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维戈塞尔塔与葛皇家贝蒂的比分: 使用離心力制造微型結構體的方法和由其制造的微型結構體.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201480025446.8

申請日:

20140502

公開號:

CN105263561A

公開日:

20160120

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61M37/00,A61K9/48 主分類號: A61M37/00,A61K9/48
申請人: 延世大學校產學協力團
發明人: 丁炯一,梁輝錫,金洙镕
地址: 韓國首爾
優先權: 10-2013-0050462
專利代理機構: 北京三友知識產權代理有限公司 代理人: 龐東成;李棟修
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480025446.8

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種制造微型結構體的方法,所述方法包括以下步驟:(a)在下方基體上準備粘性組合物;和(b)對所述粘性組合物施加離心力以誘導所述粘性組合物延伸,由此制造微型結構體。根據本發明,(i)提供具有微米單位直徑以及足夠的有效長度和硬度的微型結構體;(ii)避免可能破壞藥物或美容成分的活化的任何過程,例如高溫處理、有機溶劑處理等;(iii)減少因接觸和分離而引起的損失;(iv)克服所制造的微型結構體的長寬比局限;(v)克服因平整度而造成的收率局限;和(vi)可以制造各種形狀的微型結構體。

權利要求書

1.一種制造微型結構體的方法,所述方法包括:(a)在下方基體上準備粘性組合物;和(b)對所述粘性組合物施加離心力以誘導所述粘性組合物延伸,由此制造微型結構體。2.如權利要求1所述的方法,其中,所述粘性組合物包含生物相容性物質或生物可降解性物質。3.如權利要求1所述的方法,其中,所述粘性組合物以液滴形式位于所述基體上。4.如權利要求3所述的方法,其中,所述液滴改變所述粘性組合物的性質、所述下方基體的性質或者所述粘性組合物的性質及所述下方基體的性質,以調節所述液滴的形狀、尺寸或與所述下方基體的接觸區域。5.如權利要求3所述的方法,其中,所述方法調節形成所述液滴形式的粘性組合物的量或濃度,以對所述微型結構體的形狀進行各種調節。6.如權利要求1所述的方法,其中,實施所述步驟(b)以使固化同時發生。7.如權利要求1所述的方法,其中,所述方法通過調節所述離心力來調節所述微型結構體的至少一種尺寸,所述尺寸選自由長度、直徑和長寬比組成的組。8.如權利要求1所述的方法,其中,所述下方基體具有其上形成有預定圖案的曲線或凹凸部的表面。9.如權利要求8所述的方法,其中,所述步驟(b)中的延伸過程在所述離心力的方向上從所述曲線或凹凸部的最高點形成了所述微型結構體的頂部。10.如權利要求1所述的方法,其中,施加所述離心力的步驟在經調節的轉動加速度下實施,由此調節所述粘性組合物的延伸角度,從而制造具有變形形狀的微型結構體。11.如權利要求1所述的方法,其中,所述方法能夠無視所述下方基體的平整性或均一性而制造所述微型結構體。12.如權利要求1所述的方法,其中,所述方法在所述步驟(a)和(b)之間還包括步驟(ab):(ab)用具有孔的覆蓋基體覆蓋在所述下方基體上準備的所述粘性組合物。13.如權利要求1所述的方法,其中,步驟(b)使用額外的上方基體來實施,所述上方基體位于與所述粘性組合物在空間上分離的上部,步驟(b)中的所述粘性組合物的延伸使得所述粘性組合物的一部分能夠與所述上方基體接合,由此形成了其中兩個微型結構體在所述下方基體和所述上方基體之間彼此連接或者分別與所述下方基體和所述上方基體接合且彼此分離的微型結構體。14.如權利要求13所述的方法,其中,所述微型結構體是由在所述下方基體和所述上方基體之間彼此連接的兩個微型結構體形成的微型結構體,并且所述方法是在步驟(b)后還包括下述步驟(c)的方法:(c)移動所述下方基體和所述上方基體中的至少一個以切割由彼此連接的兩個微型結構體形成的所述微型結構體。15.如權利要求14所述的方法,其中,所述切割通過沿一定的方向移動所述下方基體和所述上方基體中的至少一個來進行,藉此,在所述微型結構體處形成了具有特定角度的尖端。16.如權利要求13所述的方法,其中,所述粘性組合物是親水性物質,且所述下方基體和所述上方基體的至少一個表面具有疏水性。17.如權利要求13所述的方法,其中,所述粘性組合物是疏水性物質,且所述下方基體和所述上方基體的至少一個表面具有親水性。18.一種制造微型結構體的方法,所述方法包括:(a)在中空結構體的內部空間上準備粘性組合物,所述中空結構體包括粘性組合物排出單元;和(b)對所述粘性組合物施加離心力以使所述粘性組合物能夠通過所述中空結構體的所述排出單元排出,從而誘導所述粘性組合物延伸,由此制造微型結構體。19.如權利要求18所述的方法,其中,所述中空結構體是筒形中空結構體。20.一種使用權利要求1或權利要求19所述的方法制造的微型結構體。21.一種用于通過離心力來制造微型結構體的設備,所述設備包括:(a)與離心機的轉軸連接的轉動臂;和(b)與所述轉動臂連接并被配置為容放粘性組合物的下方基體。22.如權利要求21所述的設備,所述設備還包括離心機的轉軸。23.如權利要求22所述的設備,所述設備還包括發動機,所述發動機被配置為向所述離心機的轉軸提供轉動力。24.一種制造中空微型結構體的方法,所述方法包括:(a)將金屬沉積在根據權利要求1或權利要求19所述的方法制造的微型結構體上;(b)對經金屬沉積的微型結構體進行金屬鍍覆;和(c)除去所述微型結構體以獲得中空微型結構體。25.一種制造藥物密封型微型結構體的方法,所述方法包括:(a)在中空結構體的內部空間上準備粘性組合物,所述中空結構體包括粘性組合物排出單元;(b)對所述粘性組合物施加離心力以使所述粘性組合物能夠通過所述中空結構體的排出單元排出,從而誘導所述粘性組合物延伸,由此制造微型結構體;和(c)在步驟(b)中正在施加離心力的同時,或在離心力施加完成之后,通過所述排出單元將藥物注入所述微型結構體中。26.一種制造中空微型結構體的方法,所述方法包括:(a)在中空結構體的內部空間上準備粘性組合物,所述中空結構體包括粘性組合物排出單元;(b)對所述粘性組合物施加離心力以使所述粘性組合物能夠通過所述中空結構體的排出單元排出,從而誘導所述粘性組合物延伸,由此制造微型結構體;和(c)在步驟(b)中正在施加離心力的同時,或在離心力施加完成之后,通過所述排出單元將氣體或流體注入所述微型結構體中,由此形成空白空間。

說明書

技術領域

本申請要求于2013年5月6日提交的的韓國專利申請第10-2013-0050462號的優先權,該專利申請的公開內容通過援引完整地并入本文中。

本發明涉使用離心力制造微型結構體的方法和由其制造的微型結構體。

背景技術

雖然已開發出了用于治療疾病的多種藥物和治療劑等,但穿透生物屏障(例如皮膚、口腔粘膜和腦血管屏障)的問題和藥物遞送的效率問題仍是需要改進的問題。

藥物通常以精制形式或膠囊形式口服施用。然而,僅憑上述施用方法,許多藥物不能有效遞送,因為這些藥物會因在胃腸道或肝機制中被消化或吸收而消失。此外,在穿透腸粘膜后,一些藥物不能有效擴散。另外,患者的依從性也是一個問題(例如,當患者需要以特定的間隔服用藥物時,或對于不能服藥的危重患者的情況)。

