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维戈塞尔塔赫罗纳: 用于治療癌癥的包含MPS1激酶抑制劑和有絲分裂抑制劑的組合.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201480033084.7

申請日:

20140606

公開號:

CN105283178A

公開日:

20160127

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/337,A61K31/437,A61K31/475,A61K33/24,A61P35/00 主分類號: A61K31/337,A61K31/437,A61K31/475,A61K33/24,A61P35/00
申請人: 拜耳制藥股份公司
發明人: A.M.溫格納,G.西邁斯特
地址: 德國柏林
優先權: 13171517.9
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 代理人: 王媛媛;石克虎
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480033084.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及包含Mps-1激酶抑制劑和有絲分裂抑制劑的組合。本發明還涉及所述組合用于治療癌癥,尤其是胰腺癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌的用途。

權利要求書

1.一種組合產品,其包含:通式(I)的化合物A:其中:R表示其中*指示所述基團與分子其余部分的連接點;R表示其中*指示所述基團與分子其余部分的連接點;R表示選自以下的基團:甲基-、HO-CH-、HN-CH-、-NH;R表示選自以下的基團:甲氧基-、FC-CH-O-;R表示選自以下的基團:HC-S(O)-、HN-C(O)-、(CH)N-C(O)-、或其水合物、溶劑合物或鹽,或其混合物;和一種或多種有絲分裂抑制劑。2.根據權利要求1的組合產品,其中所述有絲分裂抑制劑為長春花生物堿,包括長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、desoxyvincaminol、vincaminol、長春布寧、長春蔓晶、長春內日定和長春布寧。3.根據權利要求1的組合產品,其中所述有絲分裂抑制劑為紫杉烷類,包括多西他賽、紫杉醇及其類似物。4.根據權利要求1的組合產品,其中所述有絲分裂抑制劑選自多西他賽和紫杉醇。5.根據權利要求1至4中任一項的組合產品,其中R表示甲基-基團,R表示甲氧基-基團;和R表示基團;其中*指示所述基團與分子其余部分的連接點。6.根據權利要求1至4中任一項的組合產品,其中化合物A選自:(2)-2-(4-氟苯基)--[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺?;?苯基]氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、(2)--[4-(2-{[2-乙氧基-4-(甲磺?;?苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺、(2)-2-(4-氟苯基)--[4-(2-{[4-(甲磺?;?-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、4-{[6-(4-{[(2)-2-(4-氟苯基)丙?;鵠氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基--(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺、4-{[6-(4-{[(2)-2-(4-氟苯基)丙?;鵠氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-]-吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺、4-{[6-(4-{[(2)-2-(4-氟苯基)丙?;鵠氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-]-吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺、(2)--{4-[2-({4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺、(2)--[4-(2-{[4-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-[1,2,4]-三唑并[1,5-]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺、(2)-2-(4-氟苯基)--[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)-苯基]-氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、(-)-2-(4-氟苯基)-3-羥基--[4-(2-{[4-(甲磺?;?-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、(2)-2-氨基-2-(4-氟苯基)--[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺?;?-苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙?;鵠氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺、(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺、(2R)-2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}丙酰胺、(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、(2S)-2-(4-氟苯基)-3-羥基-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺?;?苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、(2S)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)-3-羥基丙酰胺、(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺?;?-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、(2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺、(2R)-2-氨基-N-[4-(2-{[4-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺、(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、(2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺,和(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺,或其N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽,或其混合物。7.根據權利要求1至4中任一項的組合產品,其中化合物A為(2)-2-(4-氟苯基)--[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺?;?苯基]氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺或其N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽,或其混合物。8.根據權利要求1至7中任一項的組合產品,其進一步包含順鉑。9.根據權利要求1至8中任一項的組合產品,其用于治療或預防胰腺癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌。10.根據權利要求1至8中任一項的組合產品用于制備治療或預防胰腺癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌的藥物的用途。11.一種治療或預防個體的卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌的方法,其包括給予所述個體治療有效量的根據權利要求1至8中任一項的組合產品。12.一種試劑盒,其包含以下的組合:組分A:一種或多種如權利要求1、5、6和7中任一項所定義的化合物A;和組分B:一種或多種有絲分裂抑制劑,包括多西他賽、紫杉醇、長春堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱;和,任選地,一種或多種其他藥劑C;其中任選地所述組分A和B中的所有或任一種為準備用于同時、共同、單獨或依序給藥的藥物制劑形式。13.根據權利要求12的試劑盒,其中所述有絲分裂抑制劑選自多西他賽、紫杉醇并且所述任選的藥劑C為順鉑。

說明書

本發明涉及包含Mps-1激酶抑制劑和有絲分裂抑制劑的組合。本發明還涉及所述組合用于治療癌癥,尤其是胰腺癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌的用途。

發明背景

Mps-1(單極紡錘體1)激酶(也稱為酪氨酸蘇氨酸激酶,TTK)是雙特異性Ser/Thr激酶,其在有絲分裂檢驗點(也稱為紡錘體檢驗點、紡錘體組裝檢驗點)的活化中起重要作用,由此確保有絲分裂過程中染色體適當地分離[AbrieuA等人,Cell,2001,106,83-93]。每一個分裂細胞必須確保將已復制的染色體等分至兩個子細胞中。進入有絲分裂后,染色體在它們的著絲點處結合至紡錘體的微管。有絲分裂檢驗點是一種只要存在未結合的著絲點就處于活化狀態的監督機制,并預防有絲分裂細胞進入分裂后期并且由此使未結合的染色體完成細胞分裂[SuijkerbuijkSJ和KopsGJ,BiochemicaetBiophysicaActa,2008,1786,24-31;MusacchioA和SalmonED,NatRevMolCellBiol.,2007,8,379-93]。一旦所有的著絲點以正確的雙向即兩極方式與有絲分裂紡錘體結合,即可通過檢驗點,細胞進入分裂后期并且進行整個有絲分裂。有絲分裂檢驗點由多種必需蛋白質的復雜網絡組成,包括MAD(有絲分裂阻滯缺陷蛋白,MAD1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除同源物,Bub1-3)家族成員、動力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他組分,其中許多在增殖細胞(例如癌細胞)和組織中過度表達[YuanB等人,ClinicalCancerResearch,2006,12,405-10]。已通過shRNA-沉默、化學遺傳學以及Mps-1激酶的化學抑制劑證明了Mps-1激酶活性在有絲分裂檢驗點信號轉導中的重要作用[JellumaN等人,PLosONE,2008,3,e2415;JonesMH等人,CurrentBiology,2005,15,160-65;DorerRK等人,CurrentBiology,2005,15,1070-76;SchmidtM等人,EMBOReports,2005,6,866-72]。

有充足的證據將減少的但是不完全的有絲分裂檢驗點功能與非整倍性和腫瘤發生聯系起來[WeaverBA和ClevelandDW,CancerResearch,2007,67,10103-5;KingRW,BiochimicaetBiophysicaActa,2008,1786,4-14]。相反,已確認對有絲分裂檢驗點的完全抑制會導致嚴重的染色體錯誤分離并且在腫瘤細胞中誘導凋亡[KopsGJ等人,NatureReviewsCancer,2005,5,773-85;SchmidtM和MedemaRH,CellCycle,2006,5,159-63;SchmidtM和BastiansH,DrugResistanceUpdates,2007,10,162-81]。

基于這些發現,MPS-1激酶已被認為是用于癌癥治療的最有希望的藥物靶標之一。

WO2011/064328、WO2011/063907、WO2011/063908和WO2013/087579A1涉及[1,2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶及其用于抑制Mps-1激酶的用途。

