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维戈塞尔塔毕尔巴鄂竞技: 包含阿立哌唑的口服固體制劑以及用于產生包含阿立哌唑的口服固體制劑的方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201480030892.8

申請日:

20140418

公開號:

CN105246461A

公開日:

20160113

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/14,A61K9/20 主分類號: A61K9/14,A61K9/20
申請人: 大塚制藥株式會社
發明人: 吉田晴加,谷口俊亮,向井正志
地址: 日本東京
優先權: 2013-095725,2013-204546
專利代理機構: 北京金信知識產權代理有限公司 代理人: 朱梅;嚴彩霞
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480030892.8

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明的一個目的在于提供一種口服固體制劑,該口服固體制劑可以按比常規方法更簡單的方式產生,即使在低胃酸的人體內也展示出高生物利用度和高溶解度,并且在使其靜置一定的時間段之后還可以保證溶解度。另一個目的在于提供一種用于產生該口服固體制劑的簡單方法。本發明涉及一種口服固體制劑,該口服固體制劑包含一種通過研磨阿立哌唑水合物結晶而獲得的細磨結晶作為活性成分以及一種藥學上可接受的載體,該細磨結晶的平均粒度為15μm或更??;一種口服固體制劑,該口服固體制劑包含一種通過研磨高吸濕性阿立哌唑無水結晶而獲得的細磨粉作為活性成分以及一種藥學上可接受的載體,該細磨結晶的平均粒度為10μm或更??;一種用于產生口服固體制劑的方法,該方法包括以下步驟:(1)將阿立哌唑水合物結晶研磨成一種平均粒度為15μm或更小的細磨結晶,并且(2)將該獲得的細磨結晶與一種藥學上可接受的載體混合;以及一種用于產生口服固體制劑的方法,該方法包括以下步驟:(1’)將高吸濕性阿立哌唑無水結晶研磨成一種平均粒度為10μm或更小的細磨粉;并且(2’)將該獲得的細磨粉與一種藥學上可接受的載體混合。

權利要求書

1.一種口服固體制劑,包含一種通過研磨阿立哌唑水合物結晶而獲得的細磨結晶作為活性成分以及一種藥學上可接受的載體,該細磨結晶的平均粒度為15μm或更小。2.根據權利要求1所述的口服固體制劑,其中該細磨結晶的平均粒度為14μm或更小。3.根據權利要求1所述的口服固體制劑,其中該細磨結晶的平均粒度為10μm或更小。4.根據權利要求1所述的口服固體制劑,其中該細磨結晶的平均粒度為5μm或更小。5.根據權利要求1至4中任一項所述的口服固體制劑,其中該細磨結晶的平均粒度為1μm或更大。6.一種用于產生口服固體制劑的方法,該方法包括以下步驟:(1)將阿立哌唑水合物結晶研磨成一種平均粒度為15μm或更小的細磨結晶;并且(2)將該獲得的細磨結晶與一種藥學上可接受的載體混合。7.根據權利要求6所述的用于產生口服固體制劑的方法,其中該口服固體制劑是一種片劑,并且該方法進一步包括以下步驟:(3)將步驟(2)中獲得的混合物壓成片劑。8.一種口服固體制劑,包含一種通過研磨高吸濕性阿立哌唑無水結晶而獲得的細磨粉作為活性成分以及一種藥學上可接受的載體,該細磨結晶的平均粒度為10μm或更小。9.根據權利要求8所述的口服固體制劑,其中該細磨粉的平均粒度為8μm或更小。10.根據權利要求8所述的口服固體制劑,其中該細磨粉的平均粒度為6μm或更小。11.根據權利要求8至10中任一項所述的口服固體制劑,其中該細磨粉的平均粒度為1μm或更大。12.一種用于產生口服固體制劑的方法,該方法包括以下步驟:(1’)將高吸濕性阿立哌唑無水結晶研磨成一種平均粒度為10μm或更小的細磨粉;并且(2’)將該獲得的細磨粉與一種藥學上可接受的載體混合。13.根據權利要求12所述的用于產生口服固體制劑的方法,其中該口服固體制劑是一種片劑,并且該方法進一步包括以下步驟:(3’)將步驟(2’)中獲得的混合物壓成片劑。

說明書

技術領域

本發明涉及一種包含阿立哌唑水合物或高吸濕性阿立哌唑無水結晶作為活性成分的口服固體制劑,以及一種用于產生包含阿立哌唑水合物或高吸濕性阿立哌唑無水結晶作為活性成分的口服固體制劑的方法。

背景技術

阿立哌唑(即,7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氫喹諾酮或7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮)作為有用于治療精神分裂癥的非典型抗精神病藥物是已知的,并且阿立哌唑無水結晶也是已知的(專利文獻1:JP1990-191256A和非專利文獻1:ProceedingsoftheFourthJapan-KoreaJointSymposiumonSeparationTechnology(第四次日韓分離技術聯合研討會論文集))。

這些阿立哌唑無水結晶具有高吸濕性,并且因此以各種方式存在問題(專利文獻2的段落[0006])。由于其高吸濕性,一個這類問題在于阿立哌唑無水結晶易于水合。此外,與無水結晶相比,水合結晶的生物利用度和溶解度較低。具體而言,水合結晶在低胃酸的人體內展示出低的生物利用度和溶解度。高比例的亞洲人具有低胃酸。在屬于亞洲人種的日本人中,據說25%的60歲或以上的人具有低胃酸。

還存在由高吸濕性導致的其他問題。例如,專利文獻2將以下描述為問題:批與批之間的阿立哌唑水合物與無水阿立哌唑的量的變化;儲存和處理過程中由于對吸濕的顧慮而增加的包裝成本;由包裝成本降低造成的儲存穩定性不佳(專利文獻2的段落[0006]),等等。

披露于專利文獻1和非專利文獻(NPL)1中的阿立哌唑無水結晶具有成問題的高吸濕性;然而,此類阿立哌唑無水結晶在低胃酸的人體內展示出高的生物利用度,并且還具有高的溶解度。因此,已經對低吸濕性阿立哌唑無水結晶進行了各種研究和分析。

作為這樣的研究和分析的結果,從一種新穎的阿立哌唑水合物A成功地獲得了一種抗水合的新穎的低吸濕性阿立哌唑無水結晶B(專利文獻2)。

該低吸濕性阿立哌唑無水結晶B可以解決上述各種問題。

專利文獻2披露該新穎的阿立哌唑無水結晶B是通過一種方法產生,該方法包括研磨一種已知的阿立哌唑水合物(優選單水合物)以形成一種新穎的阿立哌唑水合物A,并且加熱該水合物A以形成一種新穎的阿立哌唑無水結晶B。

引用清單

專利文獻

PTL1JP1990-191256A(日本專利號2608788)

PTL2日本專利號3760264

非專利文獻

NPL1SatoshiAoki(青木哲)等人,“StudyonCrystalTransformationofAripiprazole(阿立哌唑結晶轉化的研究)”,ProceedingsoftheFourthJapan-KoreaJointSymposiumonSeparationTechnique(第四次日韓分離技術聯合研討會論文集)(在1996年10月6日至8日舉行),第937至940頁(issuedinJapan)。

發明內容

[技術問題]

然而,以上專利文獻2中披露的產生方法包括許多產生步驟。如果可以按簡單的方式產生在低胃酸的人體內展示出高的生物利用度和溶解度的口服固體制劑,則可以減少時間并降低成本。

因此,本發明的一個目的在于提供以下口服固體制劑,該口服固體制劑可以按比常規方法更簡單的方式產生,即使在低胃酸的人體內也展示出高的生物利用度和高的溶解度,并且在使其靜置一定的時間段之后還可以保證溶解度。

本發明的另一個目的在于提供一種用于產生以下口服固體制劑的簡單方法,該口服固體制劑具有高生物利用度和高溶解度,并且在使其靜置一定的時間段之后還可以保證溶解度。

[技術方案]

作為廣泛研究的結果,諸位發明人通過嘗試使用一種阿立哌唑水合物結晶實現了以上目的,該水合物結晶具有低生物利用度和低溶解度,并且曾被本領域的普通技術人員認為不適用于醫學。

另外,作為廣泛研究的結果,諸位發明人通過嘗試使用一種高吸濕性阿立哌唑無水結晶實現了以上目的,該無水結晶曾被本領域的普通技術人員認為不適用于醫學,即,一種高吸濕性并且因此在儲存一定的時間之后展示出降低的溶解度的阿立哌唑無水結晶。