藥物遞送中的另一常用技術是使用常規的針。雖然使用常規針的方法與口服施用相比是有效的,但其具有引起注射部位疼痛、皮膚局部受損、出血和注射部位的疾病感染等問題。

為了解決上述問題,已開發出了包括微針在內的多種微型結構體。到目前為止所開發出的微針主要用于體內遞送藥物、采血、檢測體內待分析的物質等。與常規針不同,微針的特征在于無痛皮膚穿透和無外部損傷,并且用于實現最小穿刺的微針頭部直徑在無痛皮膚穿透中很重要。此外,由于微針必須穿透10~20μm的角質層,角質層是皮膚中最強的障礙物,因此微針需要具有足夠的物理硬度。此外,還應當考慮微針的適當長度,以通過達到毛細血管而提高藥物遞送效率。

在早先提出了面內型微針(LinLiwei等,“Silicon-processedMicroneedles”,Journalofmicroelectromechanicalsystems:ajointIEEEandASMEpublicationonmicrostructures,microsensors,andmicrosystems8(1):78-84(1999))后,又開發出各種類型的微針。使用蝕刻的制作面外型實心微針的方法(美國專利申請公開第2002138049號,“Microneedledevicesandmethodsofmanufactureandusethereof”)制造直徑為50~100μm、長度為500μm的實心硅酮微針,因此不能實現無痛皮膚穿透,且在向靶位遞送藥物或美容成分時存在困難。

同時,美國喬治亞大學的Prausnitz已提出了通過蝕刻玻璃或使用光刻法形成模具來制作生物可降解性聚合物微針的方法(Jung-HwanPark等,“Biodegradablepolymermicroneedles:Fabrication,mechanicsandtransdermaldrugdelivery,”JournalofControlledRelease104(1):51-66(2005))。另外,在2006年,提出了一種制作生物可降解性實心微針的方法,該方法在用光刻法制造的模具的末端上安置以膠囊形式制成的物質(ParkJH等,“PolymerMicroneedlesforControlled-ReleaseDrugDelivery,”PharmaceuticalResearch23(5):1008-19(2006))。在使用該方法時,可以自由地安置能夠以膠囊形式制作的藥物,但對于需要大量施用的藥物而言存在應用局限,因為在安置的藥物量增加時微針的硬度會變弱。

在2005年,NanoDeviceandSystemsInc.提出了吸收型微針(日本專利申請公開第2005154321號;和TakayaMiyano等,“SugarMicroNeedlesasTransdermicDrugDeliverySystem,”BiomedicalMicrodevices,7(3):185-188(2005))。上述吸收型微針以插入皮膚且不移除的方式用于藥物遞送或美容護理。在該方法中,通過將混有麥芽糖和藥物的組合物施加到模具并使該組合物凝結來制作微針。該日本專利提出了通過制作吸收型微針來進行透皮藥物遞送,但是該微針在穿透皮膚時引起疼痛。此外,由于模具制造的技術局限性,不可能制作出具有不會引起疼痛的適當頂部直徑和實現有效藥物遞送所需范圍的長度(基,等于或大于1mm的長度)的微針。

美國喬治亞大學的Prausnitz所制作的生物可降解性微針是使用混有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和甲基丙烯酸(MAA)的物質在聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具中制作的(SeanPSullivan等,“MinimallyInvasiveProteinDeliverywithRapidlyDissolvingPolymerMicroneedles,”AdvancedMaterials20(5):933-938(2008))。此外,還通過將羧甲基纖維素置于錐形模具中制作了微針(LeeJW等,Dissolvingmicroneedlesfortransdermaldrugdelivery,Biomaterials29(13):2113-24(2008))。盡管上述這些使用模具的方法具有能夠快速、容易、便捷地制作微針的優點,但它們并未成功克服其難以制作出具有經調節的微針直徑和長度的微針的局限。

皮膚由角質層(<20μm)、表皮(<100μm)和真皮(300~2500μm)構成。因此,為了將藥物和皮膚護理成分遞送到特定的皮膚層且不引起疼痛,制作頂部直徑在30μm內、有效長度為200~2000μm且硬度足以穿透皮膚的微針可有效地遞送所述藥物和皮膚護理成分。此外,為了通過生物可降解性實心微針遞送藥物或美容成分等,在制造微針的過程中應當避免可能破壞所述藥物或美容成分的活化的任何過程,例如高溫處理、有機溶劑處理等。

使用常規模具制造微型結構體的方法是最常用的制造方法。然而,使用模具的制造方法具有在分離模具的過程中出現損失的局限性。這歸因于在將微型結構體與模具分離的過程中發生的由于在模具中制成的微型結構體與模具之間的接觸力對所制作的微型結構體造成的損傷。此外,使用模具制作微型結構體的方法具有不能制作具有較大長寬比的微型結構體的局限性。該局限性是因為難以將粘性組合物填充到具有較大長寬比的微型模具中而造成的。

另外,通過使粘性組合物憑借與基柱或基體的接觸而延伸來制造微型結構體的方法是一種能夠制造出具有相對高的長寬比的結構體的制造方法。但是,在該方法中,在分離所述結構體的過程中仍會出現損失。此外,基柱或基體的平整度決定了與粘性組合物的接觸程度,這在微型結構體的制造收率上產生了局限。即,由于難以保持平整度,所制造的微型結構體的均一性和收率有所降低。

本發明人通過完成本發明而嘗試克服現有技術的問題。

在本說明書中,使用了若干篇論文和專利文獻作為參考文獻,并指明了對其的引用。通過援引將所引用的論文和專利文獻的公開內容整體并入本說明書中,用來更清楚地描述本發明所屬技術領域的水平和本發明的內容。

發明內容

[技術問題]

本發明人已嘗試開發出了一種實心微型結構體,所述微型結構體具有微米單位直徑以及足夠的有效長度和硬度,同時能夠容易地容納熱敏性藥物且不使所述藥物腐壞或失活。因此,本發明人已開發出了一種通過向粘性組合物施加離心力并誘導所述粘性組合物延伸來制造微型結構體的方法。根據該方法,本發明憑借以下方面而完成:(i)提供具有微米單位直徑以及足夠的有效長度和硬度的微型結構體;(ii)避免可能破壞藥物或美容成分的活化的任何過程,例如高溫處理、有機溶劑處理等;(iii)減少因接觸和分離而引起的損失;(iv)克服所制造的微型結構體的長寬比局限;(v)克服因平整度而造成的收率局限;和(vi)確認可以制造各種形狀的微型結構體。

因此,本發明的一方面提供制造微型結構體的方法。

本發明的另一方面提供用此方法制造的微型結構體。

本發明的又一方面提供用于制造所述微型結構體的裝置。

本發明的其他方面和優點將通過下文的本發明的詳細說明書、權利要求和附圖而變得清楚。

[技術方案]

根據本發明的一方面,本發明提供了一種制造微型結構體的方法,所述方法包括以下步驟:

(a)在下方基體上準備粘性組合物;和

(b)對所述粘性組合物施加離心力以誘導所述粘性組合物延伸,由此制造微型結構體。

本發明人已嘗試開發出了一種制造微型結構體的新方法,該方法解決了現有技術的上述問題,并具有以下優點:(i)提供具有微米單位直徑以及足夠的有效長度和硬度的微型結構體;(ii)避免了可能破壞藥物或美容成分的活化的任何過程,例如高溫處理、有機溶劑處理等;(iii)減少因接觸和分離而引起的損失;(iv)克服所制造的微型結構體的長寬比局限;(v)克服了因平整度而造成的收率局限;和(vi)可以制造各種形狀的微型結構體。作為研究結果,經確定通過向粘性組合物施加離心力的相對簡單的方法成功地提供了具有上述優點的微型結構體。該微型結構體能夠通過施加離心力而在無需熱處理的情況下制得。

對本發明的方法的各步驟的詳細說明如下:

步驟(a):在下方基體上準備粘性組合物

在本發明中用來制造微型結構體的物質是粘性組合物。在本發說明書中,術語“粘性組合物”是在本發明中使用的組合物,其形狀通過離心力來改變,從而具有形成微型結構體的能力。

所述粘性組合物的粘度可以利用粘性物質的固有粘度來控制,并且可以根據組合物中所含物質的類型、濃度或溫度等發生各種變化,以適合于本發明的各方面。此外,粘度可以使用粘性組合物中的額外的粘度調節劑來控制。

例如,可以向包含微型結構體主成分(例如生物可降解性物質)的組合物中添加相關領域中常用的粘度調節劑,例如透明質酸及其鹽、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚合物、右旋糖苷、明膠、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯、丙二醇、聚維酮、卡波姆、茄替膠、瓜爾膠、葡甘露聚糖、葡萄糖胺、達馬樹脂、凝乳酶酪蛋白、刺槐豆膠、微纖化纖維素、車前子膠、黃原膠、阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯樹膠、海藻酸、明膠、結冷膠、角叉菜膠、刺梧桐樹膠、凝膠多糖、殼聚糖、幾丁質、他拉膠(taragum)、羅望子膠、黃蓍膠、紅藻膠(furcelleran)、果膠或支鏈淀粉,從而控制粘度以適于本發明。優選的是,本發明中使用的粘性組合物展現出等于或小于200,000cSt的粘度。

根據本發明的實施方式,本發明中使用的粘性組合物包含生物相容性物質或生物可降解性物質。在本說明書中,術語“生物相容性物質”表示對人體實際上無毒、化學不活潑且不具有免疫原性的物質。在本說明書中,術語“生物可降解性物質”表示在體內可被體液或微生物等降解的物質。

優選的是,本發明中使用的粘性組合物包含透明質酸及其鹽、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚合物、右旋糖苷、明膠、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯、丙二醇、聚維酮、卡波姆、茄替膠、瓜爾膠、葡甘露聚糖、葡萄糖胺、達馬樹脂、凝乳酶酪蛋白、刺槐豆膠、微纖化纖維素、車前子膠、黃原膠、阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯樹膠、海藻酸、明膠、結冷膠、角叉菜膠、刺梧桐樹膠、凝膠多糖、殼聚糖、幾丁質、他拉膠、羅望子膠、黃蓍膠、紅藻膠、果膠或支鏈淀粉。更優選的是,本發明中使用的粘性組合物所含的粘性物質是纖維素聚合物,更優選為羥丙基甲基纖維素、羥烷基纖維素(優選羥乙基纖維素或羥丙基纖維素)、乙基羥乙基纖維素、烷基纖維素和羧甲基纖維素,進一步優選為羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素,最優選為羧甲基纖維素。

選擇性地,所述粘性組合物可以包含生物相容性物質和/或生物可降解性物質作為主成分。

本發明中可以使用的生物相容性物質和/或生物可降解性物質為例如:聚酯、聚羥基烷酸酯(PHA)、聚(α-羥基酸)、聚(β-羥基酸)、聚(3-羥基丁酸酯-共-戊酸酯)(PHBV)、聚(3-羥基丙酸酯)(PHP)、聚(3-羥基己酸酯)(PHH)、聚(4-羥基酸)、聚(4-羥基丁酸酯)、聚(4-羥基戊酸酯)、聚(4-羥基己酸酯)、聚(酯酰胺)、聚已內酯、聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚(丙交酯-共-乙醇酸交酯)(PLGA)、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚醚酯、聚酐、聚(乙醇酸-共-三亞甲基碳酸酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、聚碳酸酯、聚(酪氨酸芳基酯)、聚亞烷基草酸酯、聚磷酸肌酸(polyphosphagens)、PHA-PEG(聚羥基烷酸酯-聚乙二醇)、乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)、聚氨酯、硅酮、聚酯、聚烯烴、聚異丁烯與乙烯-α-烯烴的共聚物、苯乙烯-異丁烯-苯乙烯三嵌段共聚物、丙烯酸系聚合物和共聚物、乙烯鹵化物聚合物和共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯基醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏二鹵乙烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚氟代烯、聚全氟烯、聚丙烯腈、聚乙烯基酮、聚乙烯基芳香族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS[聚(丙烯腈,丁二烯,苯乙烯)]樹脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺、醇酸樹脂、聚氧化亞甲基、聚酰亞胺、聚醚、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸-共-馬來酸、殼聚糖、右旋糖苷、纖維素、肝素、透明質酸、藻酸酯、菊糖、淀粉或糖原,且優選為聚酯、PHA、聚(α-羥基酸)、聚(β-羥基酸)、PHBV、PHP、PHH、聚(4-羥基酸)、聚(4-羥基丁酸酯)、聚(4-羥基戊酸酯)、聚(4-羥基己酸酯)、聚(酯酰胺)、聚已內酯、聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、PLGA、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚醚酯、聚酐、聚(乙醇酸-共-三亞甲基碳酸酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、聚碳酸酯、聚(酪氨酸芳基酯)、聚亞烷基草酸酯、聚磷酸肌酸、PHA-PEG、殼聚糖、右旋糖苷、纖維素、肝素、透明質酸、海藻酸、菊糖、淀粉或糖原。

根據本發明的優選實施方式,本發明中使用的粘性組合物溶解在適當的溶劑中并展現出粘性。同時,在展現出粘性的物質中,一些物質在受熱熔融時展現出粘性。為了使非加熱過程的優勢(這是本發明的優勢之一)最大化,粘性組合物中所用的物質是在溶解于適當的溶劑中時展現出粘性的物質。

溶解粘性物質且用于制造粘性組合物的溶劑不受特別限制。水、碳原子數為1-4的無水或官能性低級醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、1,3-丁二醇、己烷、二乙醚或乙酸丁酯可以用作溶劑。優選的是,溶劑是水或低級醇,最優選為水。

根據本發明的優選實施方式,粘性組合物還包含藥物。本發明的微型結構體的一個主要用途是微針,所述微針的目的是透皮施用。因此,在制備粘性組合物的過程中,將藥物與生物相容性物質混合并制備。