已確定的抗有絲分裂藥物諸如長春花生物堿、紫杉烷類或埃博霉素通過使微管動力學穩定或不穩定來激活SAC,導致有絲分裂停滯。這種停滯防止姐妹染色單體分離形成兩個子細胞。延長的有絲分裂停滯迫使細胞進入有絲分裂退出(mitoticexit)而不發生胞質分裂,或者有絲分裂崩潰(mitoticcatastrophe),導致細胞死亡。相比之下,Mps-1激酶抑制劑誘導SAC失活,這加速細胞通過有絲分裂的進程,導致嚴重的染色體錯誤分離并最終導致細胞死亡。Mps-1的沉默導致細胞不能進行相應于抗有絲分裂藥物的停滯有絲分裂。值得注意的是,微管干擾劑和Mps-1抑制的組合甚至增加染色體分離錯誤和細胞死亡(AbrieuA,Magnaghi-JaulinL,KahanaJA,PeterM,CastroA,VigneronS,LorcaT,ClevelandDW,LabbéJC.Mps1isakinetochore-associatedkinaseessentialforthevertebratemitoticcheckpoint.Cell2001;106:83-93,StuckeVM,SilljéHH,ArnaudL,NiggEA.etal.HumanMps-1kinaseisrequiredforthespindleassemblycheckpointbutnotforcentrosomeduplication.EMBOJ2002;21:1723-1732)。

因此,抗有絲分裂物質與SAC抑制的組合所誘導的染色體分離錯誤的組合增加構成用于選擇性除去腫瘤細胞的有效策略。

發明概述

本發明涵蓋一種組合,其包含:

通式(I)的化合物A:

其中:

R1表示

其中*指示所述基團與分子其余部分的連接點;

R2表示

其中*指示所述基團與分子其余部分的連接點;

R3表示選自以下的基團:甲基-、HO-CH2-、H2N-CH2-、-NH2;

R4表示選自以下的基團:甲氧基-、F3C-CH2-O-;

R5表示選自以下的基團:

H3C-S(O)2-、H2N-C(O)-、(CH3)2N-C(O)-、

或其水合物、溶劑合物或鹽,或其混合物;

一種或多種有絲分裂抑制劑。

本發明進一步涉及如上文所定義的組合,其用于治療或預防癌癥,尤其是胰腺癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌。

本發明進一步涉及如上文所定義的組合用于預防或治療癌癥,尤其是胰腺癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌的用途。

本發明進一步涉及如上文所定義的組合用于制備預防或治療癌癥,尤其是胰腺癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌的藥物的用途。

發明詳述

根據第一個方面,本發明涉及一種包含Mps-1激酶抑制劑和一種或多種有絲分裂抑制劑的組合。

所述Mps-1激酶抑制劑選自式(I)的化合物:

其中:

R1表示

其中*指示所述基團與分子其余部分的連接點;

R2表示

其中*指示所述基團與分子其余部分的連接點;

R3表示選自以下的基團:甲基-、HO-CH2-、H2N-CH2-、-NH2;

R4表示選自以下的基團:甲氧基-、F3C-CH2-O-;

R5表示選自以下的基團:

H3C-S(O)2-、H2N-C(O)-、(CH3)2N-C(O)-、

或其水合物、溶劑合物或鹽,或其混合物。

在一個優選的實施方案中,R3表示甲基-基團。

在另一個優選的實施方案中,R4表示甲氧基-基團。

在另一個優選的實施方案中,R5表示-S(=O)2CH3基團。

在另一個優選的實施方案中,所述Mps-1激酶抑制劑選自:

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺?;?苯基]氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、

(2R)-N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(甲磺?;?苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺、

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺?;?-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙?;鵠氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺、

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙?;鵠氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]-吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺、

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙?;鵠氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]-吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺、

(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺、

(2R)-N-[4-(2-{[4-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-[1,2,4]-三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺、

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)-苯基]-氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、

(-)-2-(4-氟苯基)-3-羥基-N-[4-(2-{[4-(甲磺?;?-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、

(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺?;?-苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙?;鵠氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺、

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、

(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺、

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}丙酰胺、

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、

(2S)-2-(4-氟苯基)-3-羥基-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺?;?苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、

(2S)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)-3-羥基丙酰胺、

(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺?;?-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、

(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、

(2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺、

(2R)-2-氨基-N-[4-(2-{[4-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺、

(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、

(2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺,和

(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺,

或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽,或其混合物。

在本發明的另一個優選的實施方案中,所述Mps-1激酶抑制劑為(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺?;?-苯基]-氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽,或其混合物。

所述Mps-1激酶抑制劑可以水合物或溶劑合物的形式存在,其中所述Mps-1激酶抑制劑含有極性溶劑,尤其是水、甲醇或乙醇,例如作為化合物晶格的結構元素。極性溶劑,尤其是水的量可以化學計量或非化學計量的比例存在。在化學計量的溶劑合物,例如水合物的情況下,半-(hemi-)、半(semi-)、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物分別是可行的。本發明包括所有此類的水合物或溶劑合物。

另外,所述Mps-1激酶抑制劑可以游離的形式存在,例如以游離堿,或游離酸,或兩性離子的形式存在,或可以鹽的形式存在。所述鹽可以是有機或無機加成鹽的任何鹽,特別是藥學中通常使用的任何藥學上可接受的有機或無機加成鹽。

術語“藥學上可接受的鹽”是指Mps-1抑制劑的相對無毒的無機或有機酸加成鹽。例如,參見S.M.Berge等人“PharmaceuticalSalts”,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。

另外,所述Mps-1激酶抑制劑可以N-氧化物的形式存在,其定義為化合物的至少一個氮是氧化的。本發明包括所有此類可能的N-氧化物。

此外,本發明包括Mps-1激酶抑制劑的所有可能的晶形或多晶型物,或者作為單獨的多晶型物,或者作為多于一種多晶型物的任何比例的混合物。

總之,本發明也涉及如本文所公開的Mps-1激酶抑制劑的有用形式。如本文所公開的Mps-1抑制劑和Mps-1抑制劑的任何有用形式也稱為化合物A。

根據本發明的組合進一步包含一種或多種有絲分裂抑制劑。

所述有絲分裂抑制劑在下文中也稱為化合物B。

在本發明的一個優選的實施方案中,所述有絲分裂抑制劑為長春花生物堿,包括長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、desoxyvincaminol、vincaminol、長春布寧、長春蔓晶、長春內日定和長春布寧。

在一個更優選的實施方案中,所述有絲分裂抑制劑選自長春堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱。

在一個甚至更優選的實施方案中,所述有絲分裂抑制劑為長春瑞濱。

在本發明的另一個優選的實施方案中,所述有絲分裂抑制劑為紫杉烷類,包括多西他賽、紫杉醇及其類似物。

紫杉烷類是本領域已知的并包括,例如,紫杉醇、多西他賽等。

紫杉醇:

(2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-雙(乙酰氧基)-13-{[(2R,3S)-3-(苯甲?;被?-2-羥基-3-苯基丙?;鵠氧基}-1,7-二羥基-9-氧代-5,20-環氧紫杉-11-烯-2-基苯甲酸酯;商品名:Taxol、Anzatax、Paxene。

多西他賽:

1,7β,10β-三羥基-9-氧代-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羥基-3-苯基丙酸酯};商品名:Taxotere。

基于紫杉烷類的癌癥治療方案廣泛地用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌、頭頸癌、食管癌、前列腺癌、膀胱癌和AIDS相關的卡波西肉瘤。紫杉烷類,包括紫杉醇、多西他賽及其類似物,為抗微管劑,抑制細胞內的微管結構,并最終引起細胞死亡。具體地,紫杉烷類諸如紫杉醇結合并穩定微管,引起細胞停滯有絲分裂,并導致細胞生長抑制或細胞毒性響應(E.Chu等人,edCancerChemotherapyDrugManual(2010)JonesandBartlettePublishers)。