更確切地說,本發明的第一實施例使用一種通過將阿立哌唑水合物結晶簡單地研磨至特定范圍內的平均粒度而獲得的細磨結晶,并且可以由此提供以下口服固體制劑,該口服固體制劑具有相當于包含阿立哌唑無水結晶B的口服固體制劑的生物利用度和溶解度的高生物利用和高溶解度,并且在使其靜置一定的時間段之后還可以保證溶解度。

另外,本發明的第一實施例可以提供一種簡單的產生方法,在該產生方法中,將一種通過簡單地研磨阿立哌唑水合物結晶而獲得的細磨結晶直接用于產生口服固體制劑。例如,不同于專利文獻2中披露的產生方法,可以省略用于干燥的加熱阿立哌唑水合物A的步驟。

本發明的第一實施例提供了根據項1至7所述的口服固體制劑,以及用于產生這些口服固體制劑的方法。

項1.一種口服固體制劑,包含一種通過研磨阿立哌唑水合物結晶而獲得的細磨結晶作為活性成分以及一種藥學上可接受的載體,該細磨結晶的平均粒度為15μm或更小。

項2.根據項1所述的口服固體制劑,其中該細磨結晶的平均粒度為14μm或更小。

項3.根據項1所述的口服固體制劑,其中該細磨結晶的平均粒度為10μm或更小。

項4.根據項1所述的口服固體制劑,其中該細磨結晶的平均粒度為5μm或更小。

項5.根據項1至4中任一項所述的口服固體制劑,其中該細磨結晶的平均粒度為1μm或更大。

項6.一種用于產生口服固體制劑的方法,該方法包括以下步驟:

(1)將阿立哌唑水合物結晶研磨成一種平均粒度為15μm或更小的細磨結晶;并且

(2)將該獲得的細磨結晶與一種藥學上可接受的載體混合。

項7.根據項6所述的用于產生口服固體制劑的方法,其中該口服固體制劑是一種片劑,并且該方法進一步包括以下步驟:(3)將步驟(2)中獲得的該混合物壓成片劑。

本發明的第二實施例使用一種通過將高吸濕性阿立哌唑無水結晶簡單地研磨至特定范圍內的平均粒度而獲得的細磨的阿立哌唑結晶,并且可以由此提供以下口服固體制劑,該口服固體制劑在使其靜置一定的時間段之后可以保證溶解度,并且具有相當于包含阿立哌唑無水結晶B的口服固體制劑的生物利用度和溶解度的高的生物利用度和溶解度。

另外,本發明的第二實施例可以提供一種簡單的產生方法,在該產生方法中,將一種通過簡單地研磨高吸濕性阿立哌唑無水結晶而獲得的細磨結晶直接用于產生口服固體制劑。例如,不同于專利文獻2中披露的產生方法,可以省略用于干燥的加熱阿立哌唑水合物A的步驟。

本發明提供了根據項8至13所述的口服固體制劑,以及用于產生這些口服固體制劑的方法。

項8.一種口服固體制劑,包含一種通過研磨高吸濕性阿立哌唑無水結晶而獲得的細磨結晶作為活性成分以及一種藥學上可接受的載體,該細磨結晶的平均粒度為10μm或更小。

項9.根據項8所述的口服固體制劑,其中該細磨結晶的平均粒度為8μm或更小。

項10.根據項8所述的口服固體制劑,其中該細磨結晶的平均粒度為6μm或更小。

項11.根據項8至10中任一項所述的口服固體制劑,其中該細磨結晶的平均粒度為1μm或更大。

項12.一種用于產生口服固體制劑的方法,該方法包括以下步驟:

(1’)將高吸濕性阿立哌唑無水結晶研磨成一種平均粒度為10μm或更小的細磨結晶;并且

(2’)將該獲得的細磨結晶與一種藥學上可接受的載體混合。

項13.根據項12所述的用于產生口服固體制劑的方法,其中該口服固體制劑是一種片劑,并且該方法進一步包括以下步驟:(3’)將步驟(2’)中獲得的該混合物壓成片劑。

[有益效果]

本發明的第一實施例的效果如下。

本發明的第一實施例可以提供以下口服固體制劑,該口服固體制劑可以按比常規方法更簡單的方式產生,即使在低胃酸的人體內也展示出高生物利用度和高溶解度,并且在使其靜置一定的時間段之后還可以保證溶解度。

本發明的第一實施例可以進一步提供一種用于產生以下口服固體制劑的簡單方法,該口服固體制劑具有高生物利用度和高溶解度,并且在使其靜置一定的時間段之后還可以保證溶解度。

根據本發明的第一實施例,將作為活性成分的該阿立哌唑水合物結晶的微粒的平均粒度設定為特定的低范圍。這使得可以產生以下口服固體制劑,該口服固體制劑具有不受外部環境(例如,外部濕度)影響的高溶解度,并且在使其靜置一定的時間段之后其溶解度也不受損。

另外,根據本發明的第一實施例的口服固體制劑在將該藥物包裝進泡罩包裝(PTP膜)中時不需要使用鋁袋或當將該藥物封入瓶中時不需要使用干燥劑。

另外,當使用用于產生根據本發明的第一實施例的口服固體制劑的方法時,通過該方法獲得的口服固體制劑具有不受作為活性成分的阿立哌唑的吸濕性影響的高溶解度,并且處于片劑形式的該制劑的溶解度即使在使其靜置一定的時間段之后也不受損。因此,例如,在將該制劑形成為片劑時,可使用的方法不僅是濕粒壓縮法或包括以下步驟的類似產生方法:首先制備具有受控含水量的顆粒,并且然后干燥以降低這些顆粒的含水量;而且還可以通過其他壓縮法產生片劑,如直接壓縮法或干粒壓縮法。

本發明的第二實施例的效果如下。

本發明的第二實施例可以提供以下口服固體制劑,該口服固體制劑可以按比常規方法更簡單的方式產生,即使在低胃酸的人體內也展示出高生物利用度和高溶解度,并且在使其靜置一定的時間段之后還可以保證溶解度。

本發明的第二實施例可以進一步提供一種用于產生以下口服固體制劑的簡單方法,該口服固體制劑在使其靜置一定的時間段之后可以保證溶解度并且因此具有高生物利用度和高溶解度。

根據本發明的第二實施例,將該高吸濕性阿立哌唑無水結晶的微粒的平均粒度設定為特定的低范圍。這使得可以產生以下口服固體制劑,該口服固體制劑不受外部環境(例如,外部濕度)影響并且在使其靜置一定的時間段之后其溶解度不受損。

另外,本發明的第二實施例的口服固體制劑在將該藥物包裝進泡罩包裝(PTP膜)中時不需要使用鋁袋或當將該藥物封入瓶中時不需要使用干燥劑。

另外,當使用根據本發明的第二實施例的用于產生口服固體制劑的方法時,通過該方法獲得的口服固體制劑不受作為活性成分的高吸濕性阿立哌唑無水結晶的吸濕性影響;該口服固體制劑在產生之后立即展示出高溶解度,并且在使其靜置一定的時間段之后該制劑的溶解度也不受損。因此,例如,在將該制劑形成為片劑時,可使用的方法不僅是濕粒壓縮法或包括以下步驟的類似產生方法:首先制備具有受控含水量的顆粒,并且然后干燥以降低這些顆粒的含水量;而且還可以通過其他壓縮法產生片劑,如直接壓縮法或干粒壓縮法。

附圖說明

圖1示出了批號1的阿立哌唑無水結晶的X射線衍射圖。

圖2示出了批號2的阿立哌唑無水結晶的X射線衍射圖.

