,828和7,867,556中提供了制備這種QD材料的方法的實例。然而,應該理解的是,在本文中所描述的實施方案不限于通過任何特定方法制備的QD。

光動力學療法

利用QD,可以調節固態LED的發射以匹配用于治療腫瘤和良性病況如濕性年齡相關黃斑變性的光敏化分子的吸收光譜中的峰波長和相對強度(通過改變每種顏色的QD的相對濃度)。利用QD,對于PDT,600-850nm“光學窗口”下的發光是可能的。利用QD,還可以實現來自單一光源的多色發光;通過包括較高活性但是較低穿透性的波長,即藍色-綠色發光,這可以提高組織表面附近的腫瘤壞死,而仍然可以向組織中較深的靶標細胞發射較高穿透性的波長,即紅色-IR。

PDT系統可以采用光纖導管以將特定波長的光引導至身體中的靶標組織。在歐洲專利申請EP0783784中教導了填充有分散在液體支持介質中的QD的光纖。通過將固態光源如LED或激光與在用于PDT的光學窗口內的特定波長處發光的QD結合,這種光纖設備可以用于PDT用途。

紅色和IR光療法

可以將發紅光和/或IR的QD結合至可以應用于皮膚的裝置以在傷口愈合和化妝品光療法中使用。使用藍色固態LED作為一次光源,紅色和/或IRQD磷光體可以用于使發光降頻變換以刺激膠原蛋白產生和重建。

對于促進傷口愈合來說,可以將QD結合至隨后用于將無菌紗布或疏松編織的外科手術敷料染色的染料中,使得來自一次光源(根據厚度,位于敷料附近或在敷料中)的光激發與皮膚接觸的敷料中的QD。

備選地,如圖3中所示,可以組裝多層敷料,其包括嵌入在閉塞敷料層中、被半透明敷料層覆蓋的QDLED芯片陣列(和電路)。由QDLED芯片發出的光經過半透明敷料層到達傷口。通過將QDLED芯片嵌入至閉塞敷料中,該設備實現了向絕不能暴露于空氣(例如,防止感染)的傷口施用光療法。

在備選的實施方案中,如在申請人的美國專利號8,168,457中描述的,可以將QD結合至透明或半透明的成形制品中??梢栽諞蚱涫┯玫牟∪松硤宀糠值氖嘀薪尚沃破煩尚?。例如,對于面部組織的恢復來說,可以制造QD面膜形式的成形制品并且將其涂覆至臉上。之后通過一次光源如藍色LED燈照射QD面膜。在照射時,面膜中的QD將一部分光降頻變換以在促進皮膚恢復的波長處發光。

白光光療法

可以使用QD制造發射具有可調整的相關色溫(CCT)的白光的LED,其可以用于治療晝夜節律和季節性情緒失調。CCT量化所發射的白光的“色度(shade)”,其可以被調節以用于治療目的。例如,接近自然日光(約5,500-6,500K)的CCT可以有益于晝夜節律失調如季節性情緒失調的治療。

在一些實施方案中,如在圖4中所示,制造發白光的光療法燈,其包括一次光源和包括QD的燈罩。如美國專利號8,168,457中描述的,可以通過將QD結合至透明或半透明的成形制品中來制備燈罩。QD吸收一部分一次光以產生具有所需色溫的白光。在一個實施方案中,光療法燈包含與包括紅色和綠色QD的燈罩組合的藍色LED一次光源以產生具有在5,500-6,500K范圍內的CCT的冷白光,從而模擬自然日光以用于季節性情緒失調的治療。圖5中示出了包括藍色LED背光和紅色和綠色QD、具有5,536K的CCT的白色照明設備的實例。白點位于普朗克軌跡(黑體輻射源在色度空間中隨色溫變化而將采取的路徑)附近,表明所發出的光與在相同色溫下太陽所發處的光接近??梢醞ü謀銺D的發射波長和/或藍光:綠色QD:紅色QD的比率來調節CCT。發紅光和綠光的納米粒子的適合的實例包括,但不限于,CdSe和InP,并且包括摻雜物種及其合金。

實施例

在以下實施例中說明了用于特定光療法用途的QDLED的發射光譜的調節。

實施例1:在光動力學療法窗口內發光的QDLED

使用通過在446nm發光的藍色固態LED背光照射的CdSe/CdS/CdZnS/ZnS核-多殼QD制造包括藍色固態LED作為一次光源和紅色量子點硅氧烷樹脂的、具有在用于PDT的光學窗口下的紅色發光的QDLED芯片。625nm的QD光致發光最大值(PLmax)在HpD的紅色吸收帶(620-635nm)內,具有35nm的窄FWHM。因此,其可以適用于利用衍生自卟啉的光敏劑作為二極管激光燈的備選方案的PDT??梢醞ü謀銺D濃度來調節相對的藍色和紅色峰強度。

發射光譜在圖6中示出。

實施例2具有深紅色發光以促進傷口愈合的QDLED

根據以下步驟制造包括藍色固態LED作為一次光源和紅色量子點硅氧烷樹脂的QDLED芯片:

將硅氧烷樹脂與少量Pt催化劑混合,之后加入紅色InP/ZnSQD珠(20個OD/10mmol甲苯中的溶液)并且將混合物轉移至LED盒中。將LED在氮氣氛下固化。

通過22mW藍色固態LED照射QDLED??吹皆詿笤?42nm的來自固態LED的藍色發光。紅色QD材料以PLmax=653nm和FWHM=60nm發光。這種深紅色發光可以適用于傷口愈合或化妝品光療法。藍色(LED)相對紅色(QD磷光體)光的相對強度為1:1.34,但是可以通過改變QD濃度來調節。發射光譜在圖7中示出。

已經參照特定的非限制性實施方案在本文中描述了本發明。應該理解的是,在不背離本發明的范圍的情況下,許多修改和排列是可能的。

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