被美國食品藥品監督管理局(FDA)或其外國同行認可的其他紫杉烷類也優選在本發明的方法和組合中使用??梢栽詒痙⒚髦惺褂玫鈉淥仙紀槔喟ɡ繚諞韻輪忻枋齙哪切?0thNCI-EORTCSymposiumonNewDrugsinCancerTherapy,Amsterdam,第100頁,第382和383期(1998年6月16-19日);和美國專利號4,814,470、5,721,268、5,714,513、5,739,362、5,728,850、5,728,725、5,710,287、5,637,484、5,629,433、5,580,899、5,549,830、5,523,219、5,281,727、5,939,567、5,703,117、5,480,639、5,250,683、5,700,669、5,665,576、5,618,538、5,279,953、5,243,045、5,654,447、5,527,702、5,415,869、5,279,949、5,739,016、5,698,582、5,478,736、5,227,400、5,516,676、5,489,601、5,908,759、5,760,251、5,578,739、5,547,981、5,547,866、5,344,775、5,338,872、5,717,115、5,620,875、5,284,865、5,284,864、5,254,703、5,202,448、5,723,634、5,654,448、5,466,834、5,430,160、5,407,816、5,283,253、5,719,177、5,670,663、5,616,330、5,561,055、5,449,790、5,405,972、5,380,916、5,912,263、8,808,113、5,703,247、5,618,952、5,367,086、5,200,534、5,763,628、5,705,508、5,622,986、5,476,954、5,475,120、5,412,116、5,916,783、5,879,929、5,861,515、5,795,909、5,760,252、5,637,732、5,614,645、5,599,820、5,310,672、RE34,277、美國專利號5,877,205、5,808,102、5,766,635、5,760,219、5,750,561、5,637,723、5,475,011、5,256,801、5,900,367、5,869,680、5,728,687、5,565,478、5,411,984、5,334,732、5,919,815、5,912,264、5,773,464、5,670,673、5,635,531、5,508,447、5,919,816、5,908,835、5,902,822、5,880,131、5,861,302、5,850,032、5,824,701、5,817,867、5,811,292、5,763,477、5,756,776、5,686,623、5,646,176、5,621,121、5,616,739、5,602,272、5,587,489、5,567,614、5,498,738、5,438,072、5,403,858、5,356,928、5,274,137、5,019,504、5,917,062、5,892,063、5,840,930、5,840,900、5,821,263、5,756,301、5,750,738、5,750,562、5,726,318、5,714,512、5,686,298、5,684,168、5,681,970、5,679,807、5,648,505、5,641,803、5,606,083、5,599,942、5,420,337、5,407,674、5,399,726、5,322,779、4,924,011、5,939,566、5,939,561、5,935,955、5,919,455、5,854,278、5,854,178、5,840,929、5,840,748、5,821,363、5,817,321、5,814,658、5,807,888、5,792,877、5,780,653、5,770,745、5,767,282、5,739,359、5,726,346、5,717,103、5,710,099、5,698,712、5,683,715、5,677,462、5,670,653、5,665,761、5,654,328、5,643,575、5,621,001、5,608,102、5,606,068、5,587,493、5,580,998、5,580,997、5,576,450、5,574,156、5,571,917、5,556,878、5,550,261、5,539,103、5,532,388、5,470,866、5,453,520、5,384,399、5,364,947、5,350,866、5,336,684、5,296,506、5,290,957、5,274,124、5,264,591、5,250,722、5,229,526、5,175,315、5,136,060、5,015,744、4,924,012、6,118,011、6,114,365、6,107,332、6,072,060、6,066,749、6,066,747、6,051,724、6,051,600、6,048,990、6,040,330、6,030,818、6,028,205、6,025,516、6,025,385、6,018,073、6,017,935、6,011,056、6,005,138、6,005,138、6,005,120、6,002,023、5,998,656、5,994,576、5,981,564、5,977,386、5,977,163、5,965,739、5,955,489、5,939,567、5,939,566、5,919,815、5,912,264、5,912,263、5,908,835和5,902,822,其公開內容通過引用以其整體并入本文。

可用于本發明的其它化合物是通過紫杉烷機制起作用的那些。通過紫杉烷機制起作用的化合物包括具有產生微管穩定效應和對抗快速繁殖細胞諸如腫瘤細胞或其它過度增殖細胞疾病的細胞毒素活性的能力的化合物。此類化合物包括,例如埃博霉素化合物,例如埃博霉素A、B、C、D、E和F及其衍生物。其他通過紫杉烷機制(例如,埃博霉素化合物)起作用的化合物(被FDA或其外國同行認可的)也優選在本發明的方法和組合中使用。埃博霉素化合物及其衍生物是現有技術中已知的并描述在例如美國專利號6,121,029、6,117,659、6,096,757、6,043,372、5,969,145和5,886,026;和WO97/19086、WO98/08849、WO98/22461、WO98/25929、WO98/38192、WO99/01124、WO99/02514、WO99/03848、WO99/07692、WO99/27890和WO99/28324中,其公開內容通過引用以其整體并入本文。

在一個優選的實施方案中,所述紫杉烷為紫杉醇。

在另一個優選的實施方案中,所述紫杉烷為多西他賽。

本發明的組合可包含一種或多種其他藥劑。在一個優選的實施方案中,本發明的組合進一步包含順鉑。

另外,本發明涉及:

一種試劑盒,其包含:

-下列的組合:

組分A:一種或多種如上所述的Mps-1激酶抑制劑或其生理學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物;

組分B:一種或多種有絲分裂抑制劑,包括多西他賽、紫杉醇、長春堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱;

和,任選地,一種或多種其他藥劑C;

其中任選地所述組分A和B中的任一種或兩種為準備用于同時(simultaneously)、共同(concurrently)、單獨或依序給藥的藥物制劑形式。

所述組分可通過口服、靜脈內、局部、局部滴注(localinstallation)、腹膜內或經鼻途徑相互獨立地給藥。

所述Mps-1激酶抑制劑優選口服給藥。所述紫杉烷類優選靜脈內給藥。所述長春花生物堿優選靜脈內給藥。

組分A和/或B通常以由藥學上可接受的載體和藥學有效量的本發明的化合物A和/或化合物B組成的藥物組合物的形式給藥。

可使用將此類組合物制備成適當的劑型的常規操作。成分和操作包括以下參考文獻中描述的那些,其各自通過引用并入本文:Powell,M.F.等人,“CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations”PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998,52(5),238-311;Strickley,R.G“ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1”PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999,53(6),324-349;和Nema,S.等人,“ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts”PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997,51(4),166-171。

本發明的組合可用于治療或預防癌癥。

在一個優選的實施方案中,本發明的組合用于治療胰腺癌。

在另一個優選的實施方案中,本發明的組合用于治療膠質母細胞瘤。

在另一個優選的實施方案中,本發明的組合用于治療非小細胞肺癌。

在另一個優選的實施方案中,本發明的組合用于治療卵巢癌。

在另一個優選的實施方案中,本發明的組合用于治療胃癌。

在另一個優選的實施方案中,本發明的組合用于治療乳腺癌。

本發明的組合可用于抑制、阻斷、減少、降低等細胞增殖和/或細胞分裂,和/或產生細胞凋亡。

所述治療或預防包括:給予需要其的哺乳動物(包括人)有效治療所述病癥的量的本發明的化合物A和量的本發明的化合物B,或其藥學上可接受的鹽、異構體、多晶型物、水合物、溶劑合物或酯;等。

本文通篇提及的術語“治療(treating)”或“治療(treatment)”是常規使用的,例如,為了抵抗、減輕、減少、緩解、改善諸如癌的疾病或病癥的狀態等的目的來管理或護理個體。

非小細胞肺癌(NSCLC)是除小細胞肺癌(SCLC)以外的任何類型的上皮肺癌。作為一類,NSCLC與小細胞癌相比對化療相對不敏感??贍艿幕?,他們主要是通過具有治愈目的的手術切除來治療,盡管在手術前(新輔助化療)和手術后(輔助化療)越來越多地使用化療。