具體實施方式

在此使用的表述“包含”包括“包含”、“基本上由…組成”和“由…組成”的概念。

1.根據本發明的第一實施例的口服固體制劑

根據本發明的第一實施例的口服固體制劑包含平均粒度為15μm或更小的阿立哌唑水合物結晶作為活性成分以及一種藥學上可接受的載體。

可以在本發明中使用的阿立哌唑水合物結晶沒有特別限定,并且可以使用任何結晶。

阿立哌唑水合物結晶的實例包括披露于參考實例3和日本專利號3760264的實例1中的水合物結晶。

與阿立哌唑無水結晶相比,阿立哌唑水合物結晶在針對口服固體制劑的溶解試驗中通常展示出低溶解度,并且其溶解度隨著時間的推移傾向于降低。然而,本發明通過將阿立哌唑水合物結晶的粒徑設定為特定平均粒度而抑制溶解度的降低。

通過本發明實現的另一種優異效果在于即使當允許形成為片劑的制劑靜置一定的時間段時仍保證溶解度。

可以在本發明中使用的阿立哌唑水合物結晶沒有特別限定。其具體實例包括披露于專利文獻2中的結晶形式(特別是阿立哌唑水合物A)和披露于非專利文獻1中的III型阿立哌唑。這些結晶形式可以通過披露于專利文獻2和非專利文獻1中的方法制備。

阿立哌唑水合物結晶的平均粒度為約15μm或更小,優選約14μm或更小,更優選約10μm或更小,甚至更優選約5μm或更小。將阿立哌唑水合物結晶的平均粒度設定為約15μm或更小可以為獲得的口服固體制劑賦予高溶解度,并且在使其靜置一定的時間段之后保證溶解度。

將平均粒度設定為上述特定范圍可以在產生該口服固體制劑之后不久以及在一段時間之后進行的溶解試驗中在pH5下在60分鐘之后達到約60%或更高的溶出度(可以維持最大血液濃度(Cmax)的溶出度)。

阿立哌唑水合物結晶的平均粒度沒有特別限定。然而,從防止由于再聚集平均粒度增加、降低成本同時無需過多時間研磨阿立哌唑水合物結晶以及便于處理的觀點出發,平均粒度優選是約1μm或更大,更優選約2μm或更大,并且最優選約2.5μm或更大。具體而言,將阿立哌唑水合物結晶的平均粒度設定為2μm或更大,更優選約2.5μm或更大是優選的,因為它防止作為活性成分的阿立哌唑水合結晶的溶解度變化,并且可以穩定地提供具有優異溶解度的口服固體制劑。

更確切地說,這些阿立哌唑水合物結晶的平均粒度優選是約1至15μm(特別是約2至15μm,并且更特別是約2.5至15μm),更優選是約1至14μm(特別是約2至14μm,并且更特別是約2.5至14μm),甚至更優選是約1至10μm(特別是約2至10μm,并且更特別是約2.5至10μm),并且仍甚至更優選是約1至5μm(特別是約2至5μm,并且更特別是約2.5至5μm)。

術語“平均粒度”是指如由通過激光散射粒度分布分析儀測量的粒度分布計算的體積平均直徑。

可以由通過激光散射粒度分布分析儀測量的粒度分布計算微粒的特定粒度的粒度比率。

還可以使用光學顯微鏡通過以上方法測量平均粒度??梢愿菝枋鲇諶氈疽┑渲械姆椒ń脅飭?例如,B.GeneralTests(通用試驗),3.04ParticleSizeDetermination(粒度測定),1.FirstOpticalMicroscopy(第一光學顯微鏡法),描述于HandbookoftheJapanesePharmacopoeia(日本藥典手冊),第16版,Health,LaborandWelfareMinistry(衛生,勞動與福利部),通知65(2011年3月24日)中)。根據描述于日本藥典中的方法測量的平均粒度可以例如在3至20μm的范圍內。

該口服固體制劑優選地包括一種量為約0.5至80wt.%,并且更優選約1至70wt.%的阿立哌唑水合物結晶。

在本發明的口服固體制劑中,藥學上可接受的載體的實例包括通常用于藥劑學中的稀釋劑和賦形劑,例如填充劑、增量劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、表面活性劑以及潤滑劑。

本發明的藥物組合物可以處于一般的藥物制劑形式。此類形式的實例包括片劑、速熔片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等。

當將該制劑形成為片劑時,可以使用在本領域中通常已知的各種各樣的載體。此類載體的實例包括賦形劑,例如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、木糖醇、甘露醇、赤蘚醇、山梨醇、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素以及硅酸;粘合劑,例如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀以及聚乙烯吡咯烷酮;崩解劑,例如干淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉、昆布多糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉以及乳糖;崩解抑制劑,例如蔗糖、硬脂酸甘油酯、可可脂以及氫化油;吸收促進劑,例如季銨堿和月桂基硫酸鈉;濕潤劑,例如甘油和淀粉;吸附劑,例如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土以及膠體二氧化硅;以及潤滑劑,例如精制滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉以及聚乙二醇。必要時,還可以將片劑形成為具有普通包衣的片劑。此類片劑的實例包括糖包衣片劑、明膠包衣片劑、腸溶包衣片劑、膜包衣片劑、雙層片劑以及多層片劑。

當將該制劑形成為丸劑時,可以使用在本領域中通常已知的各種各樣的載體??墑褂玫腦靨宓氖道ǜ承渭?,例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土以及滑石;粘合劑,例如粉狀阿拉伯膠、粉狀黃芪膠、明膠以及乙醇;崩解劑,例如昆布多糖和瓊脂;等等。

可以根據常用方法通過將阿立哌唑水合物結晶與如以上所示例的各種載體中的一種或多種混合,并且將該混合物包裝于硬明膠膠囊、軟膠囊、羥丙基甲基纖維素膠囊(HPMC膠囊)等中而制備膠囊劑。

必要時,可以將著色劑、防腐劑、香料、調味劑、甜味劑等以及其他藥物摻入該藥物組合物中。

當將該固體口服制劑形成為膠囊劑時,將一種液體(典型地是水或含有粘合劑的水溶液)添加至包含阿立哌唑水合物結晶和載體的造粒成分的混合粉末中。作為載體,可以使用本領域已知的各種載體。此類載體的實例包括賦形劑、崩解劑、崩解抑制劑、濕潤劑、吸收促進劑、吸附劑、潤滑劑、著色劑等。其具體實例包括以上提及的那些。

本發明的口服固體制劑在pH5下在60分鐘之后可以具有約60%或更高的任何溶出度,如通過溶解試驗方法所測量的。當在pH5下在60分鐘之后的溶出度是約60%或更高時,給予的口服固體制劑中的活性成分可以足以被吸收到體內,并且可以維持最大血液濃度(Cmax)。因此,約60%或更高的溶出度是優選的。

該溶解試驗方法是根據日本藥典,第十六版中的溶解試驗方法(槳板法),并且是一種如下所描述的方法。

將一片口服固體制劑添加至500ml用作試驗液體的乙酸鹽緩沖液(pH5.0)中,由此獲得試驗溶液。使用該試驗溶液,根據針對溶解試驗的方法2(槳板法)以75rpm的槳速進行溶解試驗。作為乙酸鹽緩沖液,使用通過將水添加至1.97g的乙酸和9.15g的三水合乙酸鈉中以制備1000ml的溶液而獲得的溶液。

按以下方式制備標準溶液。精確稱量0.05g的阿立哌唑標準樣品,并且添加乙醇(95%),以準確制備50ml的溶液。然后,精確稱量6ml的此溶液,并且添加試驗液體,以準確制備1000ml的溶液。

使用孔徑為10或20μm的過濾器過濾試驗溶液和標準溶液。將每種濾液引入配備有流動池(池長:10mm)的分光光度計中,并且通過UV可見光吸光度光譜法進行測試。測定每種溶液在249nm波長下的吸光度與其在325nm波長下的吸光度之間的差異,這些差異為At10、At20、At30、At45、At60以及As。At10、At20、At30、At45以及At60分別指示每種試驗溶液在溶解試驗開始之后10、20、30、45以及60分鐘的吸光度之間的差異。As指示標準溶液的吸光度之間的差異。

通過以下公式測定相對于指定量的阿立哌唑的溶出度(%):

相對于指定量的阿立哌唑的溶出度(%)=阿立哌唑標準產品的量(mg)xAtxAsx2

在該公式中,As指示標準溶液的吸光度之間的差異,并且At指示At10、At20、At30、At45或At60。

更確切地說,通過以下實例的試驗實例1中示出的方法進行經由以上溶解試驗方法的溶出度測量。

用于給予本發明的口服固體制劑的方法沒有特別限定??梢醞ü視諢頰叩哪炅?、性別以及其他條件(例如,疾病的嚴重程度)的方法口服給予該制劑。

可以根據劑量方案,患者的年齡、性別以及其他條件(例如,疾病的嚴重程度)等適當地選擇本發明的口服固體制劑的劑量。通常,以這樣的量給予該制劑,以使得作為活性成分的阿立哌唑的量為約0.1至10mg/kg體重/天。每片口服固體制劑的阿立哌唑的量在約1至100mg,并且優選約1至30mg的范圍內。

