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维戈塞尔塔VS塞维利亚: 用作組蛋白脫甲基酶KDM1A的抑制劑的環丙胺衍生物.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201380071998.8

申請日:

20131203

公開號:

CN105283177A

公開日:

20160127

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/13,A61K31/16,A61K31/435,A61P35/00,A61P31/18,A61P31/22,C07C209/00,C07D215/00,C07D213/00 主分類號: A61K31/13,A61K31/16,A61K31/435,A61P35/00,A61P31/18,A61P31/22,C07C209/00,C07D215/00,C07D213/00
申請人: 歐洲腫瘤研究所有限責任公司
發明人: 馬里奧·瓦拉斯,保羅·維亞內洛,弗洛里安·泰勒,保羅·特里菲洛,西羅·默丘里奧,朱塞佩·梅洛尼
地址: 意大利米蘭
優先權: 12195597.5
專利代理機構: 北京聿宏知識產權代理有限公司 代理人: 吳大建;劉華聯
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201380071998.8

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及通式(I)的環丙基衍生物,其中,A、R1和R2如說明書中限定。本發明還涉及包括該化合物的藥物組合物及其在治療中的應用。

權利要求書

1.用于治療被過量或不適當的KDM1A(LSD1)活性調節的疾病和病癥的式(I)的化合物其中:A是芳基或雜芳基,其中,所述芳基或雜芳基可被獨立地選自于由鹵素、C-C烷基、C-C烷氧基、C-C鹵代烷基、C-C鹵代烷氧基、CN、硝基、NH、疊氮基、OH、C-C烷基氨基和R-L-構成的組中的一個或多個取代基任選地取代;R是芳基,其中,所述芳基可被獨立地選自于由鹵素、C-C烷基、C-C烷氧基、C-C鹵代烷基、C-C鹵代烷氧基、CN、硝基、NH、疊氮基、任選地被OH取代的C-C烷基氨基、任選地被C-C烷基取代的雜環氨基、OH、苯基、被C-C烷基任選地取代的雜環基、被氧取代的雜環基、雜芳基和芐氧羰基氨基構成的組中的一個、兩個或多個取代基任選地取代;或雜芳基;L是單鍵;C-C亞烷基;C-C亞烯基;-(CH)X-(CH)-;-(CH)(SO)NH-;-(CH)(CO)NR-;-(CH)NR(CO)-;被氧取代的雜環基;或雜芳基;R是被芳基或雜芳基任選地取代的C-C烷基;芳基;雜芳基;或-(CH)-Y-R;并且其中所述芳基或雜芳基可被獨立地選自于由鹵素、C-C烷基、C-C烷氧基、C-C鹵代烷基、C-C鹵代烷氧基、硝基、乙酰氨基和苯基構成的組中的一個或多個取代基任選地取代;R是氫;被芳基、雜芳基或被雜環基任選地取代的C-C烷基,并且其中所述芳基或雜芳基可被獨立地選自于由鹵素、C-C烷基、C-C烷氧基、C-C鹵代烷基、C-C鹵代烷氧基和NH構成的組中的一個或多個取代基任選地取代;或者-CH(CO)NRR;m、n、o、p、q獨立地為0或者1-6的整數;r為1-6的整數;X、Y獨立地為NR;O;或S;R、R獨立地為氫;或C-C烷基;R為氫、芳基或雜芳基,其中,所述芳基或雜芳基可被獨立地選自于由鹵素、C-C烷基、C-C烷氧基、C-C鹵代烷基、C-C鹵代烷氧基和苯基構成的組中的一個或多個取代基任選地取代;R、R獨立地為氫;C-C烷基;或者R和R和與它們相連的氮一起形成C-C雜環,在所述環中其任選地包含獨立地選自于NR、O或S的一個或多個其他雜原子,并且其任選地被NH取代;R為氫;被芳基或雜環基任選地取代的C-C烷基;或者C-C環烷基;R為氫或C-C烷基;或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽。2.根據權利要求1的用于治療被過量或不適當的KDM1A(LSD1)活性調節的疾病和病癥的式(I)的化合物,其選自以下列表:(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙胺;(1R,2S)-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-1-甲基-2-苯基-環丙胺;(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-環丙胺;(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙胺;反式-1-丙基-2-苯基-環丙胺;反式-1-異丙基-2-苯基-環丙胺;反式-1-芐基-2-苯基-環丙胺;(1S,2S)-1-芐基-2-苯基-環丙胺;(1R,2R)-1-芐基-2-苯基-環丙胺;反式-1-苯乙基-2-苯基-環丙胺;反式-2-(4-溴代苯基)-1-乙基-環丙胺;反式-1-芐基-2-(4-溴代苯基)環丙胺;反式-1-乙基-(6-喹啉基)環丙胺;反式-1-(2-萘基甲基)-2-苯基-環丙胺;反式-1-乙基-2-(4-氟代苯基)環丙胺;反式-1-乙基-2-(4-氯代苯基)環丙胺;反式-1-乙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]環丙胺;反式-1-乙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]環丙胺;反式-1-乙基-2-(3-氟代苯基)-環丙胺;反式-1-乙基-2-(3-氯代苯基)環丙胺;反式-1-乙基-2-(3-溴代苯基)-環丙胺;反式-1-乙基-2-[3-甲氧基苯基]環丙胺;1-乙基-(反式)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丙胺;反式-1-乙基-2-(2-氟代苯基)環丙胺;反式-1-乙基-2-(2-氯代苯基)-環丙胺;反式-1-乙基-2-(2-溴代苯基)環丙胺;反式-1-(1-萘基甲基)-2-苯基-環丙胺;反式-2-(4-溴代苯基)-1-(2-萘基甲基)環丙胺;反式-N-[4-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;N-[2-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;N-[3-[[2-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[3-[[3-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-氯代-苯甲酰胺;N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[3-[[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-丙酰胺;2-(4-芐氧基苯基)-反式-1-乙基-環丙胺;N-[4-[(2-氨基-反式-2-乙基-環丙基]苯基]苯磺酰胺;反式-1-芐基-2-(4-芐氧基苯基)環丙胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]苯甲酰胺;N-[3-[[4-[(反式)-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯N-[4-[(反式)-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;反式-4-(2-氨基-2-乙基-環丙基)苯胺;反式-2-(3-疊氮苯基)-1-乙基-環丙胺;1-氨基-(反式)-2-苯基-環丙基]甲醇;1-氨基-(順式)-2-苯基-環丙基]甲醇;(1R,2S)-1-乙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-環丙胺;(1R,2S)-1-乙基-N-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-苯基-環丙胺;2-[[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-[[(1S,2S)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;1-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-[[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]乙酮;反式-2-[[(1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;順式-2-[[(1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;反式-1-乙基-N-甲基-2-苯基-環丙胺;順式-1-乙基-N-甲基-2-苯基-環丙胺;反式-1-乙基-N-乙基-2-苯基-環丙胺;順式-1-乙基-N-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-2-[[1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]乙酰胺;反式-N-芐基-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-N-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-N-[(4,7-二甲氧基-1-萘基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-N-[(2-氯-3-吡啶基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-N-[(2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;順式-1,2-二苯基環丙胺;反式-1,2-二苯基環丙胺;反式-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-2-(4-溴-3-氟-苯基)-1-乙基-環丙胺;反式-2-(3-溴代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;(1R,2S)-1,2-二苯基環丙胺;(1S,2R)-1,2-二苯基環丙胺;反式-2-(4-氟代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;反式-2-(4-氯代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;反式-2-(3-氯代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;反式-2-(3-溴代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;反式-2-(4-氯代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;反式-2-(4-氟代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;反式-1-芐基-2-(4-氟代苯基)環丙胺;反式-1-芐基-2-(4-氯代苯基)環丙胺;反式2-(4-溴代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;順式-1-乙基-2-苯基-環丙胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-4-苯基-苯甲酰胺;2-(4-芐氧基苯基)-1-(2-萘基甲基)環丙胺;N-[4-反式-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;N-[4-反式-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(4-硝基苯基)乙酰胺;N-[4-[[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-(反式-2-氨基-2-乙基-環丙基)苯基]萘-1-甲酰胺;N-[4-(反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基)苯基]萘-2-甲酰胺;N-[4-(反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基)苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[4-反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(2-萘基)乙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基)苯基]苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(3-呋喃基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-苯基-丙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(2-氧代惡唑烷-3-基)-苯甲酰胺;N-[3-[(4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基)氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-嗎啉代-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]萘-1-甲酰胺;N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟代-苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;N-[4-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟代-苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟代-苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;N-[5-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠-2-嗎啉代-苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(4-吡啶基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-氯代-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-(2-萘基)乙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;N-[5-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(2-羥乙氨基)苯甲酰胺;N-[3-[1-[4-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]三唑-4-基]苯基]氨基甲酸芐酯;反式-1-乙基-2-[3-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;N-[3-[1-[4-[2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]三唑-4-基]苯基]氨基甲酸芐酯;反式-1-(2-萘基甲基)-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;反式-1-乙基-2-[2-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;反式-1-芐基-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;N-[4-[(1S,2R)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[(1R,2S)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;反式-1-芐基-2-(3-甲氧基苯基)環丙胺;1-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮;反式-1-乙基-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;反式-1-[(芐基氨基)甲基]-2-苯基-環丙胺;反式-1-[(環丙基氨基)甲基]-2-苯基-環丙胺;反式-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-苯基-環丙胺;5-[[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]甲基]嘧啶-2-胺;反式-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-2-苯基-環丙胺;反式-N-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧六環-6-基甲基)-1-甲基-2-苯基-環丙胺;順式-N,1-二甲基-2-苯基-環丙胺;2-[[反式-1,2-二苯基環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[[反式-1-(2-萘基甲基)-2-苯基-環丙基]氨基]乙酮;2-[[(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-[[(1R,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-[[順式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;反式-N,1-二甲基-2-苯基-環丙胺;2-[[反式-1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(1-哌啶基)乙酮;反式-1-乙基-2-苯基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]環丙胺;5-[[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]甲基]-1,3,4-惡二唑-2-胺;反式-1-(4-硝基苯基)-2-苯基-環丙胺;反式-2-(4-氯代苯基)-1-苯基-環丙胺;反式-2-(4-溴代苯基)-1-苯基-環丙胺;N-[4-(反式-1-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]乙酰胺;或其立體異構體或藥學上可接受的鹽。3.根據權利要求1或2所述的化合物,其中,所述被過量或不適當的KDM1A(LSD1)活性調節的疾病和病癥為癌癥或腫瘤。4.根據權利要求1或2所述的化合物,其中,所述被過量或不適當的KDM1A(LSD1)活性調節的疾病和病癥為HIV或皰疹病毒感染。5.用作藥物的式(I)的化合物,條件是當A是未取代的苯基或咪唑基、R是甲基時,R不能為氫或甲基;或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽。6.根據權利要求5的用作藥物的化合物,其選自于下列表單:(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙胺;(1R,2S)-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-1-丙基-2-苯基-環丙胺;反式-1-異丙基-2-苯基-環丙胺;反式-1-芐基-2-苯基-環丙胺;(1S,2S)-1-芐基-2-苯基-環丙胺;(1R,2R)-1-芐基-2-苯基-環丙胺;反式-1-苯乙基-2-苯基-環丙胺;反式-2-(4-溴代苯基)-1-乙基-環丙胺;反式-1-芐基-2-(4-溴代苯基)環丙胺;反式-1-乙基-2-(6-喹啉基)環丙胺;反式-1-(2-萘基甲基)-2-苯基-環丙胺;反式-1-乙基-2-(4-氟代苯基)環丙胺;反式-1-乙基-2-(4-氯代苯基)環丙胺;反式-1-乙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]環丙胺;反式-1-乙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]環丙胺;反式-1-乙基-2-(3-氟代苯基)-環丙胺;反式-1-乙基-2-(3-氯代苯基)-環丙胺;反式-1-乙基-2-(3-溴代苯基)環丙胺;反式-1-乙基-2-[3-甲氧基苯基]環丙胺;1-乙基-(反式)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丙胺;反式-1-乙基-2-(2-氟代苯基)環丙胺;反式-1-乙基-2-(2-氯代苯基)環丙胺;反式-1-乙基-2-(2-溴代苯基)環丙胺;反式-1-(1-萘基甲基)-2-苯基-環丙胺;反式-2-(4-溴代苯基)-1-(2-萘基甲基)環丙胺;反式-N-[4-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;N-[2-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;N-[3-[[2-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[3-[[3-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-氯代-苯甲酰胺;N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[3-[[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-丙酰胺;2-(4-芐氧基苯基)-反式-1-乙基-環丙胺;N-[4-[(2-氨基-反式-2-乙基-環丙基]苯基]苯磺酰胺;反式-1-芐基-2-(4-芐氧基苯基)環丙胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]苯甲酰胺;N-[3-[[4-[(反式)-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[(反式)-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;反式-4-(2-氨基-2-乙基-環丙基)苯胺;反式-2-(3-疊氮苯基)-1-乙基-環丙胺;1-氨基-(反式)-2-苯基-環丙基]甲醇;1-氨基-(順式)-2-苯基-環丙基]甲醇;(1R,2S)-1-乙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-環丙胺;(1R,2S)-1-乙基-N-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-苯基-環丙胺;2-[[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-[[(1S,2S)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;1-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-[[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]乙酮;反式-2-[[(1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;順式-2-[[(1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;反式-1-乙基-N-甲基-2-苯基-環丙胺;順式-1-乙基-N-甲基-2-苯基-環丙胺;反式-1-乙基-N-乙基-2-苯基-環丙胺;順式-1-乙基-N-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-2-[[1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]乙酰胺;反式-N-芐基-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-N-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-N-[(4,7-二甲氧基-1-萘基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-N-[(2-氯-3-吡啶基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-N-[(2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;順式-1,2-二苯基環丙胺;反式-1,2-二苯基環丙胺;反式-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-2-(4-溴-3-氟-苯基)-1-乙基-環丙胺;反式-2-(3-溴代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;(1R,2S)-1,2-二苯基環丙胺;(1S,2R)-1,2-二苯基環丙胺;反式-2-(4-氟代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;反式-2-(4-氯代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;反式-2-(3-氯代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;反式-2-(3-溴代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;反式-2-(4-氯代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;反式-2-(4-氟代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;反式-1-芐基-2-(4-氟代苯基)環丙胺;反式-1-芐基-2-(4-氯代苯基)環丙胺;反式2-(4-溴代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;順式-1-乙基-2-苯基-環丙胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-4-苯基-苯甲酰胺;2-(4-芐氧基苯基)-1-(2-萘基甲基)環丙胺;N-[4-反式-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;N-[4-反式-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(4-硝基苯基)乙酰胺;N-[4-[[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-(反式-2-氨基-2-乙基-環丙基)苯基]萘-1-甲酰胺;N-[4-(反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基)苯基]萘-2-甲酰胺;N-[4-(反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基)苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[4-反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(2-萘基)乙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基)苯基]苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(3-呋喃基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-苯基-丙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(2-氧代惡唑烷-3-基)-苯甲酰胺;N-[3-[(4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基)氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-嗎啉代-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]萘-1-甲酰胺;N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;N-[4-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;N-[5-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠-2-嗎啉代-苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(4-吡啶基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-(2-萘基)乙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;N-[5-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(2-羥乙氨基)苯甲酰胺;N-[3-[1-[4-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]三唑-4-基]苯基]氨基甲酸芐酯;反式-1-乙基-2-[3-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;N-[3-[1-[4-[2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]三唑-4-基]苯基]氨基甲酸芐酯;反式-1-(2-萘基甲基)-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺氯化氫;反式-1-乙基-2-[2-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;反式-1-芐基-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;N-[4-[(1S,2R)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[(1R,2S)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;反式-1-芐基-2-(3-甲氧苯基)環丙胺;1-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮;反式-1-乙基-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;反式-1-[(芐基氨基)甲基]-2-苯基-環丙胺;反式-1-[(環丙基氨基)甲基]-2-苯基-環丙胺;反式-1-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2-苯基-環丙胺;5-[[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]甲基]嘧啶-2-胺;反式-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-2-苯基-環丙胺;反式-N-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧六環-6-基甲基)-1-甲基-2-苯基-環丙胺;2-[[反式-1,2-二苯基環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[[反式-1-(2-萘基甲基)-2-苯基-環丙基]氨基]乙酮;2-[[(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-[[(1R,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-[[順式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-[[反式-1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(1-哌啶基)乙酮;反式-1-乙基-2-苯基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]環丙胺;5-[[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]甲基]-1,3,4-惡二唑-2-胺;反式-1-(4-硝基苯基)-2-苯基-環丙胺;反式-2-(4-氯代苯基)-1-苯基-環丙胺;反式-2-(4-溴代苯基)-1-苯基-環丙胺;N-[4-(反式-1-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]乙酰胺;或其立體異構體或藥學上可接受的鹽。7.用作藥物的式(I)的化合物,條件是當A是未取代的苯基或咪唑基、R是甲基時,R不能為氫或甲基;當A是未取代的苯基且R是正丙基、苯基、2-氟代-或4-氟代苯基、3-氯代、4-氯代或2,4-二氯代苯基、2-甲氧基-、4-甲氧基或3,4-二甲氧基苯基、1-萘基、芐基或4-氯代芐基時,R不能為氫;當A是4-氯代或2,4-二氯代苯基、4-氟代或2,4-二氟代苯基、2-氯-4-氟代苯基、2-氟代-4-氯代苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基或4-(4-氯代苯基)苯基且R是甲基或乙基時,R不能為氫;除了下列化合物以外:2-[2-氯-4-(4-氯代苯基)苯基]-1-甲基-環丙胺;2-(4-氯代苯基)-1-苯基-環丙胺;2-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-環丙胺;[1-(芐基氨基)-2-苯基-環丙基]甲醇;或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽。8.根據權利要求7所述的化合物,條件是當A是被4-甲氧基、4-三氟甲基、4-三氟甲氧基、4-(4-氯代苯基)或者選自氟或氯的一個或兩個鹵素取代的苯基;R是甲基;乙基;正丙基;被一個或兩個氟、氯或甲氧基任選地取代的苯基;1-萘基;或芐基,然后R不能為氫,除了下列化合物以外:2-[2-氯代-4-(4-氯代苯基)苯基]-1-甲基-環丙胺;[1-(芐基氨基)-2-苯基-環丙基]甲醇;或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽。9.根據權利要求7或8所述的式(I)的化合物,其中,A是被R-L-取代的苯基,L是-(CH)(CO)NR-,R和R如權利要求1中所限定的,R是氫。10.根據權利要求7或8所述的式(I)的化合物,其中,R是被苯基取代的乙基。11.根據權利要求7或8所述的式(I)的化合物,其中,R是被芳基、雜芳基或被雜環基任選地取代的C-C烷基,其中,芳基或雜芳基可被獨立地選自于由鹵素、C-C烷基、C-C烷氧基、C-C鹵代烷基、C-C鹵代烷氧基和NH構成的組中的一個或多個取代基任選地取代;或者-CH(CO)NRR,其中,R和R如權利要求1所限定。12.根據權利要求7所述的式(I)的化合物,其選自于下列表單中:(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙胺;(1R,2S)-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-1-異丙基-2-苯基-環丙胺;反式-1-苯乙基-2-苯基-環丙胺;反式-2-(4-溴代苯基)-1-乙基-環丙胺;反式-1-芐基-2-(4-溴代苯基)環丙胺;反式-1-乙基-2-(6-喹啉基)環丙胺;1-(2-萘基甲基)-2-苯基-環丙胺;反式-1-乙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]環丙胺;反式-1-乙基-2-(3-氟代苯基)-環丙胺;反式-1-乙基-2-(3-氯代苯基)-環丙胺;反式-1-乙基-2-(3-溴代苯基)環丙胺;反式-1-乙基-2-[3-甲氧基苯基]環丙胺;反式-1-乙基-2-(2-氟代苯基)環丙胺;反式-1-乙基-2-(2-氯代苯基)環丙胺;反式-1-乙基-2-(2-溴代苯基)環丙胺;反式-1-(1-萘基甲基)-2-苯基-環丙胺;反式-2-(4-溴代苯基)-1-(2-萘基甲基)環丙胺;反式-N-[4-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;N-[2-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;N-[3-[[2-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[3-[[3-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[3-[[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-丙酰胺;2-(4-芐氧基苯基)-反式-1-乙基-環丙胺;N-[4-[(2-氨基-反式-2-乙基-環丙基]苯基]苯磺酰胺;反式-1-芐基-2-(4-芐氧基苯基)環丙胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]苯甲酰胺;N-[3-[[4-[(反式)-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-4-[(反式)-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;N-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;反式-4-(2-氨基-2-乙基-環丙基)苯胺;反式-2-(3-疊氮苯基)-1-乙基-環丙胺;1-氨基-(反式)-2-苯基-環丙基]甲醇;1-氨基-(順式)-2-苯基-環丙基]甲醇;(1R,2S)-1-乙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-環丙胺;(1R,2S)-1-乙基-N-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-苯基-環丙胺;2-[[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-[[(1S,2S)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;1-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-[[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]乙酮;反式-2-[[(1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;順式-2-[[(1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;反式-1-乙基-N-甲基-2-苯基-環丙胺;順式-1-乙基-N-甲基-2-苯基-環丙胺;反式-1-乙基-N-乙基-2-苯基-環丙胺;順式-1-乙基-N-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-2-[[1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]乙酰胺;反式-N-芐基-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-N-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-N-[(4,7-二甲氧基-1-萘基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-N-[(2-氯-3-吡啶基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-N-[(2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-1-乙基-2-苯基-環丙胺;反式-2-(4-溴-3-氟-苯基)-1-乙基-環丙胺;反式-2-(3-溴代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;反式-2-(4-氟代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;反式-2-(4-氯代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;反式-2-(3-氯代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;反式-2-(3-溴代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;反式-2-(4-氯代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;反式-2-(4-氟代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;反式-1-芐基-2-(4-氟代苯基)環丙胺;反式-1-芐基-2-(4-氯代苯基)環丙胺;反式-2-(4-溴代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;順式-1-乙基-2-苯基-環丙胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-4-苯基-苯甲酰胺;2-(4-芐氧基苯基)-1-(2-萘基甲基)環丙胺;N-[4-反式-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;N-[4-反式-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(4-硝基苯基)乙酰胺;N-[4-[[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-(反式-2-氨基-2-乙基-環丙基)苯基]萘-1-甲酰胺;N-[4-(反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基)苯基]萘-2-甲酰胺;N-[4-(反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基)苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[4-反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(2-萘基)乙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基)苯基]苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(3-呋喃基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-苯基-丙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(2-氧代惡唑烷-3-基)-苯甲酰胺;N-[3-[(4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基)氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-嗎啉代-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]萘-1-甲酰胺;N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;N-[4-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;N-[5-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠-2-嗎啉代-苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(4-吡啶基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-氯代-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-(2-萘基)乙酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;N-[5-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酸芐酯;N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯胺;N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(2-羥乙氨基)苯甲酰胺;N-[3-[1-[4-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]三唑-4-基]苯基]氨基甲酸芐酯;反式-1-乙基-2-[3-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;N-[3-[1-[4-[2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]三唑-4-基]苯基]氨基甲酸芐酯;反式-1-(2-萘基甲基)-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;反式-1-乙基-2-[2-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;反式-1-芐基-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;N-[4-[(1S,2R)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;N-[4-[(1R,2S)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;反式-1-芐基-2-(3-甲氧苯基)環丙胺;1-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮;反式-1-乙基-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;反式-1-[(芐基氨基)甲基]-2-苯基-環丙胺;反式-1-[(環丙基氨基)甲基]-2-苯基-環丙胺;反式-1-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2-苯基-環丙胺;5-[[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]甲基]嘧啶-2-胺;反式-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-2-苯基-環丙胺;反式-N-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧六環-6-基甲基)-1-甲基-2-苯基-環丙胺;2-[[反式-1,2-二苯基環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[[反式-1-(2-萘基甲基)-2-苯基-環丙基]氨基]乙酮;2-[[(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-[[(1R,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-[[順式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-[[反式-1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(1-哌啶基)乙酮;反式-1-乙基-2-苯基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]環丙胺;5-[[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]甲基]-1,3,4-惡二唑-2-胺;反式-1-(4-硝基苯基)-2-苯基-環丙胺;反式-2-(4-溴代苯基)-1-苯基-環丙胺;N-[4-(反式-1-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]乙酰胺;或其立體異構體或藥學上可接受的鹽。13.一種藥物組合物,其包括權利要求1-12中任意一項所述的化合物以及藥學上可接受的賦形劑和/或稀釋劑。14.根據權利要求13所述的藥物組合物,其是以片劑、膠囊、口服制劑、粉劑、顆粒劑、丸劑、可注射或可輸液的液體、溶液、懸浮液、乳液、栓劑、軟膏劑、乳膏、洗劑、凝膠劑、糊劑、透皮輸送設備的形式。15.用于制備根據權利要求7-12中任意一項所述的式(I)的化合物的方法,其中,R是氫,所述方法包括通過式A1的化合物與式A2的膦酸酯反應來制備式A3的化合物,對式A3的化合物去?;ひ緣玫絞紸4的化合物,轉化式A4的化合物以得到式A5的化合物,以及去?;な紸5的化合物以得到式(I)的化合物,如以下方案A所示:其中,R是氫,PG和PG是?;せ?。16.用于制備根據權利要求7-12中任意一項所述的式(I)的化合物的方法,其中,R是氫,A是被R-L取代的芳基或雜芳基,其中,R如權利要求1所限定,L是-(CH)(CO)NH-;-(CH)X-;-(CH)(SO)NH-或-(CH)(CO)NR-;其中m、o、p、R和X如權利要求1所限定,所述方法包括通過式A1的化合物與式A2的膦酸酯反應來制備式A6的化合物,轉化式A6的化合物以得到式A7或A8的化合物,轉化式A7的化合物以得到式A8的化合物,去?;な紸8的化合物以得到式A9的化合物,轉化式A9的化合物以得到式A10的化合物,以及去?;な紸10的化合物以得到式(I)的化合物,如以下方案A1所示:17.用于制備根據權利要求7-12中任意一項所述的式(I)的化合物的方法,其中,R是CHOH,R是氫,所述方法包括通過式B1的化合物與式B2的化合物反應來制備式B3的化合物,還原式B3的化合物以得到式B4的胺,?;な紹4的化合物以得到式B5的化合物,轉化式B5的化合物以得到式B6的化合物,去?;な紹6的化合物以得到式(I)的化合物,如下方案B所示:其中,R是CHOH,R是氫,PG是芐氧羰基、叔丁氧羰基(BOC),或者9-芴甲氧羰基,PG是乙基。18.用于制備根據權利要求7-12中任意一項所述的式(I)的化合物的方法,其中,R是被芳基、雜芳基或雜環基任選地取代的C-C烷基,其中芳基或雜芳基可被獨立地選自于由鹵素、C-C烷基、C-C烷氧基、C-C鹵代烷基、C-C鹵代烷氧基和NH構成的組中的一個或多個取代基任選地取代;或者-CH(CO)NRR,R和R如權利要求1所限定,所述方法包括通過式C1的化合物與式R-W的化合物在溶劑中在堿的存在下在0℃至溶劑的沸點之間的溫度下的反應,其中R是被芳基、雜芳基或雜環基任選地取代的C-C烷基,其中芳基或雜芳基可被獨立地選自于由鹵素、C-C烷基、C-C烷氧基、C-C鹵代烷基、C-C鹵代烷氧基和NH構成的組中的一個或多個取代基任選地取代;或者-CH(CO)NRR,W是鹵素原子,或者所述方法包括式C1的化合物與式R-CHO(C3)的化合物在還原劑的存在下在適宜的溶劑中的反應,其中R是氫;被芳基、雜芳基或雜環基任選地取代的C-C烷基;其中芳基或雜芳基可被獨立地選自于由鹵素、C-C烷基、C-C烷氧基、C-C鹵代烷基、C-C鹵代烷氧基和NH構成的組中的一個或多個取代基任選地取代,如以下方案C所示:

說明書

技術領域

本發明涉及環丙烷衍生物、包括該化合物的藥物組合物及其在治療中的應用。

背景技術

主要是通過組蛋白組分的翻譯后修飾確定的染色質的結構和功能狀態的改變涉及多種疾病的病理發生。這些可逆修飾賦予染色質重建的動力性,并且由相反活性的酶家族來密切控制。主宰核小體上的這些翻譯后修飾的酶過程已成為所謂的表觀遺傳學的潛在靶標(Portela,A.etal.Nat.Biotechnol.2010,28,1057-1068)。

越來越多的組蛋白賴氨酸脫甲基酶的發現強調了組蛋白甲基化—參與真核基因組和基因調控的關鍵的染色質修飾—的調控的動態性。組蛋白賴氨酸脫甲基酶對于表觀遺傳學藥物表現出活性靶標,因為其表達和/或活性在癌癥中常常是錯誤調控的(Varier,R.A.etal.Biochim.Biophys.Acta.2011,1815,75-89)。賴氨酸可以是單、二和三甲基化的,并且每個修飾(甚至在相同的氨基酸上)都可以產生不同的生物學效果。

組蛋白賴氨酸脫甲基酶可以分為具有不同酶機制的兩個主要的家族((Anand,R.etal.J.Biol.Chem.2007,282,35425-35429;Metzger,E.etal.Nat.Struct.Mol.Biol.2007,14,252-254)。一方面,我們發現包括JumonjiC(JmjC)結構域的蛋白質的大的蛋白家族,其中脫甲基化反應通過JmjC結構域蛋白來進行,并且其中需要保守的JmjC結構域、Fe(II)和α-酮戊二酸的存在,以產生甲醛和琥珀酸鹽,并能夠去除單、二和三甲基化的賴氨酸。包括兩種蛋白質的其他類的脫甲基化反應是基于黃素的氧化過程,并僅限于單和二甲基化的底物。哺乳動物包括兩種基于黃素的氧化酶組蛋白賴氨酸脫甲基酶:KDM1A(也稱為LSD1)和KDM1B(也稱為LSD2)。KDM1A是幾種染色質重建復合體中的組分,并常伴隨著共抑制蛋白CoREST。其以此形式募集其他組蛋白修飾酶,例如形成多酶單元的組蛋白脫乙酰酶1/2(HDAC1/2),其通常參與基因抑制調控(Ballas,N.etal.Neuron2001,31,353-365)。KDM1A從組蛋白H3的單和二甲基Lys4兩者特異性地去除甲基,這是描述得非常清楚的基因活性標記。

KDM1A代表對于表觀遺傳學藥物非常有意思的靶標,這由涉及其在實體瘤和血液腫瘤中過表達(Schulte,J.H.etal.CancerRes.2009,69,2065-2071;Lim,S.etal.Carcinogenesis2010,31,512–520;Hayami,S.etal.Int.J.Cancer2011,128,574–586;Schildhaus,H.U.etal.Hum.Pathol.2011,42,1667-1675;Bennani-Baiti,I.M.etal.Hum.Pathol.2012,43,1300-1307)、其過表達與前列腺癌中腫瘤復發的關系(Kahl,P.etal.CancerRes.2006,66,11341-11347)、其在多種分化過程如脂肪形成(Musri,M.M.etal.J.Biol.Chem.2010,285,30034-30041)、骨骼肌分化(Choi,J.etal.Biochem.Biophys.Res.Commun.2010,401,327-332)和造血作用(Hu,X.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA2009,106,10141-10146;Li,Y.etal.Oncogene.2012,31,5007-18)中的作用、細胞能量消耗中它的調控(HinoS.Etal.NatCommun.2012,doi:10.1038/ncomms1755)、其在有效和潛在感染中病毒基因表達的檢查點的控制中的作用(Roizman,B.J.Virol.2011,85,7474-7482)和更具體地在孢疹病毒感染(Gu,H.J.Virol.2009,83,4376-4385)和HIV轉錄(Sakane,N.etal.PLoSPathog.2011,7(8):e1002184)的控制中的作用的數據支持。KDM1A在神經干細胞增殖的調控(Sun,G.etal.Mol.CellBiol.2010,30,1997-2005)以及在神經炎形態發生的控制(Zibetti,C.etal.J.Neurosci.2010,30,2521-2532)中的作用表明其可能參與神經退行性疾病。