NSCLC的最常見類型是鱗狀細胞癌、大細胞癌和腺癌,但存在一些發生頻率較低的其他類型,并且所有類型可在不尋常的組織學變體中并作為混合細胞型的組合發生(“Non-smallcelllungcancertreatment-NationalCancerInstitute”;2008-10-19獲??;//www.cancer.gov/CANCERTOPICS/PDQ/TREATMENT/NON-SMALL-CELL-LUNG/PATIENT)。

在不吸煙者中肺癌幾乎普遍是NSCLC,其中絕大多數是腺癌。

在相對罕見的情況下,發現惡性肺腫瘤含有SCLC和NSCLC二者的組分。在這些情況下,所述腫瘤應被分類為復合性小細胞肺癌(c-SCLC),并且(通常)如同“純”SCLC來治療。

乳腺癌是一類源于乳腺組織的癌癥,最通常源于輸乳管或供應導管乳的小葉的內襯。源于導管的癌被稱為導管癌,而源于小葉的那些被稱為小葉癌。乳腺癌發生在人類和其他哺乳動物中。盡管絕大多數人類病例發生在女性,但雄性乳腺癌也可能發生。乳腺癌的實例包括但不限于浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、原位導管癌和原位小葉癌。

卵巢癌是源于卵巢的癌性生長。大多數(超過90%)卵巢癌被分類為“上皮的”和被認為源于卵巢的表面(上皮)。然而,一些證據表明,輸卵管也可以是一些卵巢癌的來源。由于卵巢和管彼此密切相關,因此認為這些輸卵管(fallopian)癌細胞可模擬卵巢癌。其他類型可源于卵細胞(生殖細胞瘤)或支持細胞。

胃癌(Gastriccancer),也被稱為胃癌(stomachcancer),影響胃,其見于腹上部和恰好在肋骨下。胃是人體消化系統的一部分。它產生酸和酶,其在食物傳遞到小腸之前分解食物。癌可在胃的任何部位發展并向上至食道(連接嘴和胃的管)或向下進入小腸展開。

多形性膠質母細胞瘤(GBM),WHO分類名稱“膠質母細胞瘤”,是人類,包括神經膠質細胞,中最常見和最具侵襲性的惡性原發性腦腫瘤。

胰腺癌是源自在形成胰腺的組織中產生的變異細胞的惡性腫瘤。胰腺癌最常見的類型是胰腺的外分泌組分內所產生的腺癌(在光學顯微鏡中顯示腺體結構的腫瘤)。少數源于胰島細胞,并被分類為神經內分泌腫瘤。

劑量和給藥

基于已知用來評價用于治療過度增殖性病癥(包括癌癥)的化合物的標準實驗室技術,通過標準毒性試驗和通過標準藥理學測定,其用于確定對哺乳動物中上述確定的疾病狀態的治療,并且通過將這些結果與用于治療這些疾病狀態的已知藥物的結果進行比較,可以容易地確定用于治療每種期望適應癥的本發明的化合物的有效劑量。在這些疾病狀態之一的治療中所給予的活性成分的量可以根據如下考量而在很大程度上變化:使用的具體化合物和劑量單位、給藥方式、療程、治療患者的年齡和性別、和治療疾病狀態的性質和程度。

待給藥的活性成分的總量通常在約0.001mg/kg至約200mg/kg體重/天,并且優選約0.01mg/kg至約20mg/kg體重/天的范圍。

臨床上有用的化合物給藥安排將在每天給藥一次至三次至每四周給藥一次的范圍。另外,“休藥期”(其中在某一段時間內不給予患者藥物)對于藥理學效應和耐受性之間的整體平衡可能是有利的。單位劑量可含有約0.5mg至約1500mg活性成分,并且可每天給藥一次或多次,或者少于每天一次。通過包括靜脈內、肌內、皮下和腸胃外注射在內的注射以及使用輸注技術給藥的平均每日劑量將優選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日直腸劑量方案將優選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日陰道劑量方案將優選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日局部劑量方案將優選為每天一次至四次給藥0.1至200mg。透皮濃度將優選為維持0.01至200mg/kg的每日劑量所需要的濃度。平均每日吸入劑量方案將優選為0.01至100mg/kg總體重。

當然每位患者的具體起始和持續劑量方案將根據以下因素而變化:主治醫師所確定的疾病狀態的性質和嚴重程度、所使用的具體化合物的活性、患者的年齡和一般狀況、給藥時間、給藥途徑、藥物的排泄速率、藥物組合等。因此,本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯或組合物的期望的治療方式和劑量數量可由本領域技術人員使用常規的治療試驗來確定。

實驗部分

通式(I)的化合物的制備

通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物可根據WO2013/087579(A1)和WO2014/009219(A1)中描述的方法來制備。

生物數據

用于測得通式(I)的化合物的生物數據的測定描述在WO2013/087579(A1)中。

通式(I)的化合物的特征在于以下屬性(更多細節參見WO2013/087579(A1)):

-在10μMATP的濃度下進行的Mps-1激酶測定中測得的IC50小于或等于1nM。

-在2mMATP的濃度下進行的Mps-1激酶測定中測得的IC50小于10nM。優選的化合物的IC50甚至小于5nM。更優選的化合物的IC50甚至小于3nM。最優選的化合物的IC50甚至小于2nM。

-大鼠中的最大口服生物利用度(Fmax)(通過大鼠肝微粒體測得)高于50%。優選的化合物的Fmax甚至高于70%。更優選的化合物的Fmax甚至高于80%。

-犬中的最大口服生物利用度(Fmax)(通過犬肝微粒體測得)高于45%。優選的化合物的Fmax甚至高于52%。更優選的化合物的Fmax甚至高于70%。

-人中的最大口服生物利用度(Fmax)(通過人肝微粒體測得)高于45%。優選的化合物的Fmax甚至高于60%。更優選的化合物的Fmax甚至高于85%。

-HeLa細胞增殖測定中測得的IC50小于600nM。優選的化合物的IC50甚至小于400nM。更優選的化合物的IC50甚至小于200nM。最優選的化合物的IC50甚至小于100nM。

Mps-1抑制劑作為單一藥劑治療和與紫杉醇組合的作用方式

基于Mps-1激酶在有絲分裂SAC中的生物功能,可從Mps-1激酶抑制劑預期微核和/或多核性(multinuclearity)的誘導。為了解釋Mps-1激酶抑制劑在單一藥劑治療和與紫杉烷類組合治療中的體內作用方式,將順鉑耐藥的卵巢癌細胞A2780cis植入到雌性NMRI(NavalMedicalResearchInstitute)裸鼠中。

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺?;?-苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺(下文中稱為化合物A1)以在異種移植物模型中已誘導抗腫瘤功效的劑量以2QD(每天2次)的間歇性2天用藥/5天停藥給藥方案PO(口服,經口,口服)給予,其中在單一藥劑治療中高達MTD(最大耐受劑量)(2.5mg/kg),且在組合治療中為(1mg/kg)。紫杉醇在單一藥劑和組合治療中以其MTD(24mg/kg)QW(每周一次(指1天用藥/6天停藥的治療方案))IV(靜脈內)給予?;銜顰1單獨或與紫杉醇組合治療后在不同時間點分離腫瘤組織。將腫瘤包埋在石蠟中,制備切片并用蘇木精-伊紅染色以進行組織病理學分析。

A2780cis腫瘤的化合物A1單一藥劑治療顯示多形性表型的誘導,包括首次給藥后24小時采集的腫瘤樣品中的多核性。紫杉醇治療在單一藥劑治療后4和8小時誘導非典型有絲分裂和增加壞死,并在治療后28、32和48小時采集的腫瘤組織中觀察到凋亡?;銜顰1與紫杉醇的組合治療在A2780cis卵巢腫瘤中誘導非典型有絲分裂以及增加多形性和多核的腫瘤細胞(首次治療后32和48小時所采集的腫瘤組織樣品中觀察到的)。