本發明的口服固體制劑可有效預防和治療精神分裂癥,包括伴隨認知障礙的難治性(抗藥性、慢性)精神分裂癥和不伴隨認知障礙的難治性(抗藥性、慢性)精神分裂癥;焦慮,包括輕度焦慮;躁狂癥,包括急性躁狂癥,例如雙相障礙急性躁狂癥;雙相障礙;抑郁,包括雙相障礙抑郁;孤獨癥,唐氏綜合征,注意缺陷多動障礙(ADHD),阿爾茨海默病,帕金森病以及類似的神經退行性疾??;恐慌,強迫癥(OCD),睡眠障礙,性功能障礙,酒精和藥物依賴,嘔吐,暈動病,肥胖癥,偏頭痛,認知障礙以及類似的中樞神經系統疾??;以及重度抑郁,癡呆的行為和精神癥狀(BPSD),抽動穢語綜合征,神經性貪食及慢性疼痛/纖維肌痛/慢性疲勞綜合征。

2.用于產生根據本發明的第一實施例的口服固體制劑的方法

用于產生根據本發明的第一實施例的口服固體制劑的該方法包括以下步驟:(1)研磨阿立哌唑水合物結晶,以獲得一種平均粒度為15μm或更小的細磨結晶,并且(2)將該獲得的細磨結晶與一種藥學上可接受的載體混合。

在步驟(1)中通過研磨而獲得的該細磨結晶可以直接經受隨后的步驟(2)。例如,在研磨之后不進行干燥的情況下,該細磨結晶可以用于產生口服固體制劑。

在步驟(1)中使用的阿立哌唑水合物結晶的實例可以與在上文“1.根據本發明的第一實施例的口服固體制劑”中提及的水合物結晶相同。

用于在步驟(1)中研磨該阿立哌唑水合物結晶的方法沒有特別限定,并且可以是濕磨或干磨??梢允褂酶髦盅心シ椒ê脫心セ???梢醞ü實鋇匱≡窕蚴實鋇刈楹弦韻綠跫?、設備和方法進行該研磨步驟,這些條件、設備和方法可以產生平均粒度處于本發明的特定范圍內的阿立哌唑水合物結晶。從便于操作的觀點出發,干磨是優選的。

當通過干磨方法進行步驟(1)中的研磨時,可使用的研磨機的實例包括噴磨機、球磨機(例如,Dyno研磨機)、其他低能研磨機(例如,輥磨機)和高能研磨機。高能研磨機的實例包括耐馳(Netzsch)研磨機、DC研磨機、行星式研磨機等。

具體而言,當將噴磨機用作研磨機時,可以通過兩種類型的氣壓(用于將粉末給料進研磨腔的“強迫壓”和直接送入研磨腔的空氣“研磨壓”)和“粉末的補料速率”設定研磨的阿立哌唑水合物結晶的平均粒度。通常,當將氣壓設定得高并且將粉末的補料速率設定得低時,研磨強度增加但是粒度傾向于變小。

當通過濕磨進行步驟(1)中的研磨時,可使用的研磨機包括例如高壓均質機和珠磨機。

步驟(2)是一個將在步驟(1)中研磨的阿立哌唑水合物結晶與一種藥學上可接受的載體混合的步驟。

在步驟(2)中使用的藥學上可接受的載體的實例可以與在上文“1.根據本發明的第一實施例的口服固體制劑”中提及的那些相同。

步驟(2)中的混合方法沒有特別限定,只要研磨的阿立哌唑水合物結晶可以與藥學上可接受的載體混合即可,例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進劑、濕潤劑以及吸附劑。

可以通過干法造粒將阿立哌唑水合物結晶的粉末與一種藥學上可接受的載體的粉末混合,或可以通過濕法造?;旌喜⑿緯晌帕?。

對于濕法造粒,可以使用各種方法,例如流化床造粒法、揉捏造粒法、擠出造粒法以及旋轉造粒法。

例如,當使用流化床造粒法時,通過供應的氣體將包含各種載體的造粒成分混合;同時允許這些造粒成分不斷流動,向上面噴霧液體以形成顆粒。當使用揉捏造粒法時,通過攪拌將包含各種載體的造粒成分混合;同時不斷地攪拌這些造粒成分,向其中添加液體以形成顆粒。

造粒之后,必要時,使獲得的顆粒過篩,以使得顆粒具有希望的尺寸。使如此獲得的顆粒經受干燥過程。

可以將各種各樣的已知方法用作干燥方法??墑褂玫母稍鍥韉氖道骰哺稍鍥?、鼓風干燥器、真空干燥器等。例如,當使用流化床干燥器時,以0.5m3/min至50m3/min的氣流和70℃至100℃的供氣溫度將干燥過程進行約10分鐘至1小時。

優選地將步驟(2)中獲得的混合物中的阿立哌唑水合物結晶的含量設定為與在上文“1.根據本發明的第一實施例的口服固體制劑”中提及的相同的范圍。

當通過用于產生本發明的口服固體制劑的方法將該口服固體制劑形成為片劑時,該方法進一步包括以下步驟:將在步驟(2)中獲得的該混合物壓成片劑。

鑒于防止在隨后的步驟(3)的壓片過程中原粉粘附到壓片機上,向步驟(2)中獲得的該混合物中進一步添加潤滑劑是優選的。

可以在步驟(3)的壓片中使用各種壓縮方法??墑褂玫姆椒ǖ氖道ㄊQ顧醴?、直接粉末壓縮法、干粒壓縮法等。鑒于不涉及如在濕粒壓縮法或干粒壓縮法中首先制備顆粒的復雜步驟而簡單地產生片劑,通過直接粉末壓縮法(直接壓縮法)獲得片劑是優選的。通常,當通過直接壓縮法獲得含有阿立哌唑作為活性成分的口服固體制劑時,傾向于產生低溶解度。相比之下,在本發明中,因為作為活性成分的阿立哌唑水合物結晶的平均粒度處于特定范圍內,可以獲得希望的口服固體制劑,該口服固體制劑包含阿立哌唑水合物結晶,即使當通過直接壓縮法產生時其溶解度不降低。

當將通過本發明的產生方法獲得的口服固體制劑形成為片劑時,這些片劑可以處于雙層片劑、多層片劑等形式。

只要高溶解度(這是本發明的效果)不受損,必要時可以進行進一步包衣的步驟。例如,可以產生糖包衣片劑、明膠包衣片劑、腸溶包衣片劑以及膜包衣片劑。

通過本發明的產生方法獲得的口服固體制劑展示出上述溶出度,如通過描述于“1.根據本發明的第一實施例的口服固體制劑”中的溶解試驗方法所測量的。

3.根據本發明的第二實施例的口服固體制劑

根據本發明的第二實施例的口服固體制劑包含平均粒度為10μm或更小的高吸濕性阿立哌唑無水結晶作為活性成分以及一種藥學上可接受的載體。

可以在本發明中使用的高吸濕性阿立哌唑無水結晶沒有特別限定,并且可以使用任何結晶。高吸濕性阿立哌唑無水結晶的實例包括披露于專利文獻2(日本專利號3760264)的參考實例1和2中的無水結晶、披露于專利文獻1(JP1990-191256A)中的阿立哌唑無水結晶以及披露于非專利文獻1中的I型阿立哌唑。

另外,用于產生高吸濕性阿立哌唑無水結晶的方法沒有特別限定,并且可以使用已知的產生方法??墑褂玫姆椒ǖ氖道ㄅ隊謐ɡ南?(JP1990-191256A)的實例1中的方法(它包括使7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫喹諾酮與1-(2,3-二氯苯基)哌嗪發生反應)以及披露于專利文獻2和非專利文獻1中的產生方法。

這些高吸濕性阿立哌唑無水結晶是例如以下阿立哌唑無水結晶,它們具有這樣的吸濕性,以使得允許在60℃的溫度和100%的濕度下在干燥器中靜置24小時之后的含水量大于0.40%。含水量的上限優選是4.5%或更少,并且更優選3.9%或更少。

在暴露于濕氣時,常規的高吸濕性阿立哌唑無水結晶獲得水分并且轉化為阿立哌唑水合物。因此,這些結晶傾向于在產生該制劑一段時間之后不能保證溶解度。然而,平均粒度降低可以提供顯著的效果,即,在溶解試驗中即使在使其靜置一定的時間段之后仍保證片劑的高溶出度,盡管由于濕氣無水阿立哌唑轉化為阿立哌唑水合物。