此外,存在KDM1A與其他重要的細胞過程(例如DNA甲基化(Wang,J.etal.Nat.Genet.2009,41(1):125-129)、細胞增殖(Scoumanne,A.etal.J.Biol.Chem.2007,282,15471-15475;Cho,H.S.etal.CancerRes.2011,71,655-660)、上皮-間充質轉化(Lin,T.etal.Oncogene.2010,29,4896-4904)以及染色體隔離(Lv,S.etal.Eur.J.CellBiol.2010,89,557-563))的控制的相關性的證據。此外,KDM1A的幾種抑制劑在這些年中已被發現,并發現KDM1A抑制劑能夠重新活化沉默的腫瘤抑制劑基因(Huang,Y.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2007,104,8023-8028;Huang,Y.etal.Clin.CancerRes.2009,15,7217-7228),選擇性地靶向具有多能干細胞性質的癌細胞(Wang,J.etal.CancerRes.2011,71,7238-7249),以及在急性骨髓性白血病中重新活化全-反式維甲酸分化通路(Schenk,T.etal.NatMed.2012,18,605-611)。

最近發現的脫甲基酶KDM1B(LSD2)與KDM1A類似地表現出對于組蛋白H3的單和二甲基化的Lys4的特異性。KDM1B不同于KDM1A,并不結合CoREST,并且至今在任何包含KDM1A的蛋白質復合體中其并未被發現(Karytinos,A.etal.J.Biol.Chem.2009,284,17775-17782)。相反,KDM1B與常染色質組蛋白甲基轉移酶G9a和NSD3以及參與轉錄延伸的細胞因子一起形成活性復合體。一致的是,KDM1B已被報道作為轉錄延伸的調節劑而非如對KDM1A提出的轉錄抑制劑起作用(Fang,R.etal.Mol.Cell2010,39,222-233)。

KDM1A和KDM1B兩者均為香精氨基(flavoamino)氧化酶依賴性蛋白,其共有FAD輔酶結合結構單元、SWIRM結構域和胺氧化酶結構域,這些都對KDM1家族成員的酶活性是必需的。此外,KDM1A和KDM1B兩者均顯示出與單胺氧化酶MAO-A和MAO-B類似的結構。

確實,反苯環丙胺(用作抗抑郁劑的MAO抑制劑)被發現也能夠抑制LSD1。該化合物作為可逆抑制劑與FAD輔助因子形成共價加合物(Lee,M.G.etal.Chem.Biol.2006,13,563;Schmidt,D.M.Z.etal.Biochemistry2007,46,4408)。

反苯環丙胺類似物的合成及其LSD1抑制活性已被Gooden,D.M.etal在Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,3047-3051中和被Benelkebir,H.etal在Bioorg.Med.Chem.2011,19,3709-3716中描述。進一步的芳基環丙基胺和雜芳基環丙基胺衍生物作為LSD1、MAO-A和/或MAO-B酶抑制劑在US2010/324147、WO2012/013727和WO2012/045883中披露。

OryzonGenomicsS.A.在WO2010/043721、WO2010/084160、WO2011/035941、WO2011/042217和在WO2012/01372中披露了具有LSD1、MAO-A和/或MAO-B抑制活性的環丙基氨基烷基酰胺、N-雜環基-、芳基-或者雜芳基烷基環丙烷胺,但是并沒有披露在環丙基的位點1處取代的2-芳基或雜芳基環丙基胺衍生物的例子。

另外,具有LSD1抑制活性和下列通式的環丙基胺已在WO2013/057320和WO2013/057322中披露:

其中,RW、RX、RY和RZ獨立地選自氫、氟和C1-4烷基,優選選自氫、氟和甲基。本發明的一個更優選的實施方式為其中RZ是氫的化合物,。在這兩篇PCT專利申請中并沒有披露RZ并非為氫的具體化合物。

GB950388披露了具有下列通式的作為單胺氧化酶抑制劑的苯基環丙基胺衍生物:

其中,R1和R2為氫或甲基,其具有厭食和抗抑郁活性。

WO1996/40126描述了1H-4(5)-取代的咪唑衍生物,其具有在諸如過敏、炎癥、心血管疾病或者腦血管疾病、胃腸道失調和涉及神經疾病的CNS失調的疾病(例)的治療中有用的H3組織胺受體激動劑活性。

取代的1-甲基-2-苯基或者1-乙基-2-苯基環丙基胺衍生物在WO2007/134799中作為用于合成殺微生物劑衍生物的中間體被描述。其他的在位點1處取代的環丙基胺被Patel,A.R.ActaChem.Scand.,1966,1424-1426、Huisgen,R.etal.Chem.Berichte,1972,1324-1339、Bertus,P.etal.Chem.Commun.(Camb.),2001,18,1792-1793、Shintani,R.etal.Chem.Commun.(Camb.),2011,47,3057-3059,以及Osipova,A.PhD“SynthesisofDiversePolyfunctionalAmidesasPrecursorstoPotentiallyInterestingPeptidomimetics”Thesis200描述。

本發明涉及取代的環丙基胺衍生物,其具有非常強的KDM1A酶和/或KDM1B酶的抑制活性和低的單胺氧化酶(MAO)的抑制活性,其在與組蛋白脫甲基酶的活性相關的疾病和病癥的預防和治療中有用。MAO是對于中樞神經系統的疾病(例如抑郁癥或帕金森疾病)的治療非常知名的靶標。但是,抑制MAO伴隨著副作用,其中有酪胺誘導的高壓?;蛘哐逅刈酆險?,其在伴隨使用MAO抑制劑和其他含血清素藥物的情況下發生(Wimbiscus,M.etal.Cleve.Clin.J.Med.,2010,859-882;Iqbal,M.M.Ann.Clin.Psychiatry,2012,24,310-318)。

發明內容

根據本發明,提供了具有強有力的KDM1A(LSD1)抑制活性的通式(I)的化合物:

其中:

A是芳基或雜芳基,其中,芳基或雜芳基可任選地被獨立地選自于由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、CN、硝基、NH2、疊氮基、OH、C1-C6烷基氨基,和R-L-構成的組的一個或多個取代基取代;

R是芳基,其中,所述芳基可任選地被獨立地選自于由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、CN、硝基、NH2、疊氮基、任選地被OH取代的C1-C6烷基氨基、任選地被C1-C6烷基取代的雜環氨基、OH、苯基、任選地被C1-C6烷基取代的雜環基、任選地被氧取代的雜環基、雜芳基和芐氧羰基氨基構成的組的一個、兩個或多個取代基取代;或雜芳基。

L是單鍵;C1-C6亞烷基;C2-C6亞烯基;-(CH2)mX-(CH2)n-;-(CH2)o(SO2)NH-;-(CH2)p(CO)NR3-;-(CH2)qNR4(CO)-;被氧取代的雜環基;或雜芳基;

R1是任選地被芳基或雜芳基取代的C1-C6烷基;芳基;雜芳基;或-(CH2)r-Y-R5;并且其中芳基或雜芳基可任選地被獨立地選自于由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、硝基、乙酰氨基和苯基構成的組中的一個或多個取代基取代;

R2是氫;任選地被芳基、雜芳基或被雜環取代的C1-C6烷基,并且其中芳基或雜芳基可任選地被獨立地選自于由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基和NH2構成的組中的一個或多個取代基取代;或者-CH2(CO)NR6R7;

m、n、o、p、q獨立地為0或者1-6的整數;

r為1-6的整數;

X、Y獨立地為NR8;O;或S;

R3、R4獨立地為氫;或C1-C6烷基;

R5為氫、芳基或雜芳基,其中,所述芳基或雜芳基可任選地被獨立地選自于由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基和苯基構成的組中的一個或多個取代基取代;

R6,R7獨立地為氫、C1-C6烷基;或者R6和R7和與它們相連的氮一起形成C4-C10-雜環,在所述環中其任選地包括獨立地選自于NR9、O或S的一個或多個其他雜原子,并且其任選地被NH2取代;

R8為氫;任選地被芳基或雜芳基取代的C1-C6烷基;或者C3-C6環烷基;

R9為氫或C1-C6烷基;

或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽,其用于治療被過量或不適當的KDM1A(LSD1)活性調節的疾病和病癥。

用于治療被過量或不適當的KDM1A(LSD1)活性調節的疾病和病癥的通式(I)的化合物的尤其優選的化合物選自于以下列表:

(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

(1R,2S)-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-1-甲基-2-苯基-環丙胺;

(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-環丙胺;

(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙胺;

反式-1-丙基-2-苯基-環丙胺;

反式-1-異丙基-2-苯基-環丙胺;

反式-1-芐基-2-苯基-環丙胺;

(1S,2S)-1-芐基-2-苯基-環丙胺;

(1R,2R)-1-芐基-2-苯基-環丙胺;

反式-1-苯乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-2-(4-溴代苯基)-1-乙基-環丙胺;

反式-1-芐基-2-(4-溴代苯基)環丙胺;

反式-1-乙基-(6-喹啉基)環丙胺;

反式-1-(2-萘基甲基)-2-苯基-環丙胺;

反式-1-乙基-2-(4-氟代苯基)環丙胺;

反式-1-乙基-2-(4-氯代苯基)環丙胺;

反式-1-乙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]環丙胺;

反式-1-乙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]環丙胺;

反式-1-乙基-2-(3-氟代苯基)-環丙胺;

反式-1-乙基-2-(3-溴代苯基)-環丙胺;

反式-1-乙基-2-(4-氯代苯基)環丙胺;

反式-1-乙基-2-[3-甲氧基苯基]環丙胺;

1-乙基-(反式)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丙胺;

反式-1-乙基-2-(2-氟代苯基)環丙胺;

反式-1-乙基-2-(2-氯代苯基)環丙胺;

反式-1-乙基-2-(2-溴代苯基)環丙胺;

反式-1-(1-萘基甲基)-2-苯基-環丙胺;

反式-2-(4-溴代苯基)-1-(2-萘基甲基)環丙胺;

反式-N-[4-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;

N-[2-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;

N-[3-[[2-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[3-[[2-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;

N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[3-[[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;

N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-丙酰胺;

2-(4-芐氧基苯基)-反式-1-乙基-環丙胺;

N-[4-[(2-氨基-反式-2-乙基-環丙基]苯基]苯磺酰胺;

反式-1-芐基-2-(4-芐氧基苯基)環丙胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]苯甲酰胺;

N-[3-[[4-[(反式)-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯

N-[4-[(反式)-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]乙酰胺;

反式-4-(2-氨基-2-乙基-環丙基)苯胺;

反式-2-(3-疊氮苯基)-1-乙基-環丙胺;

1-氨基-(反式)-2-苯基-環丙基]甲醇;

1-氨基-(順式)-2-苯基-環丙基]甲醇;

(1R,2S)-1-乙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]2-苯基-環丙胺;

(1R,2S)-1-乙基-N-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-苯基-環丙胺;

2-[[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

2-[[(1S,2S)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

1-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-[[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]乙酮;

反式-2-[[(1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

順式-2-[[(1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

反式-1-乙基-N-甲基-2-苯基-環丙胺;

順式-1-乙基-N-甲基-2-苯基-環丙胺;

反式-1-乙基-N-乙基-2-苯基-環丙胺;

順式-1-乙基-N-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-2-[[1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]乙酰胺;

反式-N-芐基-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-N-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-N-[(4,7-二甲氧基-1-萘基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-N-[(3,4-二甲氧基氨基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-N-[(2-氯-3-吡啶基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-N-[(2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

順式-1,2-二苯基環丙胺;

反式-1,2-二苯基環丙胺;

反式-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-2-(4-溴-3-氟-苯基)-1-乙基-環丙胺;

反式-2-(3-溴代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;

(1R,2S)-1,2-二苯基環丙胺;

(1S,2R)-1,2-二苯基環丙胺;

反式-2-(4-氟代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;

反式-2-(4-氯代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;

反式-2-(3-氯代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;

反式-2-(3-溴代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;

反式-2-(4-氯代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;

反式-2-(4-氟代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;

反式-1-芐基-2-(4-氟代苯基)環丙胺;

反式-1-芐基-2-(4-氯代苯基)環丙胺;

反式-2-(4-溴代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;

順式-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-4-苯基-苯甲酰胺;

2-(4-芐氧基苯基)-1-(2-萘基甲基)環丙胺;

N-[4-反式-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;

N-[4-反式-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(4-硝基苯基)乙酰胺;

N-[4-[[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-(反式-2-氨基-2-乙基-環丙基)苯基]萘-1-甲酰胺;

N-[4-(反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基)苯基]萘-2-甲酰胺;

N-[4-(反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基)苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(2-萘基)乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基)苯基]苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;

N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(3-呋喃基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;

N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-苯基-丙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(2-氧代惡唑烷-3-基)-苯甲酰胺;

N-[3-[(4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基)氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-嗎啉代-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]萘-1-甲酰胺;

N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;

N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟代-苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;

N-[4-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;

N-[5-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠-2-嗎啉代-苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(4-吡啶基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-苯基-乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-(2-萘基)乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;

N-[5-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;

4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(2-羥乙氨基)苯甲酰胺;

N-[3-[1-[4-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]三唑-4-基]苯基]氨基甲酸芐酯;

反式-1-乙基-2-[3-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;

N-[3-[1-[4-[2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]三唑-4-基]苯基]氨基甲酸芐酯;

反式-1-(2-萘基甲基)-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;

反式1-乙基-2-[2-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;

反式-1-芐基-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;

N-[4-[(1S,2R)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[(1R,2S)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

反式-1-芐基-2-(3-甲氧苯基)環丙胺;

1-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮;

反式-1-乙基-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;

反式-1-[(芐基氨基)甲基]-2-苯基-環丙胺;

反式-1-[(環丙基氨基)甲基]-2-苯基-環丙胺;

反式-1-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2-苯基-環丙胺;

5-{[(反式-1-甲基-2-苯基-環丙基)氨基]甲基}嘧啶-2-胺;

反式-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-2-苯基-環丙胺;

反式-N-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧六環-6-基甲基)-1-基-2-苯基-環丙胺;

順式-N,1-二甲基-2-苯基-環丙胺;

2-[[反式-1,2-二苯基環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[[反式-1-(2-萘基甲基)-2-苯基-環丙基]氨基]乙酮;

2-[[(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

2-[[(1R,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

2-[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

2-[[順式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

反式-N,1-二甲基-2-苯基-環丙胺;

2-[[反式-1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(1-哌啶基)乙酮;

反式-1-乙基-2-苯基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]環丙胺;

5-[[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]甲基]-1,3,4-惡二唑-2-胺;

反式-1-(4-硝基苯基)-2-苯基-環丙胺;

反式-2-(4-氯代苯基)-1-苯基-環丙胺;

反式-2-(4-溴代苯基)-1-苯基-環丙胺;

N-[4-(反式-1-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]乙酰胺;

或其立體異構體或藥學上可接受的鹽。

在另一個實施方式中,本發明提供如上限定的通式(I)的化合物,條件是當A是未取代的苯基或咪唑基、R1是甲基時,R2則不能為氫或甲基;或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽,其用作藥物。

用作藥物的尤其優選的通式(I)的化合物包括:

(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

(1R,2S)-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-1-丙基-2-苯基-環丙胺;

反式-1-異丙基-2-苯基-環丙胺;

反式-1-芐基-2-苯基-環丙胺;

(1S,2S)-1-芐基-2-苯基-環丙胺;

(1R,2R)-1-芐基-2-苯基-環丙胺;

反式-1-苯乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-2-(4-溴代苯基)-1-乙基-環丙胺;

反式-1-芐基-2-(4-溴代苯基)環丙胺;

反式-1-乙基-2-(6-喹啉基)環丙胺;

反式-1-(2-萘基甲基)-2-苯基-環丙胺;

反式-1-乙基-2-(4-氟代苯基)環丙胺;

反式-1-乙基-2-(4-氯代苯基)環丙胺;