這些結果顯示,化合物A1在細胞分裂周期中抑制染色體物質的正確分布,在以腫瘤細胞的多核性為特征的腫瘤組織中誘導多形性表型,而紫杉醇誘導有絲分裂停滯,如通過增加的非典型有絲分裂的表型所示?;銜顰1單一藥劑、紫杉醇單一藥劑或化合物A1與紫杉醇組合治療后不同表型的觀察表明,在腫瘤或替代組織中使用細胞多核性作為藥效生物標志物以確認Mps-1激酶抑制劑單一藥劑或與紫杉烷類組合治療中Mps-1激酶抑制劑活性的機會。

Mps-1激酶抑制劑與紫杉醇的組合在裸鼠的NCI-H1299人NSCLC模型中的體內抗腫瘤功效

在裸鼠的NCI-H1299紫杉烷固有耐藥的人肺癌(NSCLC)異種移植物模型中研究Mps-1抑制劑和紫杉醇的組合治療的效果。

化合物A1在與紫杉醇組合中以優化的每天兩次間歇性(2天用藥/5天停藥)給藥方案以次優劑量(sub-optimaldoses)(MTD的18%)口服施用。紫杉醇以其各自的MTD每周一次靜脈內施用。物質在最優的媒介物中配制以獲得溶液。動物體重和腫瘤大小每周測定兩至三次。所有組的治療在腫瘤細胞接種后第10天以32mm2的腫瘤大小開始。對于組合治療,化合物A1和紫杉醇在4小時的時間范圍內在同一天施用。對照和單一療法組(僅化合物A1)的動物治療持續28天。紫杉醇單一療法和紫杉醇/Mps-1抑制劑治療組的動物治療持續37天。在最后一次治療后,在研究結束時,對血漿和腫瘤進行取樣以進行PK分析并測定最終的腫瘤重量。

圖1A和1B顯示NCI-H1299人NSCLC異種移植腫瘤對化合物A1與紫杉醇組合治療的反應。NCI-H1299人NSCLC腫瘤細胞在第0天皮下植入到裸鼠內。當腫瘤已達到約32mm2的大小時,在第10天開始治療。在單一療法和與紫杉醇組合中,化合物A1以0.45mg/kg每天兩次(2QD)達2天用藥/5天停藥(2on/5off)口服(p.o.)給予。在單一療法和組合療法中,紫杉醇以20mg/kg每天一次(QD)每周一次(1on/6off)靜脈內(i.v.)給予。每周兩至三次使用測徑器測量通過確定腫瘤面積來監測腫瘤生長。圖1A:腫瘤生長的時間過程。圖1B:在研究過程中動物體重變化的時間過程。

表1:Mps-1激酶抑制劑與紫杉醇組合在裸鼠的NCI-H1299異種移植物中的抗腫瘤功效。

#P<0.05(在媒介物組結束當天與媒介物組相比)

##P<0.05(在治療第37天與紫杉醇組相比)

a)T/C=治療/對照比例,由給藥停止時相對平均腫瘤面積[(給藥停止時治療組的腫瘤面積)-(首次治療前當天治療組的腫瘤面積)]或平均最終腫瘤重量來計算。

b)體重減輕:最大平均體重減輕表示為動物的起始重量的百分比。體重減輕大于20%被認為是有毒的。

PEG400=平均分子量為400的聚乙二醇

Cremophor=聚氧乙烯蓖麻油。

以0.45mg/kg每天兩次(相當于其單一療法MTD的18%)2天用藥/5天停藥口服給藥治療28天后,化合物A1在單一療法中顯示對腫瘤生長沒有效果(圖1A,表1)。

以其MTD(20mg/kg)1天用藥/6天停藥靜脈內施用的紫杉醇單一療法,和紫杉醇(20mg/kg,1on/6off,i.v.)與以其MTD的18%(0.45mg/kg)每天兩次2天用藥/5天停藥口服給藥的化合物A1的組合療法,治療28天后與媒介物治療對照組相比均實現腫瘤大小的統計學顯著的減少,顯示紫杉醇單一療法的0.28的相對T/C面積和紫杉醇/Mps-1激酶抑制劑組合療法的-0.05的相對T/C面積。紫杉醇單一療法和紫杉醇/Mps-1激酶抑制劑組合組再治療9天。治療37天后,紫杉醇單一療法功效的統計學顯著的改善在紫杉醇/Mps-1激酶抑制劑組合治療組中實現。雖然進行性疾病在紫杉醇單一療法和紫杉醇/Mps-1激酶抑制劑組合治療組中均觀察到,但疾病穩定化的跡象可在組合治療中檢測到,與紫杉醇單一療法相比在NCI-H1299人肺腫瘤中實現總體明顯的腫瘤生長延遲(圖1A,表1)。

Mps-1激酶抑制劑(化合物A1)以及紫杉醇單一療法和組合治療均良好耐受而無嚴重的體重減輕或毒性(圖1B,表1)。

總之,該研究表明在紫杉醇固有耐藥的人NCI-H1299肺癌(NSCLC)模型中Mps-1激酶抑制劑和紫杉醇的協同性,與紫杉醇單一療法相比實現顯著的腫瘤生長延遲。

Mps-1激酶抑制劑與多西他賽組合在裸鼠的NCI-H1299人NSCLC模型中的體內抗腫瘤功效

在裸鼠的NCI-H1299紫杉烷固有耐藥的人肺癌(NSCLC)異種移植物模型中研究Mps-1激酶抑制劑(化合物A1)與多西他賽(用作NSCLC患者的護理標準的另一SAC活化、微管去穩定化、抗有絲分裂劑)的組合治療的效果。

化合物A1在與多西他賽組合中以優化的每天兩次間歇性(2天用藥/5天停藥)給藥方案以次優劑量(MTD的80%)口服施用。多西他賽以其各自的MTD每周一次靜脈內施用。物質在最優的媒介物中配制以獲得溶液。動物體重和腫瘤大小每周測定兩次。所有組的治療在腫瘤細胞接種后第10天以28mm2的腫瘤大小開始。對于組合治療,化合物A1和多西他賽在4小時的時間范圍內在同一天施用。對照和Mps-1激酶抑制劑單一療法組的動物治療持續20天。多西他賽單一療法和多西他賽/Mps-1激酶抑制劑組合治療組的動物治療持續42天。在最后一次治療后,在研究結束時,對血漿和腫瘤進行取樣以進行PK分析并測定最終的腫瘤重量。

圖2A、2B和2C顯示NCI-H1299人NSCLC異種移植腫瘤對化合物A1與多西他賽組合治療的反應。NCI-H1299人NSCLC腫瘤細胞在第0天皮下植入到裸鼠內。當腫瘤已達到約28mm2的大小時,在第10天開始治療。在單一療法和與多西他賽組合中,化合物A1以2.0mg/kg每天兩次(2QD)2天用藥/5天停藥(2on/5off)口服(p.o.)給予。在單一療法和組合療法中,多西他賽以15mg/kg每天一次(QD)每周一次(1on/6off)靜脈內(i.v.)給予。每周兩至三次使用測徑器測量通過確定腫瘤面積來監測腫瘤生長。圖2A:腫瘤生長的時間過程。圖2B:在腫瘤細胞接種后第52天研究結束時多西他賽/Mps-1激酶抑制劑組合組的腫瘤重量。圖2C:在研究過程中動物體重變化的時間過程。

表2:Mps-1激酶抑制劑與多西他賽組合在裸鼠NCI-H1299異種移植物中的抗腫瘤功效。

#P<0.05(在媒介物組結束當天與媒介物組相比)