高吸濕性阿立哌唑無水結晶的平均粒度是約10μm或更小,優選8μm或更小,并且更優選約6μm或更小。將高吸濕性阿立哌唑無水結晶的平均粒度設定為約10μm或更小可以提供以下口服固體制劑,該口服固體制劑在產生之后具有高溶解度并且還保證即使在使其靜置一定的時間段之后仍不受損的溶解度。

將平均粒度設定為上述特定范圍可以在產生該口服固體制劑之后不久以及在一段時間之后進行的溶解試驗中在pH5下在60分鐘之后達到約60%或更高的溶出度(可以維持最大血液濃度(Cmax)的溶出度)。

高吸濕性阿立哌唑無水結晶的平均粒度沒有特別限定。然而,從防止由于再聚集平均粒度增加、降低成本同時無需過多時間研磨阿立哌唑結晶以及便于處理的觀點出發,平均粒度優選是約1μm或更大,更優選約2μm或更大,并且最優選約2.5μm或更大。具體而言,將阿立哌唑無水結晶的平均粒度設定為2μm或更大,更優選約2.5μm或更大是優選的,因為它防止作為活性成分的阿立哌唑無水結晶的溶解度變化,并且可以穩定地提供具有優異溶解度的口服固體制劑。

更確切地說,這些阿立哌唑無水結晶的平均粒度優選是約1至10μm(特別是約2至10μm,并且更特別是約2.5至10μm),更優選是約1至8μm(特別是約2至8μm,并且更特別是約2.5至8μm),并且甚至更優選是約1至6μm(特別是約2至6μm,并且更特別是約2.5至6μm)。

術語“平均粒度”是指如由通過激光散射粒度分布分析儀測量的粒度分布計算的體積平均直徑。

可以由通過激光散射粒度分布分析儀測量的粒度分布計算微粒的特定粒度的粒度比率。

還可以使用光學顯微鏡通過以上方法測量平均粒度??梢愿菝枋鲇諶氈疽┑渲械姆椒ń脅飭?例如,B.GeneralTests(通用試驗),3.04ParticleSizeDetermination(粒度測定),1.FirstOpticalMicroscopy(第一光學顯微鏡法),描述于HandbookoftheJapanesePharmacopoeia(日本藥典手冊),第16版,Health,LaborandWelfareMinistry(衛生,勞動與福利部),通知65(2011年3月24日)中)。根據描述于日本藥典中的方法測量的平均粒度可以例如在3至15μm的范圍內。

該口服固體制劑優選地包括量為約0.5至80wt.%,并且更優選約1至70wt.%的阿立哌唑結晶。

在本發明的口服固體制劑中,藥學上可接受的載體的實例包括通常用于藥劑學中的稀釋劑和賦形劑,例如填充劑、增量劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、表面活性劑以及潤滑劑。

本發明的藥物組合物可以處于一般的藥物制劑形式。此類形式的實例包括片劑、速熔片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等。

當將該制劑形成為片劑時,可以使用在本領域中通常已知的各種各樣的載體。此類載體的實例包括賦形劑,例如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、木糖醇、甘露醇、赤蘚醇、山梨醇、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素以及硅酸;粘合劑,例如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀以及聚乙烯吡咯烷酮;崩解劑,例如干淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉、昆布多糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉以及乳糖;崩解抑制劑,例如蔗糖、硬脂酸甘油酯、可可脂以及氫化油;吸收促進劑,例如季銨堿和月桂基硫酸鈉;濕潤劑,例如甘油和淀粉;吸附劑,例如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土以及膠體二氧化硅;以及潤滑劑,例如精制滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉以及聚乙二醇。必要時,還可以將片劑形成為具有普通包衣的片劑。此類片劑的實例包括糖包衣片劑、明膠包衣片劑、腸溶包衣片劑、膜包衣片劑、雙層片劑以及多層片劑。

當將該制劑形成為丸劑時,可以使用在本領域中通常已知的各種各樣的載體??墑褂玫腦靨宓氖道ǜ承渭?,例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土以及滑石;粘合劑,例如粉狀阿拉伯膠、粉狀黃芪膠、明膠以及乙醇;崩解劑,例如昆布多糖和瓊脂;等等。

可以根據常用方法通過將高吸濕性阿立哌唑無水結晶與如以上所示例的各種載體中的一種或多種混合,并且將該混合物包裝于硬明膠膠囊、軟膠囊、羥丙基甲基纖維素膠囊(HPMC膠囊)等中而制備膠囊劑。

必要時,可以將著色劑、防腐劑、香料、調味劑、甜味劑等以及其他藥物摻入該藥物組合物中。

當將該固體口服制劑形成為膠囊劑時,將一種液體(典型地是水或含有粘合劑的水溶液)添加至包含高吸濕性阿立哌唑無水結晶和載體的造粒成分的混合粉末中。作為載體,可以使用本領域已知的各種載體。此類載體的實例包括賦形劑、崩解劑、崩解抑制劑、濕潤劑、吸收促進劑、吸附劑、潤滑劑、著色劑等。其具體實例包括以上提及的那些。

本發明的口服固體制劑在pH5下在60分鐘之后可以具有約60%或更高的任何溶出度,如通過溶解試驗方法所測量的。當在pH5下在60分鐘之后的溶出度是約60%或更高時,給予的口服固體制劑中的活性成分可以足以被吸收到體內,并且可以維持最大血液濃度(Cmax)。因此,約60%或更高的溶出度是優選的。

該溶解試驗方法是根據日本藥典,第十六版中的溶解試驗方法(槳板法),并且是一種如下所描述的方法。

將一片口服固體制劑添加至500ml用作試驗液體的乙酸鹽緩沖液(pH5.0)中,由此獲得試驗溶液。使用該試驗溶液,根據針對溶解試驗的方法2(槳板法)以75rpm的槳速進行溶解試驗。作為乙酸鹽緩沖液,使用通過將水添加至1.97g的乙酸和9.15g的三水合乙酸鈉中以制備1000ml的溶液而獲得的溶液。

按以下方式制備標準溶液。精確稱量0.05g的阿立哌唑標準樣品,并且添加乙醇(95%),以準確制備50ml的溶液。然后,精確稱量6ml的此溶液,并且添加試驗液體,以準確制備1000ml的溶液。

使用孔徑為10或20μm的過濾器過濾試驗溶液和標準溶液。將每種濾液引入配備有流動池(池長:10mm)的分光光度計中,并且通過UV可見光吸光度光譜法進行測試。測定每種溶液在249nm波長下的吸光度與其在325nm波長下的吸光度之間的差異,這些差異為At10、At20、At30、At45、At60以及As。At10、At20、At30、At45以及At60分別指示每種試驗溶液在溶解試驗開始之后10、20、30、45以及60分鐘的吸光度之間的差異。As指示標準溶液的吸光度之間的差異。

通過以下公式測定相對于指定量的阿立哌唑的溶出度(%):

相對于指定量的阿立哌唑的溶出度(%)=阿立哌唑標準產品的量(mg)xAtxAsx2

在該公式中,As指示標準溶液的吸光度之間的差異,并且At指示At10、At20、At30、At45或At60。

更確切地說,通過以下實例的試驗實例2中示出的方法進行經由以上溶解試驗方法的溶出度測量。

用于給予本發明的口服固體制劑的方法沒有特別限定??梢醞ü視諢頰叩哪炅?、性別以及其他條件(例如,疾病的嚴重程度)的方法口服給予該制劑。

可以根據劑量方案,患者的年齡、性別以及其他條件(例如,疾病的嚴重程度)等適當地選擇本發明的口服固體制劑的劑量。通常,以這樣的量給予該制劑,以使得作為活性成分的阿立哌唑的量為約0.1至10mg/kg體重/天。每片口服固體制劑的阿立哌唑的量在約1至100mg,并且優選約1至30mg的范圍內。

本發明的口服固體制劑可有效預防和治療精神分裂癥,包括伴隨認知障礙的難治性(抗藥性、慢性)精神分裂癥和不伴隨認知障礙的難治性(抗藥性、慢性)精神分裂癥;焦慮,包括輕度焦慮;躁狂癥,包括急性躁狂癥,例如雙相障礙急性躁狂癥;雙相障礙;抑郁,包括雙相障礙抑郁;孤獨癥,唐氏綜合征,注意缺陷多動障礙(ADHD),阿爾茨海默病,帕金森病以及類似的神經退行性疾??;恐慌,強迫癥(OCD),睡眠障礙,性功能障礙,酒精和藥物依賴,嘔吐,暈動病,肥胖癥,偏頭痛,認知障礙以及類似的中樞神經系統疾??;以及重度抑郁,癡呆的行為和精神癥狀(BPSD),抽動穢語綜合征,神經性貪食及慢性疼痛/纖維肌痛/慢性疲勞綜合征。