在本說明書中,術語“微型結構體”可以解釋為意指包括實心微型結構體和中空微型結構體。

可用于本發明中的藥物不受特別限制。例如,藥物包括化學藥物、蛋白藥物、肽藥物、基因療法用核酸分子和納米顆粒等。

可用于本發明中的藥物包括例如:抗炎劑、鎮痛劑、抗關節炎劑、抗痙攣劑、抗抑郁藥、抗精神病劑、神經鎮靜劑、抗焦慮劑、麻醉拮抗劑、抗帕金森癥藥、膽堿能激動劑、抗癌劑、抗血管生成劑、免疫抑制劑、抗病毒劑、抗生素劑、食欲減退劑、止痛劑、抗膽堿能劑、抗組胺劑、抗偏頭痛劑、激素藥、冠狀動脈血管舒張劑、大腦血管舒張劑或外周血管舒張劑、避孕藥、抗血栓劑、利尿劑、抗高血壓劑、心血管病癥治療劑、美容成分(例如抗皺劑、皮膚防老化劑和皮膚增白劑)等,但所述藥物不限于此。

根據本發明的優選實施方式,本發明的制造微型結構體的方法在非加熱處理下實施。因此,即使本發明中所用的藥物是易受熱損壞的藥物(例如蛋白藥物、肽藥物、基因療法用核酸分子等),也可以根據本發明來制造包含該藥物的微型結構體。

根據本發明的優選實施方式,本發明的方法用于制造包含熱敏性藥物、更優選包含蛋白藥物、肽藥物或維生素(優選維生素C)的微型結構體。

用本發明的方法包含在微型結構體中的蛋白/肽藥物不受特別限制,包括激素、激素類似物、酶、酶抑制劑、信號傳導蛋白或其部分、抗體或其部分、單鏈抗體、結合性蛋白或其結合性結構域、抗原、粘附蛋白、結構蛋白、調控蛋白、毒蛋白、細胞因子、轉錄調控因子、凝血因子和疫苗,但并不限于此。更詳細而言,蛋白/肽藥物包括胰島素、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、生長激素、促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、白細胞介素-1α和β、白細胞介素-3、白細胞介素-4、白細胞介素-6、白細胞介素-2、表皮生長因子(EGF)、降鈣素、促腎上腺皮質激素(ACTH)、腫瘤壞死因子(TNF)、托西班(atobisban)、布舍瑞林、西曲瑞克、地洛瑞林、去氨加壓素、強啡肽A(1-13)、依降鈣素、依列多森(eleidosin)、依替巴肽、生長激素釋放激素-11(GHRH-11)、戈那瑞林、戈舍瑞林、組氨瑞林、亮丙瑞林、賴氨酸加壓素、奧曲肽、催產素、加壓素、分泌素、辛卡利特、特利加壓素、胸腺噴丁、胸腺肽a1、曲普瑞林、比伐盧定、卡貝縮宮素、環孢菌素、可西定(exedine)、蘭瑞肽、促黃體激素釋放激素(LHRH)、那法瑞林、甲狀旁腺激素、普蘭林肽、T20(恩夫韋肽)、胸腺法新和齊考諾肽。

根據本發明的優選實施方式,粘性組合物還包含能量。在此情況下,微型結構體可以用來傳輸或傳遞能量形式,例如熱能、光能和電能。例如,在光動力療法中,微型結構體可以用來將光引導至身體的特定部位,以使光可以直接影響組織,或使光影響媒介物,例如光敏分子。

用于描述本發明的方法的術語“下方基體”是本說明書中定義的術語,其用來避免與本發明其他方面使用的術語“上方基體”和“覆蓋基體”混淆。下方基體表示用于在本發明的方法的步驟(a)中滴加或涂覆粘性組合物的基體。在本說明書中,“下方基體”可以通常理解為是指平整的下方基體,但下方基體并不必總是平整的,并且可以是任何形狀,只要下方基體能夠與粘性組合物形成臨時的相互接合以防止在施加離心力時粘性組合物從下方基體上脫落即可。具體而言,下方基體可以形成為例如像注射針那樣的中空筒形和像針那樣的有較長長寬比的筒形(見圖30)。

用于滴加或涂覆粘性組合物的下方基體不受特別限制,并且可以用例如聚合物、有機化合物、金屬、陶瓷和半導體等物質制造。當在下方基底上滴加或涂覆了粘性組合物時,可以使用下方基體本身,或者可以用涂覆組合物涂覆該下方基體后使用。在本說明書中,術語“涂覆組合物”是用來涂覆本發明中所用的基體的組合物,其表示具有能夠在基體上形成各種結構體的粘性的物質。雖然對于涂覆組合物使用了不同的術語以與滴加或涂覆在下方基體上的粘性組合物區分開,但可以使用的物質的類型實際上相同。涂覆組合物的粘度可以根據組合物中所含物質的類型、濃度、溫度以及添加粘性調節劑等而發生各種變化,并且變化成適于本發明的方面。

在本說明書中,術語“滴加”是指在基體上準備液滴形式的粘性組合物。

在本說明書中,術語“涂覆”是指在目標表面上形成預定厚度的特定物質的層。

根據本發明的另一實施方式,將粘性組合物以液滴形式置于下方基體上。即,可以將粘性組合物以液滴形式滴加在下方基體上。

根據本發明的一個具體實施方式,液滴改變粘性組合物的性質、下方基體的性質或者粘性組合物的性質及下方基體的性質,從而調節液滴的形狀和/或與下方基體的接觸區域(圖1)。

粘性組合物的性質不受特別限制,可以是任何性質,只要在將粘性組合物滴加在下方基體上時該性質引起粘性組合物形狀變化即可,該性質是例如粘性組合物的親水性和粘性。此外,下方基體的性質不受特別限制,可以是任何性質,只要在將粘性組合物滴加在下方基體上時該性質引起粘性組合物形狀變化即可,該性質是例如基體的親水性、基體表面的粗糙度和基體表面的物理圖案或親水性圖案。隨著粘性組合物和下方基體的親水性差異增加,粘性組合物和下方基體之間的接觸區域變窄,并且在滴加了等量的粘性組合物并施加離心力時形成具有較高長寬比的微型結構體。相反,隨著粘性組合物和下方基體的親水性差異減小,粘性組合物和下方基體之間的接觸區域變寬,并且在施加離心力時形成具有較低長寬比的微型結構體。此外,當使用粘度較高的粘性組合物時,滴加在下方基體上的液滴的形狀變得更接近于球形,并且在施加離心力時形成具有較高長寬比的微型結構體。相反,當使用粘度較小的粘性組合物時,滴加在下方基體上的液滴的形狀變得更接近于廣闊鋪開的形狀,并且在施加離心力時形成具有較低長寬比的微型結構體。同時,當下方基體的表面粗糙度增加時,滴加在下方基體上的液滴的形狀變得更接近于球形,并且在施加離心力時形成具有較高長寬比的微型結構體。相反,當下方基體的表面粗糙度降低時,滴加在下方基體上的粘性組合物液滴的形狀變得更接近于廣闊鋪開的形狀,并且在施加離心力時形成具有較低長寬比的微型結構體。

用于描述下方基體的性質的術語“基體表面的物理圖案”是指通過在基體上以預定的間隔切割溝槽而形成的圖案。

此外,用于描述下方基體的性質的術語“基體表面的親水性圖案”是指親水性區域和疏水性區域在基體上以預定的間隔重復排布的圖案。

在下方基體的各性質中,基體表面的物理圖案和親水性圖案的各種應用如下所述:

根據第一具體實施方式,物理圖案通過在下方基體上以預定的間隔切割溝槽而形成。在此情況下,在將粘性組合物滴加或涂覆在具有物理圖案的區域上時,粘性組合物與下方基體之間的接觸區域可以變窄,當在步驟(b)中施加離心力時,可以形成具有高長寬比的微型結構體。在此情況下,防止了在下方基體上的不需要的區域上涂覆粘性組合物,由此也使所用的粘性組合物的損失最小化。

根據第二具體實施方式,設計下方基體使得親水性區域和疏水性區域在其上重復排布。在此情況下,根據粘性組合物的親水性或疏水性,將粘性組合物涂覆或滴加在下方基體的易于貼附的區域上。例如,如果粘性阻組合物是親水性的,則粘性組合物會主要涂覆或滴加在下方基體的親水性區域上。此外,即使將粘性組合物涂覆或滴加在整個下方基體上,粘性組合物也可以聚集在下方基體的易于貼附的區域,以使得粘性組合物與下方基體之間的接觸區域可以變窄,當在步驟(b)中施加離心力時,可以形成具有高長寬比的微型結構體。與形成物理圖案的情況相同,本情況中也防止了在下方基體上的不需要的區域上涂覆粘性組合物,由此使所用的粘性組合物的損失最小化。

根據第三具體實施方式,同時使用了第一具體實施方式和第二具體實施方式。在此情況下,由于在下方基體上物理地形成了溝槽,可以準備粘性組合物以使其圖案化。此外,即使將粘性組合物滴加在整個下方基體上,粘性組合物也能夠根據親水性或疏水性粘性組合物的重力效果和化學性質而聚集在圖案化的區域,以使得粘性組合物與下方基體之間的接觸區域可以變窄,當在步驟(b)中施加離心力時,可以形成具有高長寬比的微型結構體。

根據本發明的另一實施方式,可以調節形成液滴形式的粘性組合物的量,從而以多種方式調節微型結構體的形狀。

圖2圖示了通過施加離心力而形成的微型結構體的形狀隨粘性組合物的量的變化。當將預定量或更大量的粘性組合物以液滴形式滴加在下方基體上時,在施加離心力時會形成具有球狀頂部的微型結構體。

步驟(b):對粘性組合物施加離心力以誘導所述粘性組合物延伸,由此制造微型結構體

之后,對粘性組合物施加離心力以誘導所述粘性組合物延伸,并且使延伸的粘性組合物固化,由此制造具有高長寬比的微型結構體。圖3是使用離心力制造微型結構體的方法的概念圖。

本發明的步驟(b)中的“施加離心力”是指表面上滴加或涂覆了粘性組合物的下方基體以圓周運動移動從而處在沿著與向心力作用相反的方向接受慣性的狀態。

施加離心力可以通過本領域熟知的多種方法來進行??梢允褂媚芄喚瀋獻急贛姓承宰楹銜锏南路交騫潭ú⑹垢孟路交遄納璞?,優選的是,使用轉動速度、轉動加速度和轉動時間可以調節的設備。將其上準備有粘性組合物的下方基體固定以保持與轉軸的預定徑向距離并根據所需的微結構體的延伸方向保持與施加離心力的方向的預定角度,并施加離心力。

使通過經由旋轉施加離心力而形成的微型結構體固化,從而形成三維微型結構體。

根據本發明的另一實施方式,可以實施步驟(b)以使固化能夠同時發生??梢栽謔拐承宰楹銜鎰墓討惺拐承宰楹銜鎰勻還袒?。

根據本發明的另一實施方式,本發明可以通過調節離心力來調節微型結構體的至少一種尺寸,所述尺寸選自由長度、直徑和長寬比組成的組。本說明書中使用的術語“長度”是指從微型結構體的頂部到支持體表面的垂直長度。本說明書中使用的微型結構體的術語“頂部”是指微型結構體的直徑最小的一個末端部分。本說明書中使用的微型結構體的術語“直徑”是指微型結構體的值最大的一個末端表面的直徑。在本說明書中,“長寬比”表示所形成的微型結構體的長度和直徑的比率。當長寬比增加時,其表示長度相對更長而直徑相對更小。當對粘性組合物施加的離心力增加時,所形成的微型結構體的直徑變得更小,而其長度和長寬比則變得更大。相反,當對粘性組合物施加的離心力減小時,所形成的微型結構體的直徑變得更大,而其長度和長寬比則變得更小(圖4)。

根據本發明的另一實施方式,本發明的下方基體具有其上形成有預定圖案的曲線或凹凸部的表面。所述曲線或凹凸部的形狀不受特別限制,例如,如圖5所示,下方基體具有其上形成有曲線或凹凸部的表面。當在具有其上形成有預定圖案的曲線或凹凸部的表面的下方基體上均勻涂覆粘性組合物并對其施加離心力時,粘性組合物因基體上的高部和低部的相位差而延伸,從而形成微型結構體。

根據本發明的一個具體實施方式,本發明的步驟(b)中的延伸過程在曲線或凹凸部的最高點沿著離心力的方向形成了微型結構體的頂部。這是因為上文提及的基體上的高部和低部的相位差。

根據本發明的另一實施方式,本發明的施加離心力的步驟在經調節的轉動加速度下進行,由此調節粘性組合物的延伸角度,從而制得具有變形形狀的微型結構體。圖6圖示了微型結構體的形狀隨經調節的轉動加速度的變化。當轉動加速度保持較大值時,粘性組合物的延伸方向朝著轉動加速度的相反方向進一步彎曲。借此,可以獲得具有變形形狀而不是垂直形狀的微型結構體。

根據本發明的另一實施方式,本發明提供一種能夠無視下方基體的平整性或均一性而制造微型結構體的方法(圖7)。

根據本發明的另一實施方式,本發明提供一種在步驟(a)和(b)之間還包括步驟(ab)的方法:(ab)用具有孔的覆蓋基體覆蓋在下方基體上準備的粘性組合物。

所述孔的形狀不受特別限制,可以根據微型結構體的所需形狀進行各種選擇。例如,孔形成為圓形、橢圓形或多邊形(圖8a)。如圖8b所示,當用具有孔的覆蓋基體覆蓋在下方基體上準備的粘性組合物后施加離心力時,在覆蓋基體的孔位置處的粘性組合物會穿過覆蓋基體的孔,從而誘導粘性組合物延伸并形成微型結構體。用于描述本實施方式的術語“覆蓋基體”是在本說明書中定義和使用的術語,用來與其他實施方式中所用的術語“下方基體”和將要用到的術語“上方基體”區分開。覆蓋基體的制備與對下方基體的描述相同,并且將略去對重復部分的描述以避免使本說明書的描述過于復雜。

根據本發明的另一實施方式,本發明的步驟(b)使用額外的上方基體來實施,上方基體位于與粘性組合物在空間上分離的上部,步驟(b)中的粘性組合物的延伸使得粘性組合物的一部分能夠與上方基體接合,由此提供了一種制造下述微型結構體的方法:其中,兩個微型結構體在下方基體和上方基體之間彼此連接,或分別接合于下方基體和上方基體且彼此分離。