##P<0.05(在治療第42天與多西他賽組相比)

a)T/C=治療/對照比例,由給藥停止時相對平均腫瘤面積[(給藥停止時治療組的腫瘤面積)-(首次治療前當天治療組的腫瘤面積)]或平均最終腫瘤重量來計算。

b)體重減輕:最大平均體重減輕表示為動物的起始重量的百分比。體重減輕大于20%被認為是有毒的。

以其單一療法MTD的80%(2mg/kg)每天兩次2天用藥/5天停藥口服給藥治療20天后,化合物A1在單一療法中實現微弱的功效(圖2A,表2)。

以其MTD(15mg/kg)1天用藥/6天停藥靜脈內施用的多西他賽單一療法,和多西他賽(15mg/kg,1on/6off,i.v.)與以其MTD的80%(2mg/kg)每天兩次2天用藥/5天停藥口服給藥的化合物A1的組合療法,治療20天后與媒介物治療對照組相比均實現腫瘤大小的統計學顯著的減少,顯示多西他賽單一療法的0.16的相對T/C面積和多西他賽/Mps-1激酶抑制劑組合療法的0.08的相對T/C面積。多西他賽單一療法和多西他賽/Mps-1激酶抑制劑組合組再治療21天。治療42天后,多西他賽單一療法功效的統計學顯著的改善在多西他賽/Mps-1激酶抑制劑組合治療組中實現。雖然進行性疾病在多西他賽單一療法和多西他賽/Mps-1激酶抑制劑組合治療組中均觀察到,但與多西他賽單一療法相比在NCI-H1299人肺腫瘤中在與化合物A1組合治療中實現總體明顯的腫瘤生長延遲(圖2A,圖2B,表2)。

Mps-1激酶抑制劑以及多西他賽單一療法治療良好耐受,而無嚴重的體重減輕或毒性。多西他賽/Mps-1激酶抑制劑組合的耐受性是可接受的而無毒性。此處,在治療周期后觀察到-1至-8%的最大體重(圖2C,表2)。

總之,該研究表明Mps-1激酶抑制劑與多西他賽(另一SAC活化、微管去穩定化、抗有絲分裂劑)的組合也實現協同性。此外,以及在與紫杉醇的組合中,與多西他賽單一療法相比在紫杉烷固有耐藥的人肺癌(NSCLC)中可實現腫瘤生長延遲的顯著改善。

Mps-1激酶抑制劑與紫杉醇組合在裸鼠的MDA-MB231人三陰性乳腺癌模型中的體內抗腫瘤功效

在裸鼠的MDA-MB231人三陰性(不表達Her2/neu、孕酮受體、雌激素受體)異種移植物模型中研究Mps-1激酶抑制劑(化合物A1)和紫杉醇的組合治療的效果。

化合物A1在與紫杉醇組合中以優化的每天兩次間歇性(2天用藥/5天停藥)給藥方案以次優劑量(MTD的40%)口服施用。紫杉醇以其各自的MTD每周一次靜脈內施用。物質在最優的媒介物中配制以獲得溶液。動物體重和腫瘤大小每周測定三次。所有組的治療在腫瘤細胞接種后第24天以27mm2的腫瘤大小開始。對于組合治療,化合物A1和紫杉醇在4小時的時間范圍內在同一天施用。對照和單一療法組(僅化合物A1)的動物治療持續28天。紫杉醇單一療法和紫杉醇/Mps-1激酶抑制劑治療組的動物治療持續50天。在最后一次治療后,在研究結束時,對血漿和腫瘤進行取樣以進行PK分析并測定最終的腫瘤重量。

圖3A、3B和3C顯示MDA-MB231人三陰性乳腺癌異種移植腫瘤對化合物A1與紫杉醇組合治療的反應。MDA-MB231人乳腺癌細胞在第0天皮下植入到裸鼠內。當腫瘤已達到約27mm2的大小時,在第24天開始治療。在單一療法和與紫杉醇組合中,化合物A1以1mg/kg每天兩次(2QD)2天用藥/5天停藥(2on/5off)口服(p.o.)給予。在單一療法和組合療法中,紫杉醇以20mg/kg每天一次(QD)每周一次(1on/6off)靜脈內(i.v.)給予。每周三次使用測徑器測量通過確定腫瘤面積來監測腫瘤生長。圖3A:腫瘤生長的時間過程。圖3B:在腫瘤細胞接種后第73天研究結束時紫杉醇/Mps-1激酶抑制劑組合組的腫瘤重量。圖3C:在研究過程中動物體重變化的時間過程。

表3:Mps-1激酶抑制劑與紫杉醇組合在裸鼠MDA-MB231異種移植物中的抗腫瘤功效。

#P<0.05(在媒介物組結束當天與媒介物組相比)

##P<0.05(在治療第73天與紫杉醇組相比)

a)T/C=治療/對照比例,由給藥停止時相對平均腫瘤面積[(給藥停止時治療組的腫瘤面積)-(首次治療前當天治療組的腫瘤面積)]或平均最終腫瘤重量來計算。

b)體重減輕:最大平均體重減輕表示為動物的起始重量的百分比。體重減輕大于20%被認為是有毒的。

以其單一療法MTD的40%(1mg/kg)每天兩次2天用藥/5天停藥口服給藥治療28天后,化合物A1在單一療法中顯示對腫瘤生長沒有效果(圖3A,表3)。

以其MTD(20mg/kg)1天用藥/6天停藥靜脈內施用的紫杉醇單一療法,和紫杉醇(20mg/kg,1on/6off,i.v.)與以其MTD的40%(1mg/kg)每天兩次2天用藥/5天停藥口服給藥的化合物A1的組合療法,治療28天后與媒介物治療對照組相比均實現腫瘤大小的統計學顯著的減少,顯示紫杉醇單一療法的0.14的相對T/C面積和紫杉醇/Mps-1激酶抑制劑組合療法的-0.07的相對T/C面積。紫杉醇單一療法和紫杉醇/Mps-1激酶抑制劑組合組再治療22天。治療50天后,紫杉醇單一療法功效的統計學顯著的改善在紫杉醇/Mps-1激酶抑制劑組合治療組中實現。在用紫杉醇與Mps-1激酶抑制劑組合治療后觀察到明顯的疾病穩定化,與紫杉醇單一療法相比在MDA-MB231人三陰性乳腺癌模型中實現腫瘤生長控制的明顯改善(圖3A,圖3B,表3)。

Mps-1激酶抑制劑(化合物A1)以及紫杉醇單一療法和組合治療均良好耐受而無嚴重的體重減輕或毒性(圖3C,表3)。

總之,該研究表明在人三陰性乳腺癌模型MDA-MB231中Mps-1激酶抑制劑和紫杉醇的協同性,顯示紫杉醇單一療法的顯著改善并實現明顯的疾病穩定化。

在原發性人NSCLC模型LU387中Mps-1抑制劑與紫杉醇的組合

在裸鼠的皮下原發性人NSCLC異種移植物模型LU387中評價與媒介物相比化合物A1和紫杉醇的效果。

媒介物治療的小鼠的平均腫瘤大小在治療后第42天達到1516mm3。用化合物A1以1mg/kg和2.5mg/kg(PO,2QD,2天用藥/5天停藥經6周)治療在同一時間分別產生1788和1137mm3的平均腫瘤大小。低劑量沒有產生任何抗腫瘤活性。高劑量產生一些腫瘤抑制作用,其中T/C體積為0.73,這是不顯著的(P=0.552)。用紫杉醇以20mg/kg(IV;QW)治療6周產生1494mm3的平均腫瘤大小(P=1.000,與媒介物治療組相比)。用化合物A1和紫杉醇組合治療在第42天產生741mm3的平均腫瘤大小(P=0.054,與媒介物治療組相比),其比任何單一藥劑治療更有效。腫瘤重量結果與腫瘤體積數據一致?;諤逯乇浠?,治療被動物良好耐受。

然而,化合物A1作為單一藥劑以1mg/kg和2.5mg/kg的劑量對原發性人NSCLC異種移植物模型LU387顯示沒有顯著的抗腫瘤活性。相反,化合物A1與紫杉醇組合治療在該研究中顯示更多的加成功效(additiveefficacy)。