4.用于產生根據本發明的第二實施例的口服固體制劑的方法

用于產生本發明的口服固體制劑的該方法包括以下步驟:(1’)研磨高吸濕性阿立哌唑無水結晶,以獲得一種平均粒度為10μm或更小的細磨結晶,并且(2’)將該獲得的細磨結晶與一種藥學上可接受的載體混合。

在步驟(1’)中通過研磨獲得的該細磨結晶可以直接經受隨后的步驟(2’)。例如,在研磨之后不進行干燥的情況下,該細磨結晶可以用于產生口服固體制劑。

在步驟(1’)中使用的高吸濕性阿立哌唑無水結晶的實例可以與在上文“3.根據本發明的第二實施例的口服固體制劑”中提及的無水結晶相同。

用于在步驟(1’)中研磨該高吸濕性阿立哌唑結晶的方法沒有特別限定,并且可以是濕磨或干磨??梢允褂酶髦盅心シ椒ê脫心セ???梢醞ü實鋇匱≡窕蚴實鋇刈楹弦韻綠跫?、設備和方法進行該研磨步驟,這些條件、設備和方法可以產生平均粒度處于本發明的特定范圍內的高吸濕性阿立哌唑無水結晶。從便于操作的觀點出發,干磨是優選的。

當通過干磨方法進行步驟(1’)中的研磨時,可使用的研磨機的實例包括噴磨機、球磨機(例如,Dyno研磨機)、其他低能研磨機(例如,輥磨機)和高能研磨機。高能研磨機的實例包括耐馳(Netzsch)研磨機、DC研磨機、行星式研磨機等。

具體而言,當將噴磨機用作研磨機時,可以通過兩種類型的氣壓(用于將粉末給料進研磨腔的“強迫壓”和直接送入研磨腔的空氣“研磨壓”)和“粉末的補料速率”設定研磨的高吸濕性阿立哌唑無水結晶的平均粒度。通常,當將氣壓設定得高并且將粉末的補料速率設定得低時,研磨強度增加但是粒度傾向于變小。

當通過濕磨進行步驟(1’)中的研磨時,可使用的研磨機包括例如高壓均質機和珠磨機。

步驟(2’)是一個將在步驟(1’)中研磨的高吸濕性阿立哌唑無水結晶與一種藥學上可接受的載體混合的步驟。

在步驟(2’)中使用的藥學上可接受的載體的實例可以與在上文“3.根據本發明的第二實施例的口服固體制劑”中提及的那些相同。

步驟(2’)中的混合方法沒有特別限定,只要研磨的高吸濕性阿立哌唑無水結晶可以與藥學上可接受的載體混合即可,例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進劑、濕潤劑以及吸附劑。

可以通過干法造粒將高吸濕性阿立哌唑無水結晶的粉末與一種藥學上可接受的載體的粉末混合,或可以通過濕法造?;旌喜⑿緯晌帕?。

對于濕法造粒,可以使用各種方法,例如流化床造粒法、揉捏造粒法、擠出造粒法以及旋轉造粒法。

例如,當使用流化床造粒法時,通過供應的氣體將包含各種載體的造粒成分混合;同時允許這些造粒成分不斷流動,向上面噴霧液體以形成顆粒。當使用揉捏造粒法時,通過攪拌將包含各種載體的造粒成分混合;同時不斷地攪拌這些造粒成分,向其中添加液體以形成顆粒。

造粒之后,必要時,使獲得的顆粒過篩,以使得顆粒具有希望的尺寸。使如此獲得的顆粒經受干燥過程。

可以將各種各樣的已知方法用作干燥方法??墑褂玫母稍鍥韉氖道骰哺稍鍥?、鼓風干燥器、真空干燥器等。例如,當使用流化床干燥器時,以0.5m3/min至50m3/min的氣流和70℃至100℃的供氣溫度將干燥過程進行約10分鐘至1小時。

優選地將步驟(2’)中獲得的混合物中的高吸濕性阿立哌唑無水結晶的含量設定為與在上文“3.根據本發明的第二實施例的口服固體制劑”中提及的相同的范圍。

當通過用于產生本發明的口服固體制劑的方法將該口服固體制劑形成為片劑時,該方法進一步包括以下步驟:將在步驟(2’)中獲得的該混合物壓成片劑。

鑒于防止在隨后的步驟(3’)的壓片過程中原粉粘附到壓片機上,向步驟(2’)中獲得的該混合物中進一步添加潤滑劑是優選的。

可以在步驟(3’)的壓片中使用各種壓縮方法??墑褂玫姆椒ǖ氖道ㄊQ顧醴?、直接粉末壓縮法、干粒壓縮法等。鑒于不涉及如在濕粒壓縮法或干粒壓縮法中首先制備顆粒的復雜步驟而簡單地產生片劑,通過直接粉末壓縮法(直接壓縮法)獲得片劑是優選的。通常,當通過直接壓縮法獲得含有阿立哌唑作為活性成分的口服固體制劑時,傾向于產生低溶解度。相比之下,在本發明中,因為作為活性成分的阿立哌唑無水結晶的平均粒度處于特定范圍內,可以獲得希望的口服固體制劑,該口服固體制劑包含阿立哌唑無水結晶,即使當通過直接壓縮法產生時其溶解度不降低。

當將通過本發明的產生方法獲得的口服固體制劑形成為片劑時,這些片劑可以處于雙層片劑、多層片劑等形式。

只要高溶解度(這是本發明的效果)不受損,必要時可以進行進一步包衣的步驟。例如,可以產生糖包衣片劑、明膠包衣片劑、腸溶包衣片劑以及膜包衣片劑。

通過本發明的產生方法獲得的口服固體制劑展示出上述溶出度,如通過描述于“3.根據本發明的第二實施例的口服固體制劑”中的溶解試驗方法所測量的。

實例

參考以下實例和比較實例詳細地解釋本發明;然而,本發明并不限于此或由此限制。

如下示出了本發明的第一實施例的實例和比較實例。

基于日本專利公開號3760264制備以下示出的參考實例和實例中使用的阿立哌唑水合物結晶。

參考實例1至3和參考實例5(阿立哌唑水合物結晶的細磨粉)

將基于日本專利公開號3760264的實例1制備的阿立哌唑水合物A的結晶引入噴磨機(緊湊型噴磨機(JOM-min))中,并且通過適當地調整氣壓(強迫壓和研磨壓)和補料速率使其經受干磨,這樣使得獲得希望的平均粒度。在15分鐘內完成研磨,并且獲得阿立哌唑水合物結晶的細磨粉。適當地調整研磨條件,以獲得希望的平均粒度。

參考實例4(阿立哌唑水合物結晶的細磨粉)

合成實例1

粗阿立哌唑的合成

將1.7倍體積的凈化水、2.0倍摩爾的碳酸鉀(無水的)和7.5倍體積的乙醇添加至7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮(7-HDC)(標準量)中,并且將該混合物在40℃下攪拌約0.5小時。向其中添加1.1倍摩爾的4-氯丁基2-硝基苯磺酸酯(CBNBS)并且使其在約40℃下反應約5小時。在將溶劑蒸餾出之后,向殘余物中添加25倍體積或更多的凈化水,接著洗滌同時在約50℃下攪拌。將結晶分離并用凈化水洗滌。

向獲得的濕結晶中添加14倍體積的凈化水、1.07倍摩爾的碳酸鉀(無水的)和1.0mol的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪單鹽酸鹽(2,3-DCPP),并且使該混合物在80℃或更高溫度下反應約4小時。冷卻之后,將結晶分離并用凈化水洗滌。向獲得的濕結晶中添加34倍體積的乙酸乙酯,并且加熱直到溶劑回流,以蒸餾乙酸乙酯并除去水。冷卻之后,向其中添加其量相當于通過蒸餾除去的量的乙酸乙酯和5wt%的活性碳,并回流0.5小時或更久。將反應混合物熱過濾,以蒸餾出20倍體積的乙酸乙酯,并且然后冷卻。將結晶分離,并且在約55℃下干燥,以獲得粗阿立哌唑。