反式-1-乙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]環丙胺;

反式-1-乙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]環丙胺;

反式-1-乙基-2-(3-氟代苯基)-環丙胺;

反式-1-乙基-2-(3-氯代苯基)-環丙胺;

反式-1-乙基-2-(3-溴代苯基)環丙胺;

反式-1-乙基-2-[3-甲氧基苯基]環丙胺;

1-乙基-(反式)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丙胺;

反式-1-乙基-2-(2-氟代苯基)環丙胺;

反式-1-乙基-2-(2-氯代苯基)環丙胺;

反式-1-乙基-2-(2-溴代苯基)環丙胺;

反式-1-(1-萘基甲基)-2-苯基-環丙胺;

反式-2-(4-溴代苯基)-1-(2-萘基甲基)環丙胺;

反式-N-[4-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;

N-[2-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;

N-[3-[[2-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[3-[[3-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;

N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[3-[[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;

N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-丙酰胺;

2-(4-芐氧基苯基)-反式-1-乙基-環丙胺;

N-[4-[(2-氨基-反式-2-乙基-環丙基]苯基]苯磺酰胺;

反式-1-芐基-2-(4-芐氧基苯基)環丙胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]苯甲酰胺;

N-[3-[[4-[(反式)-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[(反式)-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;

反式-4-(2-氨基-2-乙基-環丙基)苯胺;

反式-2-(3-疊氮苯基)-1-乙基-環丙胺;

1-氨基-(反式)-2-苯基-環丙基]甲醇;

1-氨基-(順式)-2-苯基-環丙基]甲醇;

(1R,2S)-1-乙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-環丙胺;

(1R,2S)-1-乙基-N-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-苯基-環丙胺;

2-[[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

2-[[(1S,2S)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

1-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-[[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]乙酮;

反式-2-[[(1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

順式-2-[[(1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

反式-1-乙基-N-甲基-2-苯基-環丙胺;

順式-1-乙基-N-甲基-2-苯基-環丙胺;

反式-1-乙基-N-乙基-2-苯基-環丙胺;

順式-1-乙基-N-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-2-[[1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]乙酰胺;

反式-N-芐基-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-N-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-N-[(4,7-二甲氧基-1-萘基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-N-[(2-氯-3-吡啶基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-N-[(2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

順式-1,2-二苯基環丙胺;

反式-1,2-二苯基環丙胺;

反式-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-2-(4-溴-3-氟-苯基)-1-乙基-環丙胺;

反式-2-(3-溴代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;

(1R,2S)-1,2-二苯基環丙胺;

(1S,2R)-1,2-二苯基環丙胺;

反式-2-(4-氟代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;

反式-2-(4-氯代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;

反式-2-(3-氯代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;

反式-2-(3-溴代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;

反式-2-(4-氯代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;

反式-2-(4-氟代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;

反式-1-芐基-2-(4-氟代苯基)環丙胺;

反式-1-芐基-2-(4-氯代苯基)環丙胺;

反式-2-(4-溴代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;

順式-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-4-苯基-苯甲酰胺;

2-(4-芐氧基苯基)-1-(2-萘基甲基)環丙胺;

N-[4-反式-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;

N-[4-反式-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(4-硝基苯基)乙酰胺;

N-[4-[[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-(反式-2-氨基-2-乙基-環丙基)苯基]萘-1-甲酰胺;

N-[4-(反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基)苯基]萘-2-甲酰胺;

N-[4-(反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基)苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(2-萘基)乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基)苯基]苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;

N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(3-呋喃基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;

N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-苯基-丙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(2-氧代惡唑烷-3-基)-苯甲酰胺;

N-[3-[(4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基)氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-嗎啉代-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]萘-1-甲酰胺;

N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;

N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;

N-[4-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;

N-[5-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠-2-嗎啉代-苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(4-吡啶基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-(2-萘基)乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;

N-[5-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;

4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(2-羥乙氨基)苯甲酰胺;

N-[3-[1-[4-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]三唑-4-基]苯基]氨基甲酸芐酯;

反式-1-乙基-2-[3-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;

N-[3-[1-[4-[2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]三唑-4-基]苯基]氨基甲酸芐酯;

反式-1-(2-萘基甲基)-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺氯化氫;

反式-1-乙基-2-[2-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;

反式-1-芐基-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;

N-[4-[(1S,2R)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[(1R,2S)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

反式-1-芐基-2-(3-甲氧基苯基)環丙胺;

1-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮;

反式-1-乙基-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;

反式-1-[(芐基氨基)甲基]-2-苯基-環丙胺;

反式-1-[(環丙基氨基)甲基]-2-苯基-環丙胺;

反式-1-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2-苯基-環丙胺;

5-[[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]甲基]嘧啶-2-胺;

反式-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-2-苯基-環丙胺;

反式-N-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧六環-6-基甲基)-1-甲基-2-苯基-環丙胺;

2-[[反式-1,2-二苯基環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[[反式-1-(2-萘基甲基)-2-苯基-環丙基]氨基]乙酮;

2-[[(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

2-[[(1R,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

2-[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

2-[[順式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

2-[[反式-1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(1-哌啶基)乙酮;

反式-1-乙基-2-苯基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]環丙胺;

5-[[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]甲基]-1,3,4-惡二唑-2-胺;

反式-1-(4-硝基苯基)-2-苯基-環丙胺;

反式-2-(4-氯代苯基)-1-苯基-環丙胺;

反式-2-(4-溴代苯基)-1-苯基-環丙胺;

N-[4-(反式-1-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]乙酰胺;

或其立體異構體或藥學上可接受的鹽。

在另一個實施方式中,本發明提供如上限定的通式(I)的化合物,條件在于,當A是未取代的苯基或咪唑基、R1是甲基時,R2則不能為氫或甲基;

當A是未取代的苯基、R1是正丙基、苯基、2-氟代-或4-氟代苯基、3-氯代、4-氯代或2,4-二氯代苯基、2-甲氧基-、4-甲氧基或3,4-二甲氧基苯基、1-萘基、芐基或4-氯代芐基時,R2則不能為氫;

當A是4-氯代或2,4-二氯代苯基、4-氟代或2,4-二氟代苯基、2-氯-4-氟代苯基、2-氟代-4-氯代苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基或4-(4-氯代苯基)苯基時,R1是甲基或乙基;R2則不能為氫;除了下列化合物以外:

2-[2-氯-4-(4-氯代苯基)苯基]-1-甲基-環丙胺;

2-(4-氯代苯基)-1-苯基-環丙胺;

2-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-環丙胺;

[1-(芐基氨基)-2-苯基-環丙基]甲醇;

或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽用作藥物。

在一個優選的實施方式中,本發明提供如上限定的通式(I)的化合物,條件在于,當A是被4-甲氧基、4-三氟甲基、4-三氟甲氧基、4-(4-氯代苯基)或者選自于氟或氯的一個或兩個鹵素取代的苯基,且R1是甲基、乙基、正丙基、任選地被一個或兩個氟、氯或甲氧基取代的苯基、1-萘基或芐基時,R2則不能為氫;除了下列化合物以外:

2-[2-氯-4-(4-氯代苯基)苯基]-1-甲基-環丙胺;

[1-(芐基氨基)-2-苯基-環丙基]甲醇;

或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽用作藥物。

在一個優選的實施方式中,A是由R-L-取代的苯基,L是-(CH2)p(CO)NR3-,R2是氫。

在一個進一步優選的實施方式中,R1是被苯基取代的乙基。

在另一個優選的實施方式中,R2是任選地被芳基、雜芳基或雜環基取代的C1-C6烷基,其中,芳基或雜芳基可被獨立地選自于由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基和NH2構成的組中的一個或多個取代基任選地取代;或者-CH2(CO)NR6R7。

通式(I)的尤其優選的化合物包括:

(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

(1R,2S)-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-1-異丙基-2-苯基-環丙胺;

反式-1-苯乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-2-(4-溴代苯基)-1-乙基-環丙胺;

反式-1-芐基-2-(4-溴代苯基)環丙胺;

反式-1-乙基-2-(6-喹啉基)環丙胺;

1-(2-萘基甲基)-2-苯基-環丙胺;

反式-1-乙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]環丙胺;

反式-1-乙基-2-(3-氟代苯基)-環丙胺;

反式-1-乙基-2-(3-氯代苯基)-環丙胺;

反式-1-乙基-2-(3-溴代苯基)環丙胺;

反式-1-乙基-2-[3-甲氧基苯基]環丙胺;

反式-1-乙基-2-(2-氟代苯基)環丙胺;

反式-1-乙基-2-(2-氯代苯基)環丙胺;

反式-1-乙基-2-(2-溴代苯基)環丙胺;

反式-1-(1-萘基甲基)-2-苯基-環丙胺;

反式-2-(4-溴代苯基)-1-(2-萘基甲基)環丙胺;

反式-N-[4-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;

N-[2-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;

N-[3-[[2-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[3-[[3-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;

N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[3-[[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;

N-[4-[(反式)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-丙酰胺;

2-(4-芐氧基苯基)-反式-1-乙基-環丙胺;

N-[4-[(2-氨基-反式-2-乙基-環丙基]苯基]苯磺酰胺;

反式-1-芐基-2-(4-芐氧基苯基)環丙胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]苯甲酰胺;

N-[3-[[4-[(反式)-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-4-[(反式)-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;

N-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;

反式-4-(2-氨基-2-乙基-環丙基)苯胺;

反式-2-(3-疊氮苯基)-1-乙基-環丙胺;

1-氨基-(反式)-2-苯基-環丙基]甲醇;

1-氨基-(順式)-2-苯基-環丙基]甲醇;

(1R,2S)-1-乙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-環丙胺;

(1R,2S)-1-乙基-N-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-苯基-環丙胺;

2-[[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

2-[[(1S,2S)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

1-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-[[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]乙酮;

反式-2-[[(1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

順式-2-[[(1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

反式-1-乙基-N-甲基-2-苯基-環丙胺;

順式-1-乙基-N-甲基-2-苯基-環丙胺;

反式-1-乙基-N-乙基-2-苯基-環丙胺;

順式-1-乙基-N-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-2-[[1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]乙酰胺;

反式-N-芐基-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-N-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-N-[(4,7-二甲氧基-1-萘基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-N-[(2-氯-3-吡啶基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-N-[(2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基)甲基]-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

反式-2-(4-溴-3-氟-苯基)-1-乙基-環丙胺;

反式-2-(3-溴苯基)-1-苯乙基-環丙胺;

反式-2-(4-氟代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;

反式-2-(4-氯代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;

反式-2-(3-氯代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;

反式-2-(3-溴代苯基)-1-(2-萘基甲基)-環丙胺;

反式-2-(4-氯代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;

反式-2-(4-氟代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;

反式-1-芐基-2-(4-氟代苯基)環丙胺;

反式-1-芐基-2-(4-氯代苯基)環丙胺;

反式-2-(4-溴代苯基)-1-苯乙基-環丙胺;

順式-1-乙基-2-苯基-環丙胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-4-苯基-苯甲酰胺;

2-(4-芐氧基苯基)-1-(2-萘基甲基)環丙胺;

N-[4-反式-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;

N-[4-反式-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(4-硝基苯基)乙酰胺;

N-[4-[[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-(反式-2-氨基-2-乙基-環丙基)苯基]萘-1-甲酰胺;

N-[4-(反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基)苯基]萘-2-甲酰胺;

N-[4-(反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基)苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(2-萘基)乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基)苯基]苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;

N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(3-呋喃基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;

N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-苯基-丙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]-3-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(2-氧代惡唑烷-3-基)-苯甲酰胺;

N-[3-[(4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基)氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-嗎啉代-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]萘-1-甲酰胺;

N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺;

N-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;

N-[4-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]氨基甲?;鵠苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]-2-氟-苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;

N-[5-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠-2-嗎啉代-苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(4-吡啶基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-氯-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-(1-萘基)乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-苯基-乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-2-(2-萘基)乙酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]吡啶-4-甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;

N-[5-[[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]氨基甲?;鵠-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酸芐酯;

N-[4-[反式-2-氨基-2-苯乙基-環丙基]苯基]-3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺;

4-[反式-2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯胺;

N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-(2-羥乙氨基)苯甲酰胺;

N-[3-[1-[4-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]三唑-4-基]苯基]氨基甲酸芐酯;

反式-1-乙基-2-[3-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;

N-[3-[1-[4-[2-氨基-2-(2-萘基甲基)環丙基]苯基]三唑-4-基]苯基]氨基甲酸芐酯;

反式-1-(2-萘基甲基)-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;

反式-1-乙基-2-[2-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;

反式-1-芐基-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;

N-[4-[(1S,2R)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

N-[4-[(1R,2S)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺;

反式-1-芐基-2-(3-甲氧苯基)環丙胺;

1-[3-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮;

反式-1-乙基-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺;

反式-1-[(芐基氨基)甲基]-2-苯基-環丙胺;

反式-1-[(環丙基氨基)甲基]-2-苯基-環丙胺;

反式-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-苯基-環丙胺;

5-[[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]甲基]嘧啶-2-胺;

反式-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-2-苯基-環丙胺;

反式-N-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧六環-6-基甲基)-1-甲基-2-苯基-環丙胺;

2-[[反式-1,2-二苯基環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[[反式-1-(2-萘基甲基)-2-苯基-環丙基]氨基]乙酮;

2-[[(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

2-[[(1R,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

2-[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

2-[[順式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;

2-[[反式-1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(1-哌啶基)乙酮;

反式-1-乙基-2-苯基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]環丙胺;

5-[[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]甲基]-1,3,4-惡二唑-2-胺;

反式-1-(4-硝基苯基)-2-苯基-環丙胺;

反式-2-(4-溴代苯基)-1-苯基-環丙胺;

N-[4-(反式-1-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]乙酰胺;

或其立體異構體或藥學上可接受的鹽。

在本發明中,“芳基”表示分別為6、9或10個原子的單或二環芳香環體系,該芳基的例子為苯基、茚基、茚滿基和萘基和四氫萘烯基。

“雜芳基”表示分別為5-10元的單或二環雜芳香環體系,其包含一個、兩個、三個或四個選自氮、氧或硫的雜原子以及一至九個碳原子。所述雜芳基的例子包括但不限于:吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、惡唑基、噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。

“雜環基”表示分別為4-12元的單或二環的飽和或部分飽和的非芳香環體系,其包含一個、兩個或三個選自于氮、氧和硫的雜原子以及3-11個碳原子。這樣的雜環的例子包括但不限于:吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹喔啉基、苯并二唑基、2,3-二氫-苯并二唑基、苯并惡唑基、氮雜卓基和二氮雜卓基。

“被氧取代的雜環基”表示分別為4-12元的單或二環的飽和或部分飽和的非芳香環體系,其包含一個、兩個或三個選自于氮、氧和硫的雜原子,并且被氧基取代。例子包括但不僅限于2-氧代惡唑烷-3-基。

“雜環氨基”表示分別為4-12元的單或二環的飽和或部分飽和的非芳香環體系,其包含一個、兩個或三個選自于氮、氧和硫的雜原子,其被NH-取代。例子包括但不僅限于4-哌啶氨基。

“C4-C10-雜環”表示分別為4-10元的單或二環的飽和或部分飽和的非芳香環體系,其包含一個氮和任選地選自于氮、氧和硫的一個或多個雜原子。所述雜環的例子包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、氮雜卓基和二氮雜卓基。

術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。

術語“C1-C6烷基”是指直鏈或支鏈的烴鏈基,僅由碳原子和氫原子構成,其具有1-6個碳原子。

術語“C2-C6烷基”是指直鏈或支鏈的烴鏈基,僅由碳原子和氫原子構成,其具有2-6個碳原子。

C1-C6烷基或C2-C6烷基的適宜的例子包括乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基。C1-C6烷基的更加適宜的例子是甲基。

術語“C3-6環烷基”是指具有3-6個碳原子的飽和單環烴環體系。C3-6環烷基的適宜的例子包括環丙烷、環丁烷、環戊烷和環己烷。

術語“C1-C6烷氧基”是指直鏈或支鏈的O-C1-C6烷基,其中烷基如本文中所限定?!癈1-C6烷氧基”優選為直鏈或支鏈的C1-C4烷氧基,更優選為C1-C2烷氧基。