在IGR-OV1人卵巢癌模型中Mps-1激酶抑制劑與紫杉醇的組合

在裸鼠的IGR-OV1人卵巢癌模型中研究化合物A1與SAC活化、微管穩定化、抗有絲分裂劑紫杉醇組合治療的效果?;銜顰1在單一藥劑治療中以高達各自MTD和在組合中以單一藥劑MTD的80%以2QD2天用藥/5天停藥的給藥方案PO給予。紫杉醇以其各自MTD的50%IVQW給予。所有組的治療在腫瘤細胞接種后第5天以27mm2的腫瘤大小開始。對于組合治療,化合物A1和紫杉醇在4小時的時間內在同一天給予。對照和化合物A1單一藥劑治療組的動物治療38天。紫杉醇單一藥劑治療和化合物A1與紫杉醇組合治療組的動物治療77天。

以MTD2.5mg/kg2QD2天用藥/5天停藥PO給藥治療38天后,與媒介物治療對照組相比,化合物A1實現中度的單一藥劑功效和腫瘤生長抑制的統計學顯著的改善,實現0.52的T/C重量和0.57的相對T/C面積。以其MTD的50%(12mg/kgIVQW)的紫杉醇單一藥劑治療和紫杉醇(相同的劑量和方案)與以其單一藥劑MTD的80%(2mg/kg)2QD2天用藥/5天停藥PO給藥的化合物A1的組合治療,治療38天后與媒介物治療對照組相比實現腫瘤大小的統計學顯著的減少,其中紫杉醇單一藥劑治療的相對T/C面積為0.34和化合物A1與紫杉醇組合治療的相對T/C面積為0.07。與紫杉醇單一藥劑治療相比,化合物A1與紫杉醇組合治療組中實現統計學顯著的改善,從治療第38天增加至治療第59天,當紫杉醇單一藥劑治療組顯示明顯的腫瘤進展時,而化合物A1與紫杉醇組合治療組在50%的IGR-OV1腫瘤中誘導疾病穩定化和在10%的IGR-OV1腫瘤中誘導部分消退。從治療第59天起,來自紫杉醇單一藥劑治療組的大的(80mm2)逐漸生長的腫瘤用化合物A1(除紫杉醇外)以2mg/kg2QD2天用藥/5天停藥PO治療達另2個治療周期(腫瘤生長觀察另外18天)。紫杉醇不敏感的腫瘤的該組合治療誘導明顯的腫瘤生長停滯和疾病穩定化,表明通過將化合物A1加入到紫杉醇單一藥劑治療中抑制了大的紫杉醇預處理的難治性腫瘤的生長?;銜顰1以及紫杉醇單一藥劑治療和組合治療均良好耐受而無嚴重的體重減輕或毒性。

總之,該研究顯示在卵巢癌模型IGR-OV1中Mps-1激酶抑制劑和紫杉醇的明顯協同性。此外,該研究表明,進行性紫杉烷難治性腫瘤生長可通過將Mps-1激酶抑制劑加入到紫杉醇預處理的大腫瘤中得到抑制。

在A2780cis人卵巢癌模型中Mps-1激酶抑制劑與紫杉醇的組合

在裸鼠的人卵巢癌模型中,即在獲得性(adaptive)順鉑耐藥的和紫杉醇固有耐藥的A2780cis異種移植物模型中研究化合物A1與紫杉醇組合治療的效果?;銜顰1在組合治療中以單一藥劑MTD的40%的劑量以間歇性2QD2天用藥/5天停藥的給藥方案PO給予。紫杉醇以其各自的MTDIVQW給予。所有組的治療在腫瘤細胞接種后第6天以26mm2的腫瘤大小開始。對于組合治療,化合物A1和紫杉醇在4小時的時間內在同一天給予。對照和化合物A1單一藥劑治療組的動物治療14天。紫杉醇單一藥劑治療和化合物A1與紫杉醇組合治療組的動物治療36天。

以單一藥劑MTD的40%(1mg/kg)2QD2天用藥/5天停藥PO給藥治療14天后,化合物A1實現微弱的單一藥劑功效,實現0.87的T/C重量和0.89的相對T/C面積。以其MTD(24mg/kgIVQW)的紫杉醇單一藥劑治療和紫杉醇(24mg/kgIVQW)與以1mg/kgPO2QD2天用藥/5天停藥的化合物A1的組合治療,治療14天后與媒介物治療對照組相比均實現腫瘤大小的統計學顯著的減少,顯示紫杉醇單一藥劑治療的0.09的相對T/C面積和化合物A1與紫杉醇組合治療的0.03的相對T/C面積。紫杉醇單一藥劑治療和化合物A1與紫杉醇組合治療組再治療22天。治療36天后,紫杉醇單一藥劑功效的統計學顯著的改善在化合物A1與紫杉醇組合治療組中實現。雖然進行性疾病在紫杉醇單一藥劑和化合物A1與紫杉醇組合治療組中均觀察到,但與紫杉醇單一藥劑治療相比在A2780cis卵巢腫瘤中在組合治療中觀察到明顯的腫瘤生長延遲?;銜顰1以及紫杉醇單一藥劑和組合治療均良好耐受而無嚴重的體重減輕或毒性。

總之,該研究表明在紫杉醇固有耐藥的卵巢癌模型A2780cis中Mps-1激酶抑制劑和紫杉醇的協同性,與紫杉醇單一藥劑治療相比實現顯著的腫瘤生長延遲。

在A2780人卵巢癌模型中Mps-1激酶抑制劑與順鉑和紫杉醇的組合(三重組合)

在裸鼠的A2780人卵巢癌模型中研究化合物A1與順鉑和紫杉醇的組合治療的效果。順鉑與紫杉醇組合療法當前用作卵巢和肺癌患者的SoC。A2780模型先前已表明對以組合治療MTD給予的順鉑與紫杉醇組合治療不敏感。本研究的目的是調查,化合物A1與順鉑和紫杉醇的三重組合治療是否能克服不敏感性/耐藥性?;銜顰1以高達其單一藥劑MTD和在組合治療中以其40%的較低劑量PO給予。使用2QD間歇性2天用藥/5天停藥的給藥方案。在組合中順鉑和紫杉醇以其各自的MTD給予,每兩周(Q2W)腹膜內(IP)順鉑和IVQW紫杉醇。所有組的治療在腫瘤細胞接種后第4天以27mm2的腫瘤大小開始。對于組合治療,化合物A1、紫杉醇和順鉑在4小時的時間內在同一天給予。對照和化合物A1單一藥劑治療組的動物治療8天。順鉑與紫杉醇和三重組合(化合物A1與順鉑和紫杉醇)治療組的動物治療17天。

以其MTD的40%(1mg/kg)和以其MTD(2.5mg/kg)2QD2天用藥/5天停藥PO治療8天后,化合物A1實現微弱的單一藥劑功效。以其MTD(以4.5mg/kgQ2WIP順鉑和以18mg/kgIVQW紫杉醇)的順鉑與紫杉醇組合治療以及以其MTD的順鉑和紫杉醇和以其單一藥劑MTD的40%(1mg/kgPO2QD,2天用藥/5天停藥)的化合物A1的三重組合治療組在治療8天后與媒介物治療對照組相比實現腫瘤大小的統計學顯著的減少,其中順鉑與紫杉醇的相對T/C面積為0.14和化合物A1與順鉑和紫杉醇三重組合治療的相對T/C面積為0.03。治療17天后,在三重組合治療組中觀察到相對于順鉑與紫杉醇功效的統計學顯著的改善。雖然在順鉑與紫杉醇和化合物A1與順鉑和紫杉醇三重組合治療組中均觀察到腫瘤進展,但與順鉑與紫杉醇組合治療相比,該三重組合顯示強烈的腫瘤生長延遲,在A2780人卵巢腫瘤中具有疾病穩定化的明顯跡象。順鉑與紫杉醇以及化合物A1與順鉑和紫杉醇組合治療良好耐受而無嚴重的體重減輕或毒性。從治療第4天至第13天在兩種組合組中觀察到短暫性體重減輕(最大:-3至-7%),表明該體重減輕是由順鉑與紫杉醇組合治療所誘導的。