將所得粗阿立哌唑(阿立哌唑無水結晶)添加至含水乙醇(乙醇:80%,水:20%)中,并且加熱至溶劑回流溫度,以完全溶解粗阿立哌唑。將該溶液冷卻,以沉淀阿立哌唑水合物結晶,并且將該阿立哌唑水合物結晶沉淀并通過濕法粉碎設備研磨。在通過過濾而除去溶劑之后,進行干燥(在室溫下風干過夜),以獲得阿立哌唑水合物細結晶(阿立哌唑水合物A的結晶)。通過濕法粉碎操作條件(懸浮溫度、轉速、用于粉碎的翼的形狀等)調整粒度,以制備具有希望的粒度的阿立哌唑水合物A的結晶。

使用作為激光衍射散射粒度分布分析儀(微米級激光粒度儀(LaserMicronSizer)(LMS-2000e))的DryUnit2000測量阿立哌唑水合物結晶的所得細磨粉的粒度,并且由獲得的測量結果計算平均粒度。表1示出了測量結果。

使用激光衍射散射粒度分布分析儀的測量條件如下:微粒折射率:1.750,虛部:0.1,并且分散壓:0.15MPa。

實例1(含有阿立哌唑水合物結晶的細磨粉的片劑(3mg/片劑))

將在參考實例1中獲得的阿立哌唑水合物結晶的細磨粉(9.3g)(3mg/片劑,以阿立哌唑脫水物摩爾為單位計算的)、可直接壓縮的乳糖(207.0g)、玉米淀粉(30.0g)、結晶纖維素(30.0g)及羥丙基纖維素(6.0g)引入高速造?;?揉捏機miniNSK-150,由五橋制作所(GokyoSeisakusyo)生產)中并且通過以約500rpm旋轉葉片而混合約10分鐘。

將以上獲得的混合物引入鼓式容器旋轉型混合機中,然后向其中添加硬脂酸鎂(3.0g)并混合?;旌現?,將該混合物施加至壓片機(高速旋轉式壓片機,VIRGO,由菊水制作所有限公司(KikusuiSeisakushoLtd.)生產)中,并且使用模具沖頭形成為各自重量為95.1mg的片劑。

實例2至5(含有阿立哌唑水合物結晶的細磨粉的片劑(3mg/片劑))

按與實例1的方法相同的方式獲得片劑,除使用在參考實例2至5中獲得的細磨粉代替實例1的阿立哌唑水合物結晶的細磨粉之外。

試驗實例1(片劑穩定性試驗)

允許實例1至5的片劑中的每種片劑在40℃/75%RH的開放條件下靜置一周、兩周或一個月。根據以下方法測量溶出度。

溶解試驗方法

將pH為5.0的乙酸緩沖液(500ml)用作試驗液體,并且將一片片劑引入該試驗液體中,由此獲得試驗溶液。使用所得試驗溶液,根據溶解試驗方法的第二槳板法在75rpm下進行該試驗。將上面提及的乙酸緩沖液通過將乙酸(1.97g)和三水合乙酸鈉(9.15g)溶解于水中而制備為1000ml的乙酸緩沖液。

將試驗開始之后10、20、30、45以及60分鐘獲得的溶解液分別稱為試驗溶液T10、T20、T30、T45以及T60。

作為標準溶液,精確稱量阿立哌唑標準產品(0.05g),并且添加乙醇(95%)和溶解在其中,以準確獲得50ml的溶液。精確稱量6ml的該溶液,并且向其中添加試驗液體,以準確獲得1000ml的溶液。

使試驗溶液和標準溶液中的每者通過孔徑為10或20μm的過濾器。將每種濾液引入配備有流動池(池長為10mm)的分光光度計中,并且根據UV可見光吸收光譜法進行試驗。單獨地測量As以及At10、At20、At30、At45和At60,它們是249nm波長下的吸光度與325nm波長下的吸光度之間的差異。

在測量之后將試驗溶液T10、T20、T30以及T45中的每種放回各自的試驗容器中。針對其他五個樣品進行相同操作。

作為溶解設備,可以使用適用于經美國、歐洲和日本三邊同調的槳板法的任何試驗設備;然而,使用以下所示的設備。在實例1至3和5中,使用由富山產業株式會社(ToyamaSangyoCo.,Ltd.)生產的型號:NTR-6100。在實例4中,使用由富山產業株式會社生產的型號:NTR-6200A。

通過以下公式測定相對于指定量的阿立哌唑的溶出度(%)。

相對于指定量的阿立哌唑的溶出度(%)=阿立哌唑標準產品的量(mg)xAtxAsx2

在此,As指示標準溶液的吸光度之間的差異,并且At指示At10、At20、At30、At45或At60。

表1示出了在溶解試驗開始之后60分鐘獲得的每個樣品的溶出度。一個樣品不允許靜置(初值),并且其他樣品允許在40℃/75%RH的開放條件下靜置一周、兩周或一個月。

表1

比較實例1至3(含有阿立哌唑水合物結晶的細磨粉的片劑(3mg/片劑))

按與參考實例4相同的方式,通過研磨制備阿立哌唑水合物結晶的細磨粉,這樣使得獲得示于表2中的平均粒度(參考實例6至8)。使用在參考實例6至8中獲得的阿立哌唑水合物結晶的細磨粉,按與實例1相同的方式制備片劑。按與實例4的穩定性試驗(溶解試驗)相同的方式測量比較實例1至3的獲得的片劑中的每種的溶出度。表2示出了溶出度。

表2

實例6

按與實例1相同的方式制備片劑,除將這些片劑的組分換為以下組分之外。按與實例4相同的方式進行穩定性試驗(包括溶解試驗)。表3示出了穩定性試驗(溶解試驗)的結果。

將在參考實例1中獲得的經噴磨的阿立哌唑細磨粉(水合物結晶)(9.3g)、可直接壓縮的乳糖(114.0g)、結晶纖維素(114.0g)、羧甲基淀粉鈉(21.0g)、羧甲基纖維素鈣(21.0g)以及輕質無水硅酸(3.0g)引入高速造?;脅⒒旌?。隨后,向其中添加硬脂酸鎂(3.0g)并混合。然后,將該混合物施加至壓片機,并且使用模具沖頭形成為片劑。

表3

如下示出了本發明的第二實施例的實例和比較實例。

合成實例2

粗阿立哌唑的合成

將1.7倍體積的凈化水、2.0倍摩爾的碳酸鉀(無水的)和7.5倍體積的乙醇添加至7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮(7-HDC)(標準量)中,并且將該混合物在40℃下攪拌約0.5小時。向其中添加1.1倍摩爾的4-氯丁基2-硝基苯磺酸酯(CBNBS)并且使其在約40℃下反應約5小時。在將溶劑蒸餾出之后,向殘余物中添加25倍體積或更多的凈化水,接著洗滌同時在約50℃下攪拌。將結晶分離并用凈化水洗滌。

向獲得的濕結晶中添加14倍體積的凈化水、1.07倍摩爾的碳酸鉀(無水的)和1.0mol的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪單鹽酸鹽(2,3-DCPP),并且使該混合物在80℃或更高溫度下反應約4小時。冷卻之后,將結晶分離并用凈化水洗滌。向獲得的濕結晶中添加34倍體積的乙酸乙酯,并且加熱直到溶劑回流,以蒸餾乙酸乙酯并除去水。冷卻之后,向其中添加量相當于通過蒸餾除去的量的乙酸乙酯和5wt%的活性碳,并回流0.5小時或更久。將反應混合物熱過濾,以蒸餾出20倍體積的乙酸乙酯,并且然后冷卻。將結晶分離,并且在約55℃下干燥,以獲得粗阿立哌唑。

再結晶過程

向獲得的粗阿立哌唑中添加16倍體積的乙醇和2倍體積的凈化水,并且加熱直到溶劑回流,以完全溶解粗阿立哌唑。向其中添加2倍體積的凈化水并再次加熱直到回流,并且然后在回流下攪拌30分鐘或更久。隨后,將生成物冷卻至10℃或更低,以完全沉積結晶,并且然后進行固液分離以獲得結晶。將獲得的結晶在80℃下干燥24小時。

研磨步驟

使用實驗用錘磨機(labo研磨機:FujiPaudal有限公司(FujiPaudalCo.,Ltd.),型號LM-05)在以下條件下研磨在干燥之后由再結晶獲得的阿立哌唑。