用于描述本實施方式的術語“上方基體”是在本說明書中定義的術語,用來與其他實施方式中所用的術語“下方基體”和“覆蓋基體”區分開。上方基體的制備與對下方基體的描述相同,并且將略去對重復部分的描述以避免使本說明書的描述過于復雜。圖9圖示了本實施方式的概念圖。在下方基體上準備的粘性組合物因對其施加的離心力而延伸,并與上方基體接觸并接合。此處,制得了由在下方基體和上方基體之間彼此連接或分別接合于下方基體和上方基體且彼此分離的兩個微型結構體形成的微型結構體。在本實施方式中,可以調節下方基體與上方基體的間距,從而調節所形成的微型結構體的形狀(圖10)。如圖10所示,當兩個基體的間距變得更大時,獲得了具有更高長寬比的更薄且更長的微型結構體。此外,在本實施方式中,所形成的微型結構體的形狀可以根據施加離心力的時間長短而發生各種變化(圖11)。當施加離心力的時間變得更長時,貼附于上方基體的粘性組合物的量增加。此外,在本實施方式中,可以調節所施加的離心力的量級,從而使所形成的微型結構體的形狀發生各種變化(圖12)。當所施加的離心力的幅度變得更大時,貼附于上方基體的粘性組合物的量增加。此外,在本實施方式中,可以調節以液滴形式滴加在基體上的粘性組合物的量,從而使所形成的微型結構體的形狀發生各種變化(圖13)。當粘性組合物的量增加時,作用于粘性組合物上的離心力的量級變大,從而使貼附于上方基體的粘性組合物的量增加。

根據本發明的另一實施方式,微型結構體是由在下方基體和上方基體之間彼此連接的兩個微型結構體形成的微型結構體,并且本發明提供在步驟(b)后還包括下述步驟(c)的方法:(c)移動下方基體和上方基體中的至少一個以切割由彼此連接的兩個微型結構體形成的微型結構體。

根據本發明的一個具體實施方式,所述切割通過沿一定的方向移動下方基體和上方基體中的至少一個來進行,藉此,在微型結構體處形成了具有特定角度的尖端。

用來描述本發明的術語“尖端”是指微型結構體頂部的尖端部分。即,“尖端”表示微型結構體的距離在粘性組合物與下方基體接觸處的表面最遠的末端部分。當通過沿一定的方向移動下方基體和上方基體中的至少一個來進行步驟(c)中的切割時,使尖端具有斜角(圖14)。在微型結構體的尖端處形成的斜角描述于韓國專利第1195974號中,可以用該專利的內容作為參考來描述本說明書的斜角。在步驟(c)中,斜角可以通過設置下方基體和上方基體中的至少一個的移動方向來簡單地調節。

根據本發明的另一實施方式,在使用額外的上方基體的實施方式中,粘性組合物可以是親水性物質,而下方基體和上方基體的至少一個表面可以具有疏水性。此外,相反地,粘性組合物可以是疏水性物質,而下方基體和上方基體的至少一個表面可以具有親水性。

與此相似,當粘性組合物與下方基體和上方基體的至少一個表面的親水性不同時,微型結構體可以如圖15或16所示形成。

根據本發明的一方面,本發明提供了一種制造微型結構體的方法,所述方法包括以下步驟(參考圖29中的上面一行):

(a)在中空結構體的內部空間上準備粘性組合物,所述中空結構體包括粘性組合物排出單元;和

(b)對所述粘性組合物施加離心力以使所述粘性組合物能夠通過所述中空結構體的排出單元排出,從而誘導所述粘性組合物延伸,由此制造微型結構體。

相對于上述的本發明的另一方面,本發明的一方面具有使用包括粘性組合物排出單元的中空結構體代替下方基體的特點。本說明書中的“包括粘性組合物排出單元的中空結構體”可以是一個包括一個或多個開口作為粘性組合物排出單元的基體,并且可以使用筒形中空結構體(參見圖29)。

根據本發明的一個具體實施方式,本發明的“中空結構體”是筒形中空結構體。更詳細地,例如,可以使用具有注射針形狀的筒形柱體。粘性組合物置于空白空間(即中空結構體的內部開口)中,施加離心力,粘性組合物因離心力而從中空結構體的開口通過粘性組合物排出單元排出到外部并延伸,由此形成微型結構體。本說明書中的“粘性組合物排出單元”是指中空結構體的內部空白空間暴露于中空結構體外部的部分以及中空結構體的內部空間和外部之間的通道。就筒形中空結構體而言,“粘性組合物排出單元”是指筒形結構體的開口的接收最大離心力的末端。由于本發明的一方面相對于上述使用下方基體制造微型結構體的方法具有使用包括粘性組合物排出單元的中空結構體代替下方基體的特點,將省略重復部分以避免使本說明書的描述過于復雜。

作為本發明的制造微型結構體的方法的應用,可以使用其上已經形成有微型結構體的上方基體(參見圖25中的上方基體)來制造多層微型結構體(參見圖26)。本說明書中的“多層微型結構體”是指由重復進行微型結構體制造過程而形成的兩層或更多層構成的微型結構體(參見圖25中的(A)),或在微型結構體內部包括其他微型結構體的微型結構體(參見圖25中的(B))。

作為本發明的制造微型結構體的方法的另一應用,對于使用下方基體和上方基體制造微型結構體的方法,其上形成有微型結構體的下方基體可以與上方基體互換位置,并可以額外進行微型結構體制造過程,藉此,可以在一個平整表面上制造具有多種形狀的微型結構體(參見圖27)。通過重復進行同一制造過程,可以在一個平整表面上制作具有各種形狀的微型結構體。

根據本發明的另一方面,本發明提供了用所述方法制造的微型結構體。

微型結構體因其物理性質和優勢(例如高積聚度)而用于多個領域。微型結構體可以用于多種應用,例如用于使藥物遞送效率最大化的微針、基于光刻法的微機電系統(MEMS)和半導體元件。

根據本發明的又一方面,如圖17所示,本發明提供一種用于通過離心力制造微型結構體的設備,所述設備包括以下:(a)與離心機轉軸連接的轉動臂2;和(b)與所述轉動臂連接且容放有粘性組合物的下方基體1。

轉動臂可以與離心機轉軸一體化提供,或者以與轉軸連接且分開的形式提供。轉動臂可以以長度可調節的形式提供,粘性組合物的轉動半徑由轉動臂的長度決定,這充當決定離心力量級的因素。下方基體可以與轉動臂一體化提供,或者以與轉動臂連接且分開的形式提供。在下方基體中容放粘性組合物是指將粘性組合物滴加或涂覆在下方基體上。

根據本發明的實施方式,本發明的用于通過離心力制造微型結構體的設備還包括轉軸3(圖18)。

根據本發明的另一具體實施方式,所述設備還包括發動機4,其向離心機的轉軸3提供轉動力(圖18)。

根據本發明的另一具體實施方式,所述設備還可以包括外殼,其包圍上述構造的外部。藉此,可以確保所述設備的安全性,并且可以阻止可能在制造微型結構體時進行干擾的外部障礙物。

根據本發明的一方面,本發明提供了一種制造中空微型結構體的方法,所述方法包括以下步驟(參考圖29中的下面一行):

(a)將金屬沉積在根據上述本發明另一實施方式制造的微型結構體上;

(b)對金屬沉積的微型結構體進行金屬鍍覆;