術語“C1-C6鹵代烷基”是指直鏈或支鏈的烴鏈基,其被一個或多個鹵素原子取代,并具有1-6個碳原子?!癈1-C6鹵代烷基”優選為直鏈或支鏈的C1-C4鹵代烷基,更優選為C1-C2鹵代烷基,尤其是CF3。

術語“C1-C6鹵代烷氧基”是指直鏈或支鏈的O-C1-C6鹵代烷基,其中鹵代烷基如本文所限定?!癈1-C6鹵代烷氧基”優選為直鏈或支鏈的C1-C4鹵代烷氧基,更優選為C1-C2鹵代烷氧基,尤其是OCF3、OCHF2或OCH2F。

術語“C1-C6烷基氨基”是指直鏈或支鏈的-NH-C1-C6烷基,其中C1-C6烷基如本文所限定。

術語“C1-C6亞烷基”是指如上限定的C1-C6烷基,其中烷基的氫原子之一被鍵取代,并具有1-6個碳原子。

術語“C2-C6亞烯基”是指C2-C6烯基,其中烯基的氫原子之一被鍵取代,并具有2-6個碳原子。術語“C2-C6烯基”是指直鏈或支鏈的烴鏈基,其僅由碳原子和氫原子構成,其具有2-6個碳原子,并包括至少一個碳-碳雙鍵。

藥學上可接受的鹽包括通過用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸)或有機酸(例如醋酸、丙酸、丁二酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、乙醇酸、乳酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、對甲基苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸或萘磺酸)鹽化式(I)的化合物得到的常規的非毒性鹽。關于對適宜的藥學上的鹽,請參見BergeS.M.etal.,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19;GouldP.L.Int.J.Pharm1986,33,201-217;和Bighleyetal.EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,MarcelDekkerInc,NewYork1996,Volume13,page453-497。不是藥學上可接受的其他鹽(例如三氟乙酸鹽)可在本發明的化合物的制備中有用,其形成本發明的進一步的方面。式(I)的化合物的鹽的所有可能的立體異構體和非立體異構體形式都包括在本發明的范圍內。

此外,式(I)的化合物可以非溶劑化的形式以及用藥學上可接受的溶劑(例如水、EtOH等)而成溶劑化的形式存在。

式(I)的某些化合物可以立體異構體的形式存在(例如它們可包含一個或多個非對稱碳原子)。個體立體異構體(individualstereoisomers)(對映異構體和非對映異構體)及其混合物包括在本發明的范圍內。本發明還涵蓋由式(I)表示的化合物的個體異構體,其為與其中一個或多個手性中心是反向的其異構體的混合物。

同樣,應理解,除了式中所示的以外,本發明的化合物可以互變異構的形式存在,并且其也包括在本發明的范圍內。

本發明還包括本發明的化合物的所有適宜同位素的變異體。本發明的化合物的同位素的變異體定義為其中至少一個原子被替換成具有相同原子數但是原子量與自然界中通常發現的不一樣的原子量??剎⑷氡痙⒚韉幕銜鎦械耐凰氐睦影ㄇ?、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素,分別例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本發明的某些同位素變異體(例如諸如3H或14C的放射性同位素被并入其中的那些)在藥物和/或底物組織分布研究中有用。氚標記的3H和碳1414C同位素,由于其方便制備和檢測是尤其優選的。進一步的,用同位素例如氘2H替換可提供由更強的代謝穩定性導致的某些治療優勢,例如,增加的體內半衰期,或降低的劑量要求,因此在某些情況下是優選的。本發明的化合物的同位素變異體通??賞ü9娌街柚票?,例如使用適宜試劑的適宜同位素變異體通過示意性的方法或者被以下實施例中描述的制備方法來制備。

本發明還提供了包括本發明的一種或多種化合物以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑和/或稀釋劑的藥物組合物。包括活性成分的藥物組合物可以為片劑、膠囊、口服制劑、粉劑、顆粒劑、丸劑、可注射或可輸液的液體、溶液、懸浮液、乳液、栓劑、軟膏劑、乳膏、洗劑、凝膠劑、糊劑、透皮輸送設備的形式。

式(I)的化合物(其中R2是氫)可根據方案A制備:

其中,A和R1如以上對式(I)所限定的,R2是氫,PG和PG1是選自于本領域中已知的?;せ諾謀;せ?,例如對于PG是甲基、乙基等,對于PG1是芐氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、9-芴甲氧羰基等。

式A1的化合物是已知的化合物,或者可通過已知方法制備(例如描述于J.Med.Chem.1991,34,2638-2643orChem.Rev.1997,97,2341-2372)。式A2的化合物是已知的化合物,或者可通過已知方法制備,例如通過2-二乙氧基磷酰乙酸乙酯在適宜的堿(例如NaH)的存在下在適宜的溶劑(例如1,2-二甲氧乙烷)中在0-60攝氏度的溫度下與R1-W反應,其中,R1如上限定,W是鹵素原子,例如氯或溴。

式A3的化合物可常規地通過將式A1的化合物與式A2的膦酸酯在適宜的堿(例如丁基鋰)的存在下在適宜的溶劑(例如DME)中在約室溫至溶劑的沸點的溫度范圍下優選在微波輻射的條件下反應來制備。

具體的,通式(I)的化合物可根據方案A1來制備,其中R2是氫,A是被R-L取代的芳基或雜芳基,其中,R如上文對式(I)所限定的,L是-(CH2)p(CO)NH-;-(CH2)mX-;-(CH2)o(SO2)NH-或-(CH2)p(CO)NR3-;其中m、o、p、R、R3和X如對上文對式(I)所限定):

其中,R1如對式(I)所限定,PG和PG1如上限定,A1是芳基或雜芳基,LG是諸如Br、I或Cl的離去基團

式A6的化合物在具體情況下對應于式A3的化合物,其中,A是被LG取代的芳基或雜芳基。式A7的化合物可根據烏爾曼型反應通過將式A6的化合物與CuI、NaN3和2-氨基乙醇在適宜的溶劑(例如二甲基乙酰胺)中在從室溫到溶劑的沸點的溫度范圍下反應來制備。

式A8的化合物(其中L是-(CH2)p(CO)NH-)可通過將式A7的化合物與R-(CH2)p(CO)-W(其中R和W如上限定)在適宜的堿(例如三乙胺)的存在下在適宜的溶劑(例如四氫呋喃)中在0攝氏度至溶劑的沸點的溫度范圍反應來制備。

或者,式A8的化合物(其中L是-(CH2)mX-、-(CH2)o(SO2)NH-或-(CH2)p(CO)NR3)可通過將式A6的化合物與R-(CH2)p(CO)-NHR3、R-(CH2)o(SO2)NH2或R-(CH2)mXH,以及CuI在適宜的堿(例如N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺或N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺、8-羥基苯并吡啶)的存在下在適宜的溶劑(例如在二惡烷中)中在0攝氏度至溶劑的沸點的溫度范圍反應來制備。

根據已知的方法(例如通過用LiOH、NaOH或KOH在適宜的溶劑例如在乙醇/水、甲醇/水或二惡烷/乙醇/水混合物中處理乙酸乙酯),可將式A3的化合物去?;ひ曰竦檬紸4的化合物,將式A8的化合物去?;ひ曰竦檬紸9的化合物。水解乙酸乙酯可在從0攝氏度至溶劑的沸點的溫度范圍下進行。

通過與適宜的疊氮化物(例如疊氮磷酸二苯酯)在適宜的堿(例如三乙胺)和適宜的溶劑(例如叔丁醇)的存在下在從室溫至溶劑的沸點溫度的溫度范圍反應,可以分別轉化式A4或式A9的羧酸,以得到式A5或式A10的被?;さ陌?。

根據已知的方法,例如通過將BOC衍生物與HCl或TFA(三氟乙酸)在適宜的溶劑(例如二惡烷、Et2O或二氯甲烷)中在從0攝氏度至室溫的溫度范圍處理,可將式A5或式A10的化合物去?;?,以得到式(I)的化合物。

或者,可根據方案B制備通式(I)的化合物,其中R1是CH2OH,R2是氫:

其中,A如上文對式(I)所限定,PG1如上限定,PG2是選自于本領域已知的那些的?;せ?,例如乙基等。

式B1和式B2的化合物是已知化合物,或可通過已知方法制備。

式B3的化合物可通過將式B1的化合物與式B2的化合物在催化劑(例如乙酸銠)和碘苯二乙酸酯的存在下在約為室溫的溫度下反應來制備。

式B4的胺可通過用合適的還原劑(例如鋅粉和氯化氫)在合適溶劑(如i-PrOH)中在室溫下還原式B3的化合物來制備。式B4的化合物的氨基基團可是被?;さ?,根據已知方法(例如用叔丁氧基羰基-碳酸叔丁酯在合適的堿(例如N,N-二異丙基乙基胺)的存在下并在合適的溶劑(例如CH2Cl2)中)得到式B5的化合物。

式B6的化合物可通過用合適的還原劑(例如LiAlH4)在合適的溶劑(例如THF)中在從0℃至室溫的溫度還原式B5的酯來制備。

去?;な紹6的化合物以得到式(I)的化合物可通過已知方法實現,例如在BOC?;せ諾那榭魷?,用HCl或TFA(三氟乙酸)在合適的溶劑(例如二氧六環、Et2O或二氯甲烷)中、在從0℃至室溫的溫度。通式(I)的化合物(其中,R2是被芳基、雜芳基或雜環基任選地取代的C1-C6烷基,其中芳基或雜芳基可被獨立地選自于鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基和NH2中的一個或多個取代基任選地取代;或者-CH2(CO)NR6R7,R6和R7如對式(I)所限定)可根據方案C通過式C1的化合物與式R10-W(C2)的化合物在合適的溶劑(例如DMF)中、在合適的堿(例如NaH)的存在下反應來制備:

其中,A和R1如上文對式(I)所限定,其中R10是被芳基、雜芳基或雜環基任選地取代的C1-C6烷基,其中芳基或雜芳基可被獨立地選自于由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基和NH2構成的組中的一個或多個取代基任選地取代;或者-CH2(CO)NR6R7,R6、R7和W如上定義。所述反應可以在0℃至溶劑的沸點的溫度下進行。在此情況下,有必要?;せ繁被?,所述化學基團可根據已知方法被?;ず腿ケ;?例如?;せ鞘宥⊙豸駛?。

或者,通式(I)的化合物(其中,R2是被芳基、雜芳基或雜環基任選地取代的C1-C6烷基,其中芳基或雜芳基可被獨立地選自于由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基和NH2構成的組中的一個或多個取代基任選地取代)可根據方案C通過式C1的化合物與式R11-CHO(C3)的化合物(其中R11是氫;被芳基、雜芳基或雜環基任選地取代的C1-C5烷基;其中芳基或雜芳基可被獨立地選自于由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基和NH2構成的組中的一個或多個取代基任選地取代)的反應來制備,優選在氮氣氣氛下、在合適的有機溶劑(例如CH2Cl2、MeOH或四氫呋喃)中、在約0℃至70℃的溫度、在還原劑(例如硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)的存在下進行。式C1的化合物例如可根據方案A、A1或B來制備。

在此情況下,有必要在進行前述反應之一之前,?;け痙⒚韉幕銜錆?或其中間體的化學基團,所述化學基團可通過已知方法來被?;ず腿ケ;?。對于?;せ藕陀糜詒;?去?;さ牟街璧姆椒ǖ耐暾致劭稍誒鏕reeneandWuts(Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”,JohnWiley&SonsInc.,1991)或在Kocienski(Kocienski,P.J.“ProtectingGroups”,GeorgeThiemeVerlag,1994)中找到。

式(I)的化合物的鹽化、不含其鹽的式(I)的化合物的制備可通過已知常規方法實現。

本發明還包括一種用于預防和/或治療與組蛋白脫甲基酶KDM1A(LSD1)活性的調節異常相關的疾病的方法,其特征在于,給病人施用藥理學上有用劑量的一種或多種如前所限定的式(I)的化合物。本發明包括用于預防或治療前述疾病的式(I)的化合物。本發明還提供式(I)的化合物在制備用于預防或治療前述疾病的藥物中的應用。

考慮到上述作用機理,本發明的化合物在預防或治療腫瘤類型疾病中有用,所述腫瘤類型疾病包括但不限于:急性和慢性白血病、急性和慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生異常綜合征、多發性骨髓瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、皮膚和周邊T細胞淋巴瘤、成熟T細胞白血病、大B細胞淋巴瘤;乳腺瘤;肺腫瘤和胸膜間皮瘤、腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、皮膚腫瘤包括基底細胞癌、黑色素瘤、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤;骨肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、成神經細胞瘤、惡性膠質瘤、腦腫瘤、頭和頸癌、睪丸癌和卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌和前列腺癌(例如晚期前列腺癌)、甲狀腺癌(例如甲狀腺濾泡狀癌)、結腸癌(例如結腸腺癌、大腸腺瘤)、胃腫瘤和胃腸腺癌、肝癌、胰腺癌(例如外分泌胰臟癌)、腎腫瘤、畸胎癌和胚胎癌。

本發明的化合物還在感染的治療或預防中有用,所述感染包括但不限于由原生生物、真菌、植物毒素劑、病毒和寄生生物導致的感染,例如HIV或單純皰疹病毒感染。

本發明的化合物還在其他依賴于能量消耗的疾病(例如肥胖癥)的預防或治療中有用。

式(I)的化合物還可與其他藥劑(尤其是抗腫瘤劑或分化劑)通過分開的施用或者通過在相同藥物制劑中包括兩種活性主要成分來聯用。適宜的其他藥劑的非限制性的例子包括:

a)組蛋白脫甲基酶抑制劑(例如,但不限于:SAHA、PXD101、JNJ-26481585、SB939、ITF-2357、LBH589、PCI-24781、丙戊酸、丁酸、MS-275、MGCD0103和FK-228);

b)視黃素受體調節劑例如13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、貝沙羅汀、阿利維A酸或維甲酸;維生素D;

c)如用于內科腫瘤學的抗增殖/抗瘤形成藥物和其組合,例如烷化劑(例如鉑衍生物,如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、洛鉑、賽特鉑、奈達鉑、依鉑;氮芥,例如苯丁酸氮芥、美法侖、雙氯乙基甲胺、環磷酰胺、異環磷酰胺、曲洛磷胺、烏拉莫司汀、苯達莫司汀、雌氮芥;白消安、替莫唑胺或(亞硝基脲);抗代謝物(例如葉酸拮抗物如氨喋呤、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞);嘌呤例如克拉屈濱、氯法拉濱、氟達拉濱、巰嘌呤、噴司他丁、硫鳥嘌呤;嘧啶,例如卡培他濱、阿糖孢苷、氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他濱;阿扎胞苷、地西他濱;胞嘧啶阿拉伯糖苷或羥基脲;抗腫瘤抗生素(例如氨茴環霉素如阿柔比星、氨柔比星、道諾霉素、阿霉素、表柔比星、伊達比星(idarabicin)、戊柔比星、zorubicine;米托蒽醌;或來自于鏈霉菌屬的抗生素,如放線菌素、博來霉素、絲裂霉素或潔霉素);抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿如長春新堿、長春花堿、長春地辛或長春瑞濱;紫杉烷類,例如多烯紫杉醇、紫杉醇或多西他賽;埃博霉素例如伊沙匹隆)和拓撲異構酶抑制劑(例如鬼臼毒素類如依托泊苷和替尼泊苷;安吖啶、喜樹堿、伊立替康、魯比替康和拓撲替康);

d)細胞抑制劑,例如抗雌激素藥(例如三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬)、雌二醇受體下調物(例如氟維司群)、抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他米特、尼魯米特、利阿唑或醋酸環丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香化酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5-α-還原酶的抑制劑(例如非那雄胺);

e)抑制癌細胞入侵的藥劑(例如金屬蛋白酶抑制劑和尿激酶血纖維蛋白溶酶原激活子受體功能的抑制劑);

f)生長因子功能的抑制劑,例如生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗、抗-erbbl抗體西妥昔單抗和帕尼單抗、抗IGF1R抗體單株抗體)、法尼酰轉移酶抑制劑、MEK抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑,例如禮來腫瘤新藥、達沙替尼、埃羅替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、尼羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼、依維莫司、雷帕霉素、替西羅莫司;

g)抗血管生成劑,例如抑制血管內皮生長因子的效果的抗血管生成劑,例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗、雷利度胺或薩力多胺;

h)細胞周期抑制劑,包括例如CDK抑制劑(例如但不僅限于夫拉平度、細胞周期蛋白B激酶抑制劑)和細胞周期檢測點的其他抑制劑;極光激酶的抑制劑和其他涉及有絲分裂和胞質分裂調節;

i)蛋白酶體抑制劑(例如乳胞素、硼替佐米、環氧甲酮四肽蛋白酶體抑制劑);

j)HSP90抑制劑(例如但不限于AT-13387、KOS-953、KOS-1022、CNF-1010、CNF-2024、SNX5422、STA-9090、NVP-HSP990、NVP-AUY922、PU-H17和XL-888)

k)選擇性COX-2抑制劑(例如塞來昔布),或非選擇性NSAIDs(例如雙氯芬酸、氟聯苯丙酸、異丁苯丙酸、酮基布洛芬或萘普生)。

另一方面,通式(I)的化合物可與輻射療法聯用。再一方面,通式(I)的化合物可與標準化療組合(例如但不限于CMF(環磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(環磷酰胺、阿霉素和5-氟尿嘧啶)、AC(阿霉素和環磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和環磷酰胺)、ACT或ATC(阿霉素、環磷酰胺和紫杉醇)或CMFP(環磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和強的松))聯合施用。