總之,該研究表明在順鉑/紫杉醇固有不敏感的人卵巢癌模型A2780中Mps-1激酶抑制劑與順鉑和紫杉醇的三重組合的明顯協同性,與順鉑與紫杉醇SoC組合治療相比實現顯著的腫瘤生長延遲。

在MKN1人胃癌模型中Mps-1激酶抑制劑與紫杉醇的組合

在裸鼠的紫杉烷敏感的MKN1人胃癌模型中研究化合物A1與紫杉醇組合治療的效果?;銜顰1在單一藥劑治療中以高達各自MTD和在組合中以單一藥劑MTD的40%的劑量以2QD間歇性(2天用藥/5天停藥)給藥方案PO給予。紫杉醇以其各自MTDIVQW給予。所有組的治療在腫瘤細胞接種后第7天以27mm2的腫瘤大小開始。對于組合治療,化合物A1和紫杉醇在4小時的時間內在同一天給予。對照和化合物A1單一藥劑治療組的動物治療40天。紫杉醇單一藥劑和化合物A1與紫杉醇組合治療組的動物治療78天。由于MKN1腫瘤相關的惡病質(cachexia),其誘導嚴重的體重減輕和毒性,因此媒介物治療對照和化合物A1單一藥劑治療組不得不在達到最大腫瘤面積(80至90mm2)前終止。

以單一藥劑MTD的40%(1mg/kg)或以MTD(2.5mg/kg)的劑量2QD2天用藥/5天停藥PO給予治療40天后,化合物A1在單一藥劑治療中顯示對腫瘤生長抑制沒有效果。以其MTD(24mg/kgIVQW)的紫杉醇單一藥劑治療和紫杉醇(24mg/kgIVQW)與以1mg/kgPO2QD2天用藥/5天停藥的化合物A1的組合治療,治療40天后與媒介物治療對照組相比均實現腫瘤生長的明顯和統計學顯著的減少,顯示紫杉醇單一藥劑治療的0.05的相對T/C面積和化合物A1與紫杉醇組合治療的-0.12的相對T/C面積。紫杉醇單一藥劑和化合物A1與紫杉醇組合治療組再治療38天。治療78天后,研究結束時,紫杉醇單一藥劑治療組實現總體的疾病穩定化,其中80%腫瘤生長延遲和20%部分消退?;銜顰1與紫杉醇組合治療在MKN1腫瘤模型中誘導75%腫瘤消退,包括1例完全消退。該組合治療也顯示紫杉醇單一藥劑功效的統計學顯著的改善。紫杉醇單一藥劑和組合治療總體良好耐受而無嚴重的體重減輕。致死毒性在紫杉醇單一藥劑治療組的1個動物中在治療第57天發生以及在化合物A1與紫杉醇組合治療組的2個動物中在第一個治療周期后發生。

總之,該研究表明在紫杉醇敏感的胃癌模型MKN1中Mps-1激酶抑制劑和紫杉醇的協同性。引人注目地,與紫杉醇單一藥劑治療相比,以單一藥劑MTD以下劑量的化合物A1和以其MTD的紫杉醇的組合治療顯著地改善總體的疾病穩定化,誘導腫瘤消退。

在MiaPaCa2人胰腺腫瘤模型中Mps-1激酶抑制劑與長春新堿的組合

本研究的目的是評價在異種移植到裸鼠上的MiaPaCa2人胰腺腫瘤模型中Mps-1激酶抑制劑化合物A1與紫杉醇的組合的功效和耐受性。

將獲自細胞培養物的MiaPaCa2細胞皮下植入到雌性裸鼠的腹股溝區域。當腫瘤大小為30-40mm2時開始治療。每周兩次通過測徑器測量確定腫瘤面積。治療組為:

1)媒介物,PEG400/乙醇/Solutol(70:5:25),bid2on/5offp.o.

2)化合物A1,0.45mg/kgbid2on/5offp.o.

3)化合物A1,0.6mg/kgbid2on/5offp.o.

4)紫杉醇,24.0mg/kgi.v.od1on/6off

5)化合物A1,0.45mg/kgbid2on/5offp.o.+紫杉醇,24.0mg/kgi.v.od1on/6off

6)化合物A1,0.6mg/kgbid2on/5offp.o.+紫杉醇,24.0mg/kgi.v.od1on/6off。

在該研究中,與紫杉醇單一療法相比,在MiaPaCa2胰腺腫瘤模型中通過以其MTD給藥的紫杉醇(24mg/kgod1天on/6天off)與次優劑量的Mps-1抑制劑化合物A1(0.6mg/kgbid2天on/5天off)的組合可表明腫瘤生長抑制的顯著改善。在100mm2時組合治療相對于紫杉醇單一療法的腫瘤生長延遲(TGD)為約21天。

沒有發生嚴重的體重減輕。在2個組合治療組中觀察到急性毒性(tox2/8,tox1/8)。

與單獨的紫杉醇治療相比,在紫杉醇和化合物A1的組合治療中未能檢測到紫杉醇血漿濃度的差異。

總之,在紫杉烷半敏感的胰腺腫瘤模型MiaPaCa2中,與紫杉醇單一療法相比,通過以MTD的紫杉醇與低劑量的化合物A1的組合(良好耐受)可表明腫瘤生長抑制的顯著改善。

在人膠質母細胞瘤模型U87MG中Mps-1激酶抑制劑與長春新堿的組合

在裸鼠中異種移植的人膠質母細胞瘤模型U87MG中調查化合物A1單獨或與長春新堿組合的劑量依賴性腫瘤抑制效果。

該研究被設計用于確定該膠質母細胞瘤模型對用研究性化合物A1和長春新堿(均單獨以固定的劑量)以及長春新堿與兩種不同劑量但均低于單一療法方案中所用化合物A1的劑量的化合物A1的組合的反應。膠質母細胞瘤的大小用作反應的讀出參數。

細胞培養物衍生的人異種移植物U87MG通過將腫瘤細胞移植到小鼠腦的左半球中開始。以三個周期第3天至第19天進行治療。在第24天處死小鼠,分離腦并沖擊凍結(shockfrozen)于2甲基-丁烷中。腫瘤大小確定為染色后來自凍結大小(cryo-slizes)的腫瘤生長抑制的量度。

所有藥物治療均耐受而無顯著的體重減輕。僅A和B組的小鼠在實驗結束時具有由腫瘤引起的可見的體重減輕。來自包括對照組在內的幾個組的幾只小鼠具有嚴重的腹瀉,表明胃腸毒性,在一些情況下具有致死結果,表明對媒介物不耐受。在致死情況下,腫瘤的分離是復雜的或不可能的。當小鼠的一般狀況在一夜之間變得不可預測的惡化時,腫瘤模型在實驗期間但大多數在實驗結束時引起幾個猝死。

16只小鼠中腦腫瘤不僅在腦顱內部生長而且在顱外生長。測量兩種面積并合計用于分析。結果概括于表4中。

化合物A1作為單一藥物在該方案中和以2.5mg/kg的劑量用于治療U87MG膠質瘤生長沒有抑制效果。僅用長春新堿單獨或與化合物A1組合治療的小鼠顯示介于38.6%(C組;長春新堿單獨)和64.0%(D組,高劑量化合物A1和長春新堿的組合)之間的腫瘤生長的抑制?;詿竽閱謚琢雒婊拇笮?,D組中腫瘤生長的抑制顯著不同于對照組(p<0.05)。如果將腦內和腦外腫瘤面積一起與其他組相比,結果是更好的。該抑制顯著不同于對照組(p<0.05)以及B和C組,p<0.01(來自表4的數據)。

總之,在人U87-MG小鼠異種移植物中化合物A1與長春新堿的組合導致腫瘤生長的顯著抑制,其好于單一藥物治療。該治療伴有嚴重的胃腸毒性,其最可能由對媒介物不耐受所引起。

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