(c)除去所述微型結構體以獲得中空微型結構體。

在本發明的一方面中,根據上述本發明另一實施方式制造的微型結構體充當制造所述中空微型結構體的模具。本發明步驟(a)中的金屬沉積是使用于制造后續中空微型結構體的金屬鍍覆反應能夠更好地進行的過程。在本說明書中,術語“沉積”是指用物理方法或化學方法使所要涂覆的物質蒸發或升華以提高該物質的機械強度,并使該物質以原子或分子單位在基體表面上凝結,由此形成膜。作為本發明的沉積,可以使用本領域中常用的所有物理氣相沉積和化學氣相沉積。本發明的沉積金屬是例如不銹鋼、鋁(Al)、鉻(Cr)、鎳(Ni)、金(Au)、銀(Ag)、銅(Cu)、鈦(Ti)、鈷(co)或其合金。在更具體的實例中,托倫斯氏反應可以用來化學沉積銀(Ag)。

如在本發明的步驟(b)中一樣,可以通過對預制的微型結構體進行鍍覆來制造中空微型結構體。根據本發明,可以調節鍍覆厚度以調節最終制造的中空微針的各種外部要素,即,外徑和硬度。隨著鍍覆厚度的增加,中空微針的外徑和硬度也增加。本發明中使用的鍍覆材料包括例如鎳、不銹鋼、鋁、鉻、鈷基合金、鈦及其合金,但不限于此。本領域中已知的無毒性或致癌性、不被人體排斥、具有良好的機械性質(例如拉伸強度、彈性模量和耐磨性等)且具有能夠耐受人體內腐蝕性環境的耐腐蝕性的任何生物適用金屬都可以用作鍍覆材料。在具體實例中,鍍覆金屬是鋁(Al)、鉻(Cr)、鎳(Ni)、金(Au)、銀(Ag)、銅(Cu)、鈦(Ti)、鈷(co)或其合金。

鍍覆后,可以將由粘性組合物形成的內部微型結構體移除,從而形成由鍍覆的金屬形成的中空微型結構體。由粘性組合物形成的內部微型結構體可以使用適當的有機溶劑溶解,可以燒掉,或可以物理移除。制造中空微型結構體的方法還可以包括切割微型結構體頂部以在微型結構體的尖端部分形成開口的過程。

根據本發明的一方面,本發明提供了一種制造藥物密封型微型結構體的方法,所述方法包括以下步驟:

(a)在中空結構體的內部空間上準備粘性組合物,所述中空結構體包括粘性組合物排出單元;和

(b)對所述粘性組合物施加離心力以使所述粘性組合物能夠通過所述中空結構體的排出單元排出,從而誘導所述粘性組合物延伸,由此制造微型結構體;和

(c)在步驟(b)中正在施加離心力的同時,或在離心力施加完成之后,通過所述排出單元將藥物注入微型結構體中。

本說明書中的術語“藥物密封型微型結構體”是指其中額外的藥物以密封形式包含在實心結構體中的微型結構體。在制造上述本發明另一方面的微型結構體時,粘性組合物可以是具有藥學效果的物質本身或包含具有藥學效果的物質,但在本發明的一方面中,微型結構體中還可以包含額外的藥物。所述藥物不受特別限制,可以優選包括適合于透過受試對象的皮膚來提供的藥物。所述藥物的具體實例在本發明另一方面中給出。

根據本發明的一方面,本發明提供了一種制造中空微型結構體的方法,所述方法包括以下步驟:

(a)在中空結構體的內部空間上準備粘性組合物,所述中空結構體包括粘性組合物排出單元;

(b)對所述粘性組合物施加離心力以使所述粘性組合物能夠通過所述中空結構體的排出單元排出,從而誘導所述粘性組合物延伸,由此制造微型結構體;和

(c)在步驟(b)中正在施加離心力的同時,或在離心力施加完成之后,通過所述排出單元將氣體或流體注入實心微型結構體中,由此形成空白空間(參見圖31)。

相對于涉及通過金屬鍍覆制造中空微型結構體的方法的上述本發明另一方面,本發明的一方面是一種能夠在不使用金屬沉積、鍍覆和去除實心微型結構體的過程的情況下提供由粘性組合物形成的中空微型結構體的方法。本發明的制造中空微型結構體的方法通過與制造“包括粘性組合物排出單元的中空結構體”的上述方法相同的方法來進行,但是還包括:通過在正在施加離心力的同時或在離心力施加完成之后經由排出單元將氣體或流體注入實心微型結構體中來形成空白空間。中空微型結構體可以通過將氣體或流體注入實心微型結構體中的過程來制造,而且必要時可以額外包括除去所述氣體或流體的過程。此外,根據在所形成的微型結構體的頂部是否形成了開口,可以進一步包括切割所述微型結構體的頂部的步驟。

[有益效果]

本發明的特點和優點可以總結如下:

(a)本發明提供了即使不進行熱處理也能夠制造實心微型結構體的方法。藉此,可以將對熱敏感且容易遭到破壞或變形的各種物質裝在微型結構體中。這進一步擴大了微針的應用領域。

(b)根據本發明,可以以無需與其他結構體(例如現有技術中使用的模具或基柱)接觸的非接觸方式制作微型結構體。這使得能夠克服損失和制作收率局限性,所述損失和制造收率局限性是過去在微型結構體的形成完成后,因分離過程或切割過程通過來自所接觸的結構體的物理破壞而出現。

(c)本發明提供了一種無視基體的平整性或均一性以高收率制造微型結構體的方法。

(d)本發明提供了一種通過調節所滴加的粘性組合物的量、粘性組合物和基體的性質、轉動半徑、轉動加速度、轉動速度和轉動持續時間等來制造各種形狀的微型結構體的方法。

(e)本發明能夠通過相對快速和簡單的過程而獲得具有優選的形狀和尺寸(例如直徑或長寬比)的微型結構體。這一特性使得所述微型結構體能夠大批量生產并使得所述微型結構體的品質能夠得到良好管理。