可根據已知方法從藥學上配制式(I)的化合物??苫謚瘟埔笱≡褚┪鎰楹銜?。該組合物可通過混合來制備,并適于改進為口服施用,如此可以以片劑、膠囊、口服制劑、粉劑、顆粒劑、丸劑、可注射或可輸液的液體溶液、懸浮液或栓劑的形式來施用。

用于口服施用的片劑和膠囊劑通常以單位劑量形式呈現,包括常規的賦形劑,例如粘合劑、填料(包括纖維素、甘露醇、乳糖)、稀釋劑、片劑、潤滑劑(包括硬脂酸鎂)、洗滌劑、崩解劑(例如聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物,例如羥基乙酸淀粉鈉)、著色劑、調味劑和潤濕劑(例如十二醇硫酸鈉)。

口服固體組合物可通過混合、填充或制錠的常規方法來制備?;旌喜僮骺芍馗?,以將主要活性成分在包括大量填料的組合物中分布。該操作是常規的。

口服液體制劑可以為例如水的或油性的懸浮液、溶液、乳液、糖漿劑或酏劑的形式,或者可以作為用于在使用前用水或者合適的載劑沖調的干燥產品呈現。該液體制劑可包括常規的添加劑,例如懸浮劑,例如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠或氫化的可食用脂肪;乳化劑,例如卵磷脂、山梨醇酐單油酸或阿拉伯樹膠;不含水載體(其可包括可使用油),例如杏仁油、分餾的椰子油、油性酯(例如甘油、丙二醇或乙基乙醇的酯);防腐劑,例如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯或山梨酸,如需要,常規的調味劑或著色劑??詵萍粱拱ǔ9嫻幕郝頭胖萍?,例如腸道包裹的片劑或顆粒劑。

通過吸入施用的藥物制劑可從吹入器或噴霧器加壓包釋放。

為了腸胃外施用,可以制備流體單位制劑,其包含所述化合物和無菌載劑。所述化合物可以懸浮或溶解,這取決于載劑和濃度。腸胃外溶液通常通過將化合物溶解在載劑中、通過過濾來除菌、填入適宜的小瓶并密封來制備。有利的是,例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑的輔藥也可以溶解在載劑中。為了增加穩定性,填入小瓶后冷凍組合物,在真空下除水。腸胃外懸浮液以實質上相同的方式制備,不同之處僅在于所述化合物懸浮于載劑而非被溶解,并且在懸浮于無菌載劑之前通過暴露于環氧乙烷來除菌。有利的是,可在組合物中包括表面活性劑或濕潤劑,以促進本發明的化合物的均勻分布。

對于口腔或者舌下施用,組合物可為片劑、喉糖、糖果錠劑或膠體。

可以從藥學上制備化合物作為栓劑或停留灌腸,其例如包括常規的栓劑基礎物,如可可緩沖液、聚乙二醇或其他甘油酯,用于直腸施用。

施用本發明的化合物的其他方式涉及局部處理。局部制劑可包括例如軟膏劑、乳膏、洗劑、凝膠劑、溶液、糊劑和/或可包括脂質體、微膠?;蛭⑶?。軟膏劑的例子包括油質軟膏劑,如植物油、動物油脂、半固體烴、可乳化的軟膏劑,例如羥基硬脂酸硫酸酯、無水羊毛脂、親水石油、十六醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、包括多種分子量的聚乙二醇的可溶于水的軟膏劑。對于制劑專家已知的乳膏是粘性液體,或者半固體乳液,包括油相、乳化劑和水相。油相通常包括凡士林和醇(例如十六醇和十八醇)。適用于對于眼睛局部施用的制劑還包括滴眼液,其中,活性成分溶解或懸浮于合適的載體中,尤其是活性成分的含水溶劑。

施用本發明的化合物的另一種方法涉及透皮給藥。局部透皮制劑包括常規地含水和不含水載體,例如乳膏、油、洗劑、糊劑或可以為膜或藥用創可貼形式。

關于制劑的參考文獻是Remington所著的書籍(“Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy”,LippincottWilliams&Wilkins,2000)。

本發明的化合物可以作為單獨治療來單獨使用,或者與用于治療上述病癥的其他治療試劑聯合使用。組合可作為治療的單個組分的分開的組合物(同時,順序)來施用,或者作為包括兩種制劑的單個藥劑來施用。當本發明的化合物與氣體活性成分聯用時,活性成分可以分開制成上述形式之一的單個成分制劑,然后作為聯合的制劑提供,其同時或者在不同時間提供,或者可能一起制成兩個或多種成分制劑。

通式(I)的化合物可以例如0.001-1000mg/kg體重每天的全天每天劑量來對病人施用。藥劑單位組合物可包括其約數劑量,以補全每天劑量。對特定病人確定最佳劑量對本領域技術人員來說是已知的。

作為常規做法,通常組合物伴有書寫或打印的所討論的治療用法的說明。

下面列出實施例和生物學數據以進一步闡釋本發明。

1.化學合成

除非另有說明,市售試劑和溶劑(HPLC級別)無需進一步純化直接使用。特別的,下列縮略語在試驗方法的描述中使用:

除非另有說明,所有溫度均以℃(攝氏度)或K(開爾文)表示。

1H-NMR譜用Varian500MHz儀器獲得?;灰埔悅堪僂蚍種環?ppm,δ單位)表示。耦合常數以赫茲(Hz)表示,裂分模式以s(單峰)、bs(寬單峰)、d(雙峰)、t(三峰)、q(四峰)、quint(五峰)、m(多峰)描述。

LC-MS分析用與SQD單四極(Waters)連接的WatersAcquityUPLC或WatersAcquityUPLCH-Class進行,其使用AcquityUPLCBEHC18(50x2.1mm,1.7μm)或AcquityUPLCHSST3(50x2.1mm,1.8μm)柱。A相由Milli-Q水/CH3CN95/5+0.07%甲酸或Milli-Q水+0.07%甲酸構成;B相由CH3CN+0.05%甲酸;流速:0.6mL/min;UV檢測(DIODE陣列)從210至400nm;ESI+檢測在100-2000m/z范圍。如果沒有另外說明,則假設產物是100%純的來計算產率。

中間體1:2-二乙氧基磷?;?3-(2-萘基)丙酸乙酯

在40min中將13g(58mmol)磷?;宜崛陰?SigmaAldrich,CatNo.T61301)緩慢逐滴加入至2.6g(64mmol)氫化鈉的100ml干燥DME的冰冷懸浮液中。在25℃攪拌2小時后,加入14g(64mmol)2-氯甲基萘(SigmaAldrich,CatNo.726419),在60℃攪拌混合物2小時。然后將反應混合物倒入200ml的冰水中,用EtOAc萃取,用水和鹽水洗滌合并的有機相,用Na2SO4干燥。然后,蒸發溶劑,用柱層析法純化產物(洗脫液:己烷/EtOAc1:1),以得到無色油狀的10.5g(50%)的2-二乙氧基磷?;?3-(2-萘基)丙酸乙酯。1HNMR(CDCl3)(ppm):7.85–7.73(m,3H),7.69–7.64(m,1H),7.51–7.41(m,2H),7.37–7.30(m,1H),4.29–4.17(m,4H),4.16–4.01(m,2H),3.50–3.31(m,3H),1.42–1.33(m,6H),1.12(t,J=7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z:365[M+H]+

中間體2:2-二乙氧基磷?;?4-苯基-丁酸乙酯

將2.00g(8.92mmol)磷?;宜崛陰セ郝鸕渭尤脛?.43g(11mmol)氫化鈉的10ml干燥DME的冷卻的懸浮液中。在25℃攪拌1小時后,加入1.25g(6.75mmol)2-溴代乙基苯,在60℃攪拌混合物1.5小時。然后將反應混合物倒入20ml的冰水中,用EtOAc萃取,用水和鹽水洗滌合并的有機相,用Na2SO4干燥,過濾,蒸發成油,將其用快速柱層析法純化(己烷/EtOAc1:1),以得到無色油狀的1.096g(37%)的2-二乙氧基磷?;?4-苯基-丁酸乙酯。1HNMR(CDCl3)(ppm):7.32–7.25(m,2H),7.23–7.15(m,3H),4.28–4.17(m,2H),4.17–4.05(m,4H),3.02–2.90(m,1H),2.79–2.67(m,1H),2.65–2.51(m,1H),2.41–2.26(m,1H),2.21–2.06(m,1H),1.37–1.23(m,9H).MS(ESI):m/z:351[M+H]+

2-膦酰丙酸三乙脂(SigmaAldrich,CatNo.174653)、2-膦酰丁酸三乙脂(SigmaAldrich,CatNo.417467)和2-膦酰戊酸三乙脂(AlfaAesar,Cat.No.30413)可商購獲得。2-(二乙氧基磷?;?-3-甲基丁酸乙酯的制備描述于J.Org.Chem.1970,37,4396-4399,2-(二乙氧基磷?;?-3-苯基丙酸乙酯的制備描述于Eur.J.Org.Chem.2011,31,6314-6319,磷?;交宜崛陰サ鬧票該枋鲇贘.Org.Chem.1993,58,7009-7015。

中間體3:N-(5-氨基甲?;?2-嗎啉代-苯基)氨基甲酸芐酯

將0.26g(2.40mmol)Na2CO3和0.21ml(1.44mmol)氯甲酸芐酯加入0.213g(0.96mmol)3-氨基-4-嗎啉代-苯甲酰胺(Fluorochem,CatNo.57762)的3mlTHF/水(1:1)的溶液中。在室溫攪拌混合物2.5h,然后濃縮。加入水,過濾掉固體,用水洗滌,干燥,以得到0.303g淺粉色固體的N-(5-氨基甲?;?2-嗎啉代-苯基)氨基甲酸芐酯。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):8.55(s,1H),8.11(bs,1H),7.85(bs,1H),7.61(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),7.45–7.28(m,5H),7.23(bs,1H),7.14(d,J=8.3Hz,1H),5.17(s,2H),3.77–3.67(m,4H),2.89–2.76(m,4H).MS(ESI):m/z:356[M+H]+

中間體4:N-(5-氨基甲?;?2-嗎啉代-苯基)氨基甲酸芐酯

3-硝基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁酯

在90℃將0.3g4-氯-3-硝基-苯甲酸叔丁酯(1.16mmol,US5304644)、0.321gK2CO3(2.32mmol)和0.64mLN-甲基哌嗪(5.8mmol)的懸浮液攪拌過夜。反應混合物用50ml的H2O淬滅,用EtOAc萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌,用Na2SO4干燥,濃縮,并用柱層析法純化(洗脫液:CH3Cl/MeOH40:1,v:v),以得到0.25g的3-硝基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(68%)。MS(ESI):m/z:322[M+H]+

3-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁酯

在帕爾振蕩器中將20mL干燥MeOH中的0.25g3-硝基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(0.78mmol)氫化5h(Pd/C(1/20mmol)壓力3.44bar)。然后,過濾溶液,得到的殘余物用硅膠柱層析(洗脫液:CH3Cl/MeOH20:1,v:v)純化。MS(ESI):m/z:292[M+H]+

3-(芐氧羰基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁酯

將0.155mL(1.11mmol)TEA加入至0.162g(0.55mmol)3-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁酯和2.5mL冷卻至0℃的干燥THF中的混合物中。然后,將0.48ml(3.32mmol)氯甲酸芐酯和0.465mLTEA(3.33mmol)以四份的形式加入,讓混合物達到室溫。然后去除溶劑,粗混合物在水和EtOAc之間分配,有機相用Na2SO4干燥,過濾,濃縮并用快速柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH,97:3),得到了無色油狀的0.096g3-(芐氧羰基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁酯。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):8.44–8.33(m,1H),8.13(bs,1H),7.64–7.57(m,1H),7.44–7.28(m,5H),7.19–7.12(m,1H),5.17(s,2H),2.91–2.82(m,4H),2.48–2.41(m,4H),2.21(s,3H),1.51(s,9H).MS(ESI):m/z:426[M+H]+

3-(芐氧羰基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲酸

將0.078mL(1.058mmol)TFA加入至0.90g(0.211mmol)3-(芐氧羰基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁酯的2mL干燥CH2Cl2溶液中,在室溫下攪拌得到的混合物。4.5h后,加入0.078mlTFA,繼續攪拌直至完全轉化(40h)。去除溶劑,在Et2O中粉碎白色固體,洗滌,以得到77mg的3-(芐氧羰基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲酸(98%)。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):12.88(bs,1H),9.56(bs,1H),8.68(s,1H),8.35(s,1H),7.72–7.59(m,1H),7.51–7.29(m,4H),7.27–7.06(m,1H),5.20(s,2H),3.80–3.37(m,2H),3.34–3.16(m,4H),3.04–2.91(m,2H),2.85(s,3H).MS(ESI):m/z:370[M+H]+

N-[5-氨基甲?;?2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酸芐酯

將0.078g(0.21mmol)3-(芐氧羰基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲酸在1ml干燥CH2Cl2中的混合物用0.019ml(0.26mmol)亞硫酰氯和2滴干燥DMF處理。然后,在回流下攪拌混合物1.5h,然后將混合物冷卻至室溫,倒入1mLNH3(在水中28-30%)。1h后,得到的混合物在CH2Cl2和10%Na2CO3溶液之間分配,用CH2Cl2萃取水相,用Na2SO4干燥有機層,濃縮,以得到米黃色固體的N-[5-氨基甲?;?2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酸芐酯(74%)。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):8.36(s,1H),8.11(s,1H),7.85(bs,1H),7.59(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.45–7.30(m,5H),7.22(bs,1H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),5.17(s,2H),2.87–2.81(m,4H),2.45(bs,4H),2.21(s,3H).MS(ESI):m/z:369[M+H]+

中間體5:3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺

將0.56g(2.7mmol)3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酸(WO2003/045913)在15ml干燥CH2Cl2中的懸浮液用0.246mL(3.38mmol)亞硫酰氯和2滴干燥DMF處理。然后,在回流下攪拌2h,然后將混合物冷卻至室溫,倒入4mLNH3(在水中28-30%)。1h后,過濾得到的混合物以得到白色固體,將其用水洗滌。用CH2Cl2萃取水相,用Na2SO4干燥合并的有機層并過濾,以得到米黃色固體的0.549g3-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺(98%)。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):8.01(bs,1H),7.94–7.88(m,1H),7.84–7.78(m,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.52–7.34(m,2H),4.49–4.39(m,2H),4.14–3.98(m,2H).MS(ESI):m/z:207[M+H]+