研磨條件

主軸轉速:12000rpm

篩:5mmHB

引入速度:約20g/min

根據以下方法測量和評估在合成實例2中合成的無水結晶(批號1)的特性。

X射線衍射測量

使用由布魯克公司(BrukerAXS)生產的X射線衍射儀(D8ADVANCE),根據粉末X射線衍射方法測量衍射角在3°至40°范圍內的X射線衍射圖。將銅用作對陰極。

吸濕試驗

將約1g的合成實例2中獲得的阿立哌唑稱重進直徑約5cm的每個稱量瓶中。將這些瓶中的每者用Kimwipe密封,并允許在包括水的干燥器中靜置。將該干燥器放在60℃的烘箱中,并允許靜置24小時。

將這些稱量瓶從該干燥器中移出,并且允許在包括MgCl2/6H20飽和鹽溶液的干燥器(室溫/約30%RH)中靜置16小時或更久,由此除去附著的過量的水。根據以下試驗程序測量吸濕試驗之前和之后這些樣品的含水量。

含水量測量方法

精確稱量0.1g在合成實例2中獲得的阿立哌唑和0.1g在吸濕試驗之后獲得的阿立哌唑。使用由三菱化學分析技術有限公司(MitsubishiChemicalAnalytechCo.,Ltd.)生產的濕度計(CA-200),根據庫侖滴定法進行試驗,庫侖滴定法是一種含水量測量方法(卡爾·費希爾法(KarlFischermethod))。

熔點測量

通過以下程序使用由BUCHI生產的熔點測量裝置(B-545)測量熔點。將樣品引入毛細管中,該毛細管的一端被封,直到離該毛細管的底部的高度為2.5至3.5mm。將區塊加熱至130℃,并且將該毛細管引入該區塊中。將該區塊以3℃/min在130℃至135℃之間加熱并且以1℃/min在135℃至熔點之間加熱,并且測量樣品完全溶解時的溫度。

按與以上相同的方式測量和評估根據與合成實例2的方法相同的方法合成的無水結晶(批號2)的特性。

表4示出了測量結果。圖1(批號1)和圖2(批號2)示出了通過X射線衍射測量獲得的X射線衍射圖。

表4

通過在以上所示的試驗條件下的測量值,在獲得的結晶中確認形成I型無水阿立哌唑(高吸濕性阿立哌唑無水結晶)。

參考實例9至12

高吸濕性阿立哌唑無水結晶的細磨粉

使用錘磨機(主軸轉速:1200rpm,篩:5mm人字形的,引入速度:約20g/min)研磨在以上合成實例2中獲得的批號1和批號2的高吸濕性阿立哌唑無水結晶。然后,使用噴磨機(螺旋式噴磨機(螺旋式JM)或AO噴磨機(AOJM)),示于表5中的氣壓(強迫壓和研磨壓)和補料速率進行干磨。

使用作為激光衍射散射粒度分布分析儀(微米級激光粒度儀(LMS-2000e))的DryUnit2000測量高吸濕性阿立哌唑無水結晶的所得細磨粉的粒度,并且由獲得的測量結果計算平均粒度。表5示出了測量結果。使用激光衍射散射粒度分布分析儀的測量條件如下:微粒折射率:1.750,虛部:0.1,并且分散壓:0.15MPa。

根據以下方法通過吸濕試驗評估以上獲得的細磨粉。

將約1g的研磨粉稱重進直徑5cm的稱量瓶中,允許在溫度和濕度分別設定為60℃和100%的水/干燥器中靜置,并且然后允許在室溫和約30%濕度的MgCl2·6H2O飽和鹽溶液/干燥器中靜置24小時。之后,測量含水量。根據卡爾·費希爾法通過精確測量0.1g的樣品而測量含水量。

表6示出了測量結果。測量的細磨粉的這些樣品的每者都示出了0.4%或更高。

表5

實施例7至10

用于產生片劑的方法以及用于穩定性試驗(包含溶解試驗)的方法

使用在以上參考實例9至12中制備的細磨粉形成片劑。

將經噴磨的阿立哌唑細磨粉(高吸濕性阿立哌唑無水結晶)(I型)(9g)、可直接壓縮的乳糖(207g)、玉米淀粉(30g)、結晶纖維素(30g)以及羥丙基纖維素(6g)引入高速造?;?,并且通過以約500rpm旋轉葉片而混合約10分鐘。之后,以1wt%/片劑的量添加硬脂酸鎂并混合,以制備壓片用粉末。將該壓片用粉末施加至壓片機(Virgo12HUK,由菊水制作所有限公司生產),并且使用直徑6.0mm的拐角平模沖頭形成各自重量為95mg的片劑(實例7至10的片劑)。

試驗實例2(片劑穩定性試驗)

允許實例7至10的片劑中的每種片劑在40℃/75%RH的開放條件下靜置一周、兩周或一個月。根據以下方法測量溶出度。

溶解試驗方法

將pH為5.0的乙酸緩沖液(500ml)用作試驗液體,并且將一片片劑引入該試驗液體中,由此獲得試驗溶液。使用所得試驗溶液,根據溶解試驗方法的第二槳板法在75rpm下進行該試驗。將上面提及的乙酸緩沖液通過將乙酸(1.97g)和三水合乙酸鈉(9.15g)溶解于水中而制備為1000ml的乙酸緩沖液。

將試驗開始之后10、20、30、45以及60分鐘獲得的溶解液分別稱為試驗溶液T10、T20、T30、T45以及T60。

作為標準溶液,精確稱量阿立哌唑標準產品(0.05g),并且添加乙醇(95%)和溶解,以準確獲得50ml的溶液。精確稱量6ml的該溶液,并且向其中添加試驗液體,以準確獲得1000ml的溶液。

使試驗溶液和標準溶液中的每者通過孔徑為10或20μm的過濾器。將每種濾液引入配備有流動池(池長為10mm)的分光光度計中,并且根據UV可見光吸收光譜法進行試驗。單獨地測量As以及At10、At20、At30、At45和At60,它們是249nm波長下的吸光度與325nm波長下的吸光度之間的差異。

在測量之后將這些試驗溶液T10、T20、T30以及T45中的每種放回各自的試驗容器中。針對其他五個樣品進行相同操作。

作為溶解設備,可以使用適用于經美國、歐洲和日本三邊同調的槳板法的任何試驗設備;然而,使用以下所示的設備。型號:NTR-6200A,由富山產業株式會社生產

通過以下公式測定相對于指定量的阿立哌唑的溶出度(%)。

相對于指定量的阿立哌唑的溶出度(%)=阿立哌唑標準產品的量(mg)xAtxAsx2

在此,As指示標準溶液的吸光度之間的差異,并且At指示At10、At20、At30、At45或At60。

表6示出了在溶解試驗開始之后60分鐘獲得的每個樣品的溶出度。一個樣品不允許靜置(初值),并且其他樣品允許在40℃/75%RH的開放條件下靜置一周、兩周以及一個月。

表6

比較實例4

使用用錘磨機研磨的阿立哌唑無水結晶(批號1),按與實例7相同的方式計算平均粒度?;竦玫南改シ鄣鈉驕6仁?7.2μm。按與實例7相同的方式進行獲得的細磨粉的吸濕試驗。作為吸濕試驗的結果,0小時時的含水量是0.00wt%;然而,24小時之后的含水量是0.49wt%。

使用獲得的細磨粉的結晶,按與實例7相同的方式產生片劑。按與在以上實例中相同的方式進行獲得的片劑的穩定性試驗。結果指示,作為初值的溶出度(%)是78.67%,儲存一周之后是42.66%,儲存兩周之后是41.04%,并且儲存一個月之后是41.75%。

實例11

按與實例7相同的方式制備片劑,除將這些片劑的組分換為以下組分之外。進行穩定性試驗(包括溶解試驗)。表7示出了穩定性試驗(溶解試驗)的結果。

將在參考實例9中獲得的噴磨阿立哌唑細磨粉(高吸濕性阿立哌唑無水結晶)(I型)(9g)、可直接壓縮的乳糖(114.0g)、結晶纖維素(114.0g)、羧甲基淀粉鈉(21.0g)、羧甲基纖維素鈣(21.0g)以及輕質無水硅酸(3.0g)混合,并且然后向其中添加硬脂酸鎂(3.0g)并混合。然后,將該混合物施加至壓片機,并且使用模具沖頭形成為片劑。

表7

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