(f)在本發明中,在使用下方基體和上方基體的方法的情況下,可以通過單一過程制造更多個微型結構體。

附圖說明

圖1圖示了在下方基體上滴加粘性組合物液滴后施加離心力時形成的具有不同形狀和接觸區域的微型結構體。

圖2圖示了在下方基體上滴加不同的量的粘性組合物后施加離心力時形成的微型結構體。

圖3圖示了對準備有粘性組合物的下方基體施加離心力的方法的概念圖。

圖4圖示了在施加量級不同的離心力時形成的微型結構體。

圖5圖示了在將粘性組合物涂覆在具有特定圖案的曲線或凹凸部的下方基體上并施加離心力時形成的微型結構體。

圖6圖示了在施加不同的轉動加速度值時形成的微型結構體。

圖7圖示了在無視下方基體的平整性和均一性的情況下通過施加離心力而形成的微型結構體。

圖8a圖示了覆蓋基體的平面圖。

圖8b圖示了使用覆蓋基體的實施方式。

圖9圖示了還包括上方基體的實施方式。

圖10圖示了當上方基體和下方基體的間距變化時所形成的微型結構體的形狀。

圖11圖示了根據還包括上方基體的實施方式,在上方基體和下方基體上形成的微型結構體的對應于離心力的施加時間的形狀。

圖12圖示了根據還包括上方基體的實施方式,在上方基體和下方基體上形成的微型結構體對應于所施加的離心力的量級的形狀。

圖13圖示了根據還包括上方基體的實施方式,在上方基體和下方基體上形成的微型結構體的對應于所滴加的粘性組合物的量的形狀。

圖14圖示了根據還包括上方基體的實施方式,在移動下方基體和上方基體至少之一并切割通過彼此連接而形成的微型結構體時形成的斜角。

圖15圖示了根據還包括上方基體的實施方式,在下方基體和上方基體之一是疏水性的且使用了親水性粘性組合物時形成的微型結構體。

圖16圖示了根據還包括上方基體的實施方式,在下方基體和上方基體之一是親水性的且使用了疏水性粘性組合物時形成的微型結構體。

圖17圖示了用于通過離心力來制造微型結構體的設備。

圖18圖示了用于通過離心力來制造微型結構體的設備,所述設備還包括離心機轉軸和發動機。

圖19圖示了通過施加離心力而形成的微型結構體的形狀。

圖20圖示了用下方基體和上方基體通過施加離心力而制造的微型結構體。

圖21圖示了用電子顯微鏡觀察用下方基體和上方基體通過施加離心力而制造的微型結構體的結果。

圖22圖示了在用下方基體和上方基體通過施加離心力來制造微型結構體的情況在下方基體上制造的實心微型結構體以及在將所述微型結構體施加于皮膚后4小時所述微型結構體的溶解狀態。

圖23圖示了在用下方基體和上方基體通過施加離心力來制造微型結構體的情況在上方基體上制造的微型結構體以及在將所述微型結構體施加于皮膚后4小時所述微型結構體的溶解狀態。

圖24圖示了對在改變所施加的離心力量級時制造的微型結構體的形狀的觀察結果。

圖25是用已形成有微型結構體的上方基體制造(A)具有多層或(B)在內部包括其他另一結構體的微型結構體的方法的模擬圖。

圖26圖示了具有用已形成有微型結構體的上方基體制造的多個層的多層微型結構體。

圖27圖示了制造具有多種形狀的微型結構體的方法,所述方法相對于用下方基體和上方基體制造微型結構體的方法還包括進行以下過程:通過改變形成有微型結構體的下方基體與上方基體的位置來制造微型結構體。

圖28圖示了用下述方法制造的具有多種形狀的微型結構體:所述方法相對于用下方基體和上方基體制造微型結構體的方法還包括進行以下過程:通過改變形成有微型結構體的下方基體與上方基體的位置來制造微型結構體。

圖29圖示了用包括粘性組合物排出單元代替下方基體的中空結構體來制造微型結構體的方法以及通過對用上述方法形成的微型結構體進行鍍覆過程來制造中空微型結構體的方法的模擬圖。

圖30圖示了用針形式的下方基體形成微型結構體而不是將粘性組合物滴加或涂覆在平整的下方基體上的方法。

圖31圖示了通過同時用離心力形成微型結構體并經由粘性組合物排出單元注入氣體或流體并在微針中形成空白空間來形成中空微針的過程。

具體實施方式

在下文中將通過實施方式對本發明進行更詳細的描述。實施方式將僅用于更詳細地描述本發明,對本領域普通技術人員顯而易見的是,本發明的范圍不限于本發明的這些實施方式。

實施方式

實施方式1:使用離心力制造具有高長寬比的微型結構體

在將羧甲基纖維素(Sigma-Aldrich,Inc.)涂覆到聚苯乙烯基體(SPLLifeScience)上后,形成了具有40重量%透明質酸(Soliance)的粘性溶液滴。隨后,將基體安裝到離心機(Beckmancoulter)上,以5g/s加速該離心機,并在900g的重力加速度下運行3分鐘。隨后,以9g/s的速率使該離心機減速。通過離心力施加過程,制造了具有高長寬比的微型結構體(參見圖19),其有效長度為1,500μm、頂部直徑為45μm、底部直徑為300μm。

同時,并不要求使所制造的微型結構體固化的單獨過程,固化同時出現在施加離心力的過程中。

因此可以實現:通過本發明的離心力施加過程,能夠成功地制造具有高長寬比的微型結構體。

實施方式2:使用兩個基體(內基體和外基體)制造微型結構體

在用分配器(MUSASHIengineering,ML-5000XII)以0.200MPa的壓力持續0.220秒將40%(w/v)的29kDa透明質酸溶液排放到鋁基體(其是下方基體)上并形成溶液滴之后,使用離心機(Hanilscienceindustrial,Combi514R)使溶液滴在相隔1mm兩個鋁基體(分別為下方基體和上方基體)之間以500g的離心力轉動30秒,從而形成微型結構體(參見圖20)。圖20的左圖為在下方基體(內基體)上形成的微型結構體,圖20的右圖為在上方基體(外基體)上形成的微型結構體。

實施方式3:通過電子顯微鏡檢查微型結構體的形成

用電子顯微鏡(FieldEmissionScanningElectronMicroscope,JSM-7001F,JEOLLtd.,日本)觀察通過實施方式2制造的微型結構體。在上方基體和下方基體上都形成了微型結構體(參見圖21)。

實施方式4:微型結構體貼片的人體吸收評估

在將通過實施方式2制造的微型結構體貼片施加至人體皮膚上后,4小時后檢查所述微型結構體是否被吸收。圖22是使用實施方式2中的形成在下方基體上的微型結構體的結果,圖23是使用實施方式2中的形成在上方基體上的微型結構體的結果。在這兩種情況中,都確認了微型結構體溶解并被吸收到了人體中。

實施方式5:根據離心力變化對微型結構體進行長寬比變化測試

相對于用實施方式2的方法制造微型結構體的情況,僅使用了下方基體而未使用上方基體,并在施加400g或500g的離心力之后觀察了所形成的微型結構體的形狀。經確認,在施加500g的離心力時所形成的微型結構體的長寬比高于施加400g的離心力的情況(參見圖24),這表明可以通過調節所施加的離心力的量級來調節所形成的微型結構體的形狀。

實施方式6:制造多層微型結構體

對于其中使用下方基體和上方基體的實施方式2的微型結構體的制造方法,使用了其上已經形成有微型結構體的上方基體(參見圖25中的上方基體)來制造微型結構體。利用新的微型結構體來制造多層微型結構體,所述新的微型結構體層疊在已經形成在上方基體上的微型結構體上(參見圖26)。這表明使用離心力來制造微型結構體的方法能夠容易地用于制造多種形狀的微型結構體或制造由多種物質形成的微型結構體。

實施方式7:制造多種形狀的微型結構體

對于其中使用下方基體和上方基體的實施方式2的微型結構體的制造方法,將其上形成有微型結構體的下方基體與上方基體互換位置,并額外進行實施方式2的微型結構體的制造過程(參見圖27)。藉此過程,在一個平整的表面上制造了兩種形狀的微型結構體(參見圖28)。這表明通過重復所述制造過程能夠在一個平整表面上制造出多種形狀的微型結構體。

在上文中已對本發明的特定部分進行了詳細描述。對本領域普通技術人員應顯而易見的是,該詳細描述僅是優選的實施方式,而本發明的范圍并不限于該描述。因此,本發明的實質范圍應當解讀為由所附權利要求及其等價概念限定。

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