中間體6:4-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺

從4-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酸(Enamine,CatNo.EN300-39599)開始,根據中間體5的方法來制備中間體6。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):88.01–7.79(m,3H),7.67–7.53(m,2H),7.28(bs,1H),4.44(t,J=7.6Hz,2H),4.08(t,J=7.6Hz,2H).MS(ESI):m/z:207[M+H]+

苯甲酰胺(SigmaAldrich,CatNo.135828)、3-氯代苯甲酰胺(SigmaAldrich,CatNo.CDS003328)、2-苯基乙酰胺(Apollo,CatNo.OR0700)、3-苯基丙酰胺(TCI,CatNo.P1845)、萘-1-甲酰胺(ABCR,CatNo.AB150028-0005.00-GRM)、萘-2-甲酰胺(ABCR,CatNo.AB178532-0010.00-G)、2-(1-萘基)乙酰胺(Alfa-Aesar,CatNo.B23986-22)、2-(2-萘基)乙酰胺(Enamine,EN300-68829)、4-苯基苯甲酰胺(ABCR,CatNo.AB110526-0005.00-GRM)、苯磺酰胺(SigmaAldrich,CatNo.108146)、吡啶-4-甲酰胺(SigmaAldrich,CatNo.I17451)可從市場上購得。

4-(4-吡啶基)苯甲酰胺和4-(3-呋喃基)苯甲酰胺在J.Comb.Chem.2009,11,576–586中被描述,3-苯基苯甲酰胺在TetrahedronLett.1997,38,1197-1200中被描述,4-硝基苯甲酰胺在WO1995/05363中被描述,4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的制備在WO2009055077中被描述,4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成在US2008146542中被描述,4-嗎啉代苯甲酰胺的制備在Eur.J.Med.Chem.2010,45,3709-3718中被描述,N-(4-氨基甲?;被?氨基甲酸芐酯和N-(3-氨基甲?;被?氨基甲酸芐酯的制備在Biorg.Med.Chem.Lett.2007,17,4670-4677中被描述。

實施例A-1(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙胺氯化氫

(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙基甲酸乙酯

在氮氣氣氛中、在室溫下,將2.5mL(2.5mol/L)丁基鋰加入至1.5g(5.4mmol)2-二乙氧基磷?;∷嵋陰?SigmaAldrich)的5ml干燥DME溶液中。5分鐘后,逐滴加入0.50g(4.2mmol)苯乙烯環氧化物(SigmaAldrich)。在室溫下攪拌混合物20min,然后在MW輻射下在130℃加熱1h。加入NH4Cl水溶液,用EtOAc萃取產物。用MgSO4干燥合并的有機層,并濃縮。用柱層析法純化干燥的殘余物(洗脫液:EtOAc/己烷0:100至10:100),以得到無色油狀的(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙基甲酸乙酯(570mg,63%)。1HNMR(CDCl3)(ppm):7.35–7.16(m,5H),4.32–4.05(m,2H),2.89–2.75(m,1H),1.73–1.58(m,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),1.20–1.14(m,1H),1.06–0.79(m,4H).

(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙基甲酸

將20mLEtOH/水加入至570mg(2.61mmol)(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙甲酸乙酯的4mlTHF中。將溶液冷卻至0℃,然后加入0.25g(10mmol)的LiOH,在回流下攪拌混合物4h。濃縮溶液,用2MHCl淬滅,過濾形成的沉淀物,用水洗滌,并干燥,得到了0.33g(66.44%)的(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙基甲酸。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):12.25(s,1H),7.34–7.26(m,2H),7.25–7.17(m,3H),2.74–2.65(m,1H),1.50–1.35(m,2H),1.34–1.25(m,1H),0.98–0.85(m,1H),0.76(t,J=1.0Hz,3H).MS(ESI):m/z:189[M-H]-.

N-[(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯

將0.43g(1.6mmol)疊氮磷酸二苯酯(SigmaAldrich)和0.19g(1.8mmol)TEA加入到0.27g(1.4mmol)(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙甲酸的15mL干燥叔丁醇溶液中,在90℃攪拌得到的溶液16h。然后,濃縮混合物,殘余物在10%Na2CO3水溶液和Et2O之間分配。干燥合并的有機層(Na2SO4),過濾,濃縮,然后用柱層析純化(洗脫液:EtOAc/環己烷,1:100至20:100),以得到N-[(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(CDCl3)(ppm):7.40–7.16(m,5H),5.02(s,1H),2.57-2.31(m,1H),1.64–1.38(m,10H),1.19–1.09(m,1H),1.05–0.98(m,1H),0.98–0.77(m,4H).MS(ESI):m/z:162[M-100]+

(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙胺氯化氫

將40mg(0.1530mmol)的N-[(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯的Et2O溶液冷卻至0℃。然后,加入4MHCl二氧六環溶液,并在室溫下攪拌20h。然后,蒸發溶劑,用Et2O粉碎殘余物兩次,得到白色固體的21mg(69%)(1S,2R)-1-乙基-2-苯基-環丙胺氯化氫。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):8.35(s,3H),7.36–7.29(m,2H),7.27–7.18(m,3H),2.58–2.50(m,1H),1.43–1.28(m,3H),1.26–1.13(m,1H),0.79(t,J=7.6Hz,3H).MS(ESI):m/z:162[M+H]+

根據對于實施例A-1所述的方法,從合適的氧化苯乙烯和磷?;宜狨タ己銑閃訟鋁謝銜?表1)??商媧鮮鲇肏Cl二氧六環溶液來水解BOC?;せ諾氖?,使用4%TFA的CH2Cl2溶液室溫過夜以制備作為三氟乙酸鹽的所需要的胺。

表1

實施例A-30:反式-N-[4-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺氯化氫

反式-1-乙基-2-(4-溴代苯基)-環丙烷甲酰乙酯

在氮氣氣氛中、在室溫下將2.4mL(2.5mol/L)丁基鋰加入至1.5g(5.4mmol)2-二乙氧基磷?;∷嵋陰?SigmaAldrich)的5ml干燥DME溶液中。5分鐘后,逐滴加入1.0g(5.0mmol)2-(4-溴代苯基)環氧乙烷(SigmaAldrich)。在室溫下攪拌混合物20min,然后在MW輻射下在135℃下加熱1h。加入NH4Cl水溶液,用CH2Cl2萃取產物。用MgSO4干燥合并的有機層,并濃縮。用柱層析法純化干燥的殘余物(洗脫液:EtOAc/己烷0:100至10:100),以得到無色油狀的反式-1-乙基-2-(4-溴代苯基)-環丙烷甲酰乙酯(910mg,61%)。1HNMR(CDCl3)(ppm):7.44–7.40(m,2H)7.10–7.06(m,2H),4.29–4.11(m,2H),2.80–2.69(m,1H),1.70–1.63(m,1H),1.62–1.51(m,1H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),1.14–1.10(m,1H)0.98–0.82(m,4H).

反式-1-乙基-2-(4-溴代苯基)-環丙烷羧酸

將20mLEtOH/水(1:1)加入至910mg(3.06mmol)反式-1-乙基-2-(4-溴代苯基)-環丙烷甲酰乙酯中。將溶液冷卻至0℃,然后加入0.29g(12.2mmol)LiOH,在回流下攪拌混合物6h。然后,濃縮溶液,用2MHCl淬滅,過濾形成的沉淀物,用水洗滌,并干燥,得到了0.77g(93%)的反式-1-乙基-2-(4-溴代苯基)-環丙烷羧酸。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):7.48–7.41(m,2H),7.12–7.08(m,2H)2.93–2.79(m,1H),1.78-1.74(m,1H),1.69–1.54(m,1H),1.26–1.16(m,1H),0.96–0.79(m,4H).MS(ESI):m/z:268[M-H]-.

N-[反式-1-乙基-2-(4-溴代苯基)-環丙基]氨基甲酸叔丁酯

將0.87g(3.1mmol)疊氮磷酸二苯酯和0.38g(3.7mmol)TEA加入到0.77g(2.8mmol)反式-1-乙基-2-(4-溴代苯基)-環丙烷羧酸的20mL干燥叔丁醇溶液中,在90℃下攪拌得到的溶液20h。然后,濃縮混合物,殘余物在10%Na2CO3水溶液和Et2O之間分配。干燥合并的有機層(Na2SO4),過濾,濃縮,然后用柱層析純化(洗脫液:EtOAc/環己烷,1:100至20:100),以得到0.47g(48%)的N-[反式-1-乙基-2-(4-溴代苯基)-環丙基]氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(CDCl3)(ppm):7.45–7.20(m,4H),5.01(br.s.,1H),2.40(t,J=8.1Hz,1H),1.70–1.22(m,10H),1.14–1.08(m,1H)0.98–0.93(m,1H)0.92–0.72(m,4H).MS(ESI):m/z:240[M-100]+

反式N-[1-乙基-2-[4-(萘-2-羰基氨基)-苯基]-環丙基]-氨基甲酸叔丁酯

將CuI(2mg,0.01mmol)、N-[反式-1-乙基-2-(4-溴代苯基)-環丙基]氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.23mmol)、萘-2-甲酰胺(44mg,0.26mmol)和K2CO3(65mg,0.47mmol)放在小瓶中,通入氮氣。用注射器加入二氧六環(1mL)和N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(2mg,0.02mmol),在110℃下加熱小瓶20h。將得到的懸浮液冷卻至室溫,然后通過硅膠墊過濾,通過柱層析純化殘余物(CH2Cl2比CH2Cl2/EtOAc95/5),得到白色固體的80mg(79%)反式N-[1-乙基-2-[4-(萘-2-羰基氨基)-苯基]-環丙基]-氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(CDCl3)(ppm):8.39(s,1H),8.04–7.29(m,11H),5.03(bs,1H),2.45(t,J=7.8Hz,1H),1.61–1.43(m,10H),1.19–1.09(m,1H),1.05–0.97(m,1H),0.97–0.77(m,4H).MS(ESI):m/z:431[M+H]+.

反式-N-[4-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺氯化氫

0℃下將0.31ml的2M鹽酸的Et2O溶液(0.6mmol)加入到N-[1-乙基-2-[4-(萘-2-羰基氨基)-苯基]-環丙基]-氨基甲酸叔丁酯(27mg,0.06mmol)的1mLEt2O溶液中。允許在室溫下攪拌混合物20小時,然后過濾形成的固體,用Et2O洗滌,并干燥,以得到黃色固體的17mg(74%)的反式-N-[4-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]萘-2-甲酰胺氯化氫。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):10.44(s,1H),8.57(s,1H),8.40(bs,3H),8.14–7.25(m,10H),2.58–2.51(m,1H),1.45–1.20(m,4H),0.83(t,J=7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z:331[M+H]+.

根據對實施例A-30描述的烏爾曼型反應步驟,從合適的胺或酰胺以及合適的溴代苯基中間體開始合成了下列化合物(表2)。根據如下修改的條件的烏爾曼型反應步驟,從合適的溴代苯基中間產物和芐基醇開始,類似地合成芐氧基化合物A-41和A-43:所用的Cu配體為8-羥基-喹啉,而非DMEDA,堿為K3PO4,而非K2CO3。芐基醇是反應物同時也是反應溶劑。

表2

實施例A-47:N-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺氯化氫

N-[反式-2-(4-氨基苯基)-1-乙基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯

將干燥DMA(0.500mL)中的CuI(55mg,0.29mmol)、N-[反式-1-乙基-2-(4-溴代苯基)-環丙基]氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.15mmol,實施例30,第三步)、2-氨基乙醇(0.005mL,0.2mmol)和NaN3(10mg,0.147mol)的混合物在氮氣氣氛、在95℃下攪拌過夜。加熱反應混合物20h后,用EtOAc(15mL)稀釋反應混合物,然后通過硅藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液,通過柱層析法純化得到的殘余物(洗脫液:正己烷/EtOAc95:05),以得到棕色油狀的16mg(40%)的N-[反式-2-(4-氨基苯基)-1-乙基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(CDCl3)(ppm):7.22–6.94(m,2H),6.74–6.55(m,2H),5.00(s,1H),2.99(bs,2H),2.44–2.22(m,1H),1.77–1.31(m,10H),1.15–1.01(m,1H),0.98–0.76(m,5H).MS(ESI):m/z:277[M+H]+.

N-[反式-2-(4-苯甲酰氨基苯基)-1-乙基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯

將干燥THF(1.500mL)中的N-[反式-2-(4-氨基苯基)-1-乙基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.090mmol)的溶液在氮氣氣氛中冷卻至0℃。然后加入TEA(0.015mL,0.11mmol),5分鐘后一次性加入苯甲酰氯(0.012mL,0.099mmol)。30分鐘后,濃縮反應混合物,通過柱層析法純化得到的殘余物(洗脫液:正己烷/EtOAc80:20),以得到白色固體的N-[反式-2-(4-苯甲酰氨基苯基)-1-乙基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(CDCl3)(ppm):7.93–7.86(m,2H),7.84(s,1H),7.67–7.53(m,3H),7.53–7.43(m,2H),7.40–7.30(m,2H),5.01(s,1H),2.49–2.34(m,1H),1.67–1.41(m,10H),1.18–1.06(m,1H),1.03–0.96(m,1H),0.96–0.81(m,4H).MS(ESI):m/z:381[M+H]+.

反式-N-[4-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺氯化氫

將N-[反式-2-(4-苯甲酰氨基苯基)-1-乙基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯(8mg,0.02mmol)溶解于Et2O(1.0mL)中。將溶液冷卻至0℃,然后加入0.053mL的Et2O中的1.25MHCl溶液(0.10mmol)。在室溫下攪拌混合物4h,然后蒸發溶劑,用甲醇和Et2O對殘余物進行結晶,獲得黃色固體的4mg(60%)反式-N-[4-[2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]苯甲酰胺氯化氫。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):10.26(s,1H),8.33(s,3H),8.02–7.85(m,2H),7.79–7.68(m,2H),7.65–7.44(m,3H),7.34–7.08(m,2H),2.56–2.46(m,1H),1.49–1.11(m,4H),0.81(t,J=7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z:281[M+H]+.

實施例A-48:反式-4-(2-氨基-2-乙基-環丙基)苯胺二氯化氫

如實施例47所述獲得的N-[反式-2-(4-氨基苯基)-1-乙基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯(10mg,0.028mmol)被溶解于Et2O(0.5mL)中。將溶液冷卻至0℃,加入1.39mL的甲醇(0.174mmol)中的1.25MHCl溶液。在室溫下攪拌反應48h。蒸發溶劑,用Et2O粉碎殘余物,得到黃色固體的6mg(83%)反式-4-(2-氨基-2-乙基-環丙基)苯胺二氯化氫。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):10.13–8.78(m,3H),8.50(s,3H),7.43–6.92(m,4H),2.62–2.45(m,1H),1.54–1.04(m,4H),0.79(t,J=1.0Hz,3H).MS(ESI):m/z:177[M+H]+.

實施例A-49:反式-2-(3-疊氮基苯基)-1-乙基-環丙胺氯化氫

N-[2-(3-疊氮基苯基)-1-乙基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯

將120mg(0.3526mmol)N-[(1S,2R)-2-(3-溴代苯基)-1-乙基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯、0.010g(0.053mmol)CuI、10mg(0.053mmol)(2R)-2-[(1S)-1,2-二羥基乙基]-4-羥基-5-氧代-2H-呋喃-3-異丙醇鈉、2ml乙醇中的12μl(0.078mmol)(1R,2R)-N,N’-二甲基氯代己烷-1,2-二胺和25mg(0.39mmol)疊氮化鈉放在小瓶中,通入氮氣。在80℃下加熱小瓶1h。將得到的懸浮液冷卻至室溫,并濃縮。用Et2O粉碎殘余物,然后通過柱層析純化(洗脫液:EtOAc/己烷,5:100至30:100),以得到80mg(75%)反式-2-(3-疊氮基苯基)-1-乙基-環丙胺。1HNMR(CDCl3)(ppm):0.76–0.92(m,4H)0.93–1.05(m,1H)1.08–1.21(m,1H)1.39–1.67(m,10H)2.34–2.52(m,1H)4.90–5.08(m,1H)6.82–7.33(m,4H).

反式-2-(3-疊氮基苯基)-1-乙基-環丙胺氯化氫

按照實施例48所述的步驟將反式N-[2-(3-疊氮基苯基)-1-乙基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯水解,得到白色固體形式的反式-2-(3-疊氮基苯基)-1-乙基-環丙胺氯化氫。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):8.48–8.15(m,3H),7.37(t,J=7.83Hz,1H),7.13–6.91(m,3H),2.58–2.42(m,1H),1.49–1.29(m,3H),1.27–1.11(m,1H),0.81(t,J=7.34Hz,3H).MS(ESI):m/z:203[M+H]+.

實施例B-11-氨基-(反式)-2-苯基-環丙基]甲醇

1-硝基-2-苯基-環丙烷甲酸乙酯

將苯乙烯(4.32mL,37.6mmol)加入至含有乙酸銠(20mg,0.04mmol)和硝基乙酸乙酯(1.0g,7.5mmol)的燒瓶中。然后一次加入碘代苯二乙酯(2.7g,8.3mmol),允許混合物敞空攪拌2h。將溶劑、過量的苯乙烯和碘代苯在減壓下去除,得到棕色油狀物,無需任何進一步純化即將其用于后續步驟。

1-氨基-2-苯基環丙烷甲酸乙酯

將75.131mL的1MHCl(75.131mmol)加入粗制1-硝基-2-苯基-環丙烷甲酸乙酯的100mLi-PrOH溶液中。然后以小份加入9.829g(150.26mmol)鋅粉,15min加完,在室溫下允許溶液攪拌3h。用飽和NaHCO3淬滅懸浮液,攪拌15min,然后通過硅藻土墊過濾,用EtOAc清洗。用CH2Cl2萃取水相,用Na2SO4干燥合并的有機相,過濾,并在減壓下蒸發。由順反異構體構成的粗制混合物無需進一步純化即用于后續步驟。

1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基-環丙烷甲酸乙酯

將粗制的1-氨基-2-苯基環丙烷甲酸乙酯和0.971g(7.51mmol)DIPEA加入到1.640g(7.513mmol)叔丁氧羰基-叔丁基甲酸酯的20mLCH2Cl2溶液中。在室溫下攪拌混合物20h。加入水,用CH2Cl2萃取產物。用Na2SO4干燥合并的有機相,并蒸發。用柱層析法純化粗制的混合物(己烷/EtOAc9:1)。得到了無色油狀的400mg的反式異構體和黃色固體形式的180mg的順式異構體。順式類似物:1HNMR(CDCl3)(ppm):7.40–7.11(m,5H),4.59(bs,1H),4.32–4.10(m,2H),2.94(t,J=8.8Hz,1H),2.12(bs,1H),1.75(d,J=6.8Hz,1H),1.47–1.08(m,12H).MS(ESI):m/z:206[M-100+H]+.反式類似物:1HNMR(DMSO-d6)(ppm):=7.79(s,1H),7.36–7.09(m,5H),3.81–3.55(m,2H),2.72(t,J=8.8Hz,1H),2.08–1.92(m,1H),1.47–1.20(m,10H),0.90–0.65(m,3H).MS(ESI):m/z:206[M-100+H]+.

N-[1-(羥基甲基)-(反式)-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃下將0.100g(0.327mmol)1-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基-環丙烷甲酸乙酯溶解于1mLTHF,逐滴加入到0.017g(0.46mmol)LiAlH4的2mLTHF懸浮液中。使得反應混合物達到室溫,攪拌6h。將懸浮物冷卻至0℃,用飽和的硫酸氫鈉淬滅。用EtOAc稀釋懸浮液,用硅藻土墊過濾。干燥溶液,濃縮,通過柱層析法純化粗制的混合物(己烷/EtOAc從8:2至1:1),以得到無色油狀的38mg(44%)的N-[1-(羥基甲基)-(反式)-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(CDCl3)(ppm):7.44–7.15(m,5H),5.28(bs,1H),3.54–3.28(m,2H),2.53(dd,J=7.6,9.0Hz,1H),1.62–1.42(m,9H),1.35(t,J=6.4Hz,1H),1.31–1.23(m,1H).MS(ESI):m/z:286[M+Na]+.

[1-氨基-(反式)-2-苯基-環丙基]甲醇

將0.5mL二氧六環中的4MHCl加入到0.03g(0.1mmol)N-[1-(羥基甲基)-(反式)-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯的0.5mL二氧六環溶液中。在室溫下攪拌反應混合物4h,然后在真空下蒸發溶劑,用Et2O粉碎產物。從MeOH/Et2O結晶得到白色固體形式的16mg(70%,氯化氫)的[1-氨基-(反式)-2-苯基-環丙基]甲醇。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):8.41(bs,3H),7.39–7.16(m,5H),5.16(bs,1H),3.29(dd,J=4.6,12.0Hz,1H),3.21–3.07(m,1H),2.57(t,J=8.6Hz,1H),1.37(d,J=7.3Hz,2H).MS(ESI):m/z:164[M+H]+.

實施例B-2[1-氨基-(順式)-2-苯基-環丙基]甲醇

從1-(叔丁氧羰基氨基)-(順式)-2-苯基-環丙烷甲酸乙酯開始類似地制備該化合物。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):8.01(bs,3H),7.43–7.22(m,5H),5.44(t,J=5.1Hz,1H),3.74(dd,J=5.9,11.7Hz,1H),3.48(dd,J=3.9,11.7Hz,1H),2.40(dd,J=7.3,9.3Hz,1H),1.36(t,J=6.8Hz,1H),1.28(dd,J=6.4,9.8Hz,1H).MS(ESI):m/z:164[M+H]+.

實施例C-1(1R,2S)-1-乙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-環丙胺

將1.2mlCH2Cl2和0.05mL水中的0.030g(0.15mmol)(1R,2S)-1-乙基-2-苯基環丙胺氯化氫和0.025g(0.18mmol)2-甲氧基苯甲醛(SigmaAldrich)的混合物在室溫下劇烈攪拌10分鐘。然后,緩慢加入0.048g(0.23mmol)NaBH(OAc)3,允許反應再繼續繼續2h。用1ml飽和的NaHCO3水溶液洗滌反應混合物,用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的有機層,過濾,并蒸發。用柱層析法純化粗制的混合物(洗脫液:CH2Cl2),以得到白色油狀的25mg(58%)(1R,2S)-1-乙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-環丙胺。1HNMR(CDCl3)(ppm):7.69-7.65(m,1H),7.40–7.30(m,1H),7.27–7.14(m,3H),7.04–6.88(m,4H),4.29–4.11(m,2H),3.94(s,3H),3.01-2.97(m,1H),1.91-1.87(m,1H),1.63–1.53(m,1H),1.17–0.98(m,5H).MS(ESI):m/z:282[M+H]+.

實施例C-2(1R,2S)-1-乙基-N-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-苯基-環丙胺

從(1R,2S)-1-乙基-2-苯基-環丙胺氯化氫和2-甲氧基萘-1-乙醛(SigmaAldrich)開始,與實施例C-1類似地制備下列化合物。1HNMR(CDCl3)(ppm):8.13-8.09(m,1H),7.86–7.76(m,2H),7.56-7.51(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.32–7.15(m,6H),4.44–4.28(m,2H),4.00(s,3H),2.45(bs,1H),1.72–1.54(m,1H),1.25–1.07(m,2H),1.05–0.92(m,4H).MS(ESI):m/z:332[M+H]+.

實施例C-32-[[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮二氯化氫

N-[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯

將0.77g(2.8mmol)疊氮磷酸二苯酯和0.34g(3.3mmol)TEA加入0.45g(2.6mmol)(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙烷甲酸的25mL干燥叔丁醇溶液中。將得到的溶液在90℃下攪拌20h。然后將溶劑去除,殘余物在10%Na2CO3水溶液和Et2O之間分配。用Na2SO4干燥合并的有機層,濃縮,用柱層析法純化(洗脫液:EtOAc/環己烷,1:100至20:100),以得到370mg(59%)的N-[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(CDCl3)(ppm):7.51–7.01(m,5H),5.02(s,1H),2.49–2.28(m,1H),1.74–1.36(m,9H),1.21–1.15(m,1H),1.11–0.98(m,4H).

N-[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁 酯

0℃下,將2mL無水DMF中的0.05g(0.20mmol)N-[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯加入到0.012g(0.51mmol)NaH的3mL無水DMF懸浮液中。30分鐘后,加入0.047g(0.22mmol)2-氯-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮氯化氫(ChemBridgeCorp.),在0℃下攪拌混合物1h。然后,在真空下濃縮溶液,通過柱層析法純化殘余物(洗脫液:CH2Cl2和MeOH/NH3(99:0.1)95:5),以得到無色油狀的25mg(32%)N-[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):7.40–7.07(m,5H),4.09–4.01(m,2H),3.60–3.36(m,4H),2.47–2.38(m,1H),2.37–2.26(m,4H),2.20(s,3H),1.50–1.34(m,9H),1.31–1.18(m,1H),1.09–0.83(m,4H).MS(ESI):m/z:388[M+H]+.

2-[[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮氯化氫

在0℃下將0.022g(0.057mmol)N-[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯懸浮于0.200mL干燥CH2Cl2,用1mL二氧六環中的4MHCl處理3h。蒸發溶劑,得到油,將其用干燥Et2O和CH2Cl2粉碎,以得到白色固體形式的10mg(49%)的2-[[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮氯化氫。1HNMR(D2O)(ppm):7.31–7.24(m,2H),7.23–7.13(m,3H),4.49–4.37(m,1H),4.33–4.13(m,2H),3.98–3.86(m,1H),3.56–3.39(m,3H),3.14–2.93(m,3H),2.82(s,3H),2.69–2.56(m,1H),1.52–1.38(m,1H),1.32–1.22(m,1H),1.01(s,3H).MS(ESI):m/z:288[M+H]+.

實施例C-42-[[(1S,2S)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮

在實施例C-3的合成的最后一步期間形成約10%的順式衍生物C-4。通過制備型HPLC的純化提供其三氟乙酸鹽形式的2-[[(1S,2S)-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮。1HNMR(D2O)(ppm):7.57–7.17(m,5H),3.31(bs,8H),2.77(s,3H),2.52–2.41(m,1H),1.62–1.53(m,1H),1.49(s,3H),1.27–1.06(m,1H).MS(ESI):m/z:288[M+H]+.

根據實施例C-3所述的方法,從合適的BOC?;さ陌泛禿鮮實穆然蜾?烷基衍生物來合成下列化合物(表3)。根據實施例C-4所述的方法制備順式化合物C-7。從其相應的cis-Boc?;さ鬧屑洳?對于C-9是N-[順式-1-乙基-2-苯基-環丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯,對于C-11是N-[順式-1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯)開始得到順式化合物C-9和C-11,其是根據對于實施例C-3的合成的第二步所述的條件(約10-20%相對于反式類似物)通過用DMF和NaH處理反式-BOC中間體并通過柱層析法(洗脫液:EtOAc/己烷,0:100至2:98)從其相應的反式類似物分離來形成的。

表3

根據實施例C-1所述的方法,從合適的胺和醛開始合成下列化合物(表4):

表4

實施例D-1:順式-1,2-二苯基環丙胺氯化氫

如ActaChem.Scand.,1966,1424-1426中所述制備順式-1,2-二苯基環丙胺氯化氫。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):=8.57(s,3H),7.60–7.32(m,10H),2.68–2.61(m,1H),1.96–1.90(m,1H),1.87–1.80(m,1H).MS(ESI):m/z:210[M+H]+.

實施例D-2:反式-1,2-二苯基環丙胺氯化氫

如ActaChem.Scand.,1966,1424-1426所述制備反式-1,2-二苯基環丙胺氯化氫。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):=8.94(s,3H),7.41–6.88(m,10H),2.93–2.82(m,1H),2.13–2.06(m,1H),1.87–1.75(m,1H).MS(ESI):m/z:210[M+H]+.

根據實施例A-1所述的方法,從合適的苯乙烯氧化物和磷?;宜狨ダ春銑上鋁謝銜?表5)。通過制備型HPLC來純化化合物A-62、A-70、A-81、A-84、A-88、A-89、A-96、A-97、A-98、A-99、A-100、A-106、A-107、A-117。使用其相應的順式-BOC-?;さ鬧屑涮錘-[順式-1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯作為起始原料得到順式化合物A-63,其通過根據對于實施例C-3的合成的第二步所述的條件(約50%相對于反式類似物)的處理,以及通過柱層析法(洗脫液:EtOAc/己烷,2:98至20:80)與反式類似物分離來形成的。

表5

根據實施例A-30所描述的烏爾曼型反應步驟,從合適的胺或酰胺和合適的溴代苯基中間體來合成下列化合物(表6)。根據如下修改的條件的烏爾曼型反應步驟,從合適的溴代苯基中間體和芐基醇來類似地合成芐氧基化合物A-67:所用的Cu配體為8-羥基-喹啉,而非DMEDA,堿為K3PO4,而非K2CO3。芐基醇是反應物同時也是反應溶劑。

表6

實施例A-119:4-[反式-2-氨基-2-(2-萘甲基)環丙基]苯胺2,2,2-三氟乙酸

從2-二乙氧基磷?;?3-(2-萘基)丙酸乙酯開始,(中間體1)根據對實施例48所述來制備該化合物,通過制備型HPCL來純化。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):8.36–6.62(m,17H),2.92(d,J=15.2Hz,1H),2.56–2.51(m,2H),1.72–1.60(m,1H),MS(ESI):m/z:289[M+H]+.

實施例A-120:N-[4-(反式-2-氨基-2-乙基-環丙基)苯基]-4-(羥乙基氨基)苯甲酰胺氯化氫

根據對實施例30所述的烏爾曼型反應步驟,從4-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰胺和N-[反式-2-(4-溴代苯基)-1-乙基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯。將H2O/EtOH(1:1)中的N-[反式-1-乙基-[4-[[4-(2-氧代惡唑烷-3-基)苯甲酰]氨基]苯基]環丙基]氨基甲酸叔丁酯中間體在70℃下用LiOH處理3h。蒸發后,溶劑被蒸發,用H2O洗滌混合物并過濾,以得到N-[反式-1-乙基-2-[4-[[4-(2-羥乙基氨基)苯甲酰]氨基]苯基]環丙基]氨基甲酸叔丁酯中間體,將其根據對實施例30最后一步所述的步驟來用HCl水解,以得到N-[4-(反式-2-氨基-2-乙基-環丙基)苯基]-4-(羥乙基氨基)苯甲酰胺氯化氫。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):9.78(s,1H),8.36(bs,3H),7.83–7.59(m,4H),7.24–7.09(m,2H),6.70–6.55(m,2H),5.75(s,1H),3.58–3.54(m,2H),3.16(t,J=6.1Hz,2H),2.45–2.40(m,1H),1.44–1.17(m,4H),0.81(t,J=7.6Hz,3H).MS(ESI):m/z:340[M+H]+.

實施例A-121:N-[3-[1-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]三唑-4-基]苯基]氨基甲酸芐酯

N-(3-乙炔基苯基)氨基甲酸芐酯

將1.810gNa2CO3(17.07mmol)和1.6g氯甲酸芐酯(9.4mmol,Sigma-Aldrich)加入到1.00g3-乙炔基苯胺(8.54mmol,Sigma-Aldrich)的THF/水(1:1,v:v)溶液中。在室溫下2h之后,濃縮溶液,殘余物在EtOAc和鹽水之間分配。用鹽水洗滌有機層并濃縮,以得到2.100g油狀的N-(3-乙炔基苯基)氨基甲酸芐酯(97.90%)。1HNMR(CDCl3)(ppm):7.58–7.48(m,1H),7.45–7.12(m,8H),6.65(s,1H),5.22(s,2H),3.07(s,1H).MS(ESI):m/z:252[M+H]+.

N-[反式-2-[4-[4-(3-芐氧基羰基氨基苯基)三唑-1-基]苯基]-1-乙基-環丙基]氨基甲酸叔 丁酯

將4ml螺絲杯瓶中充入25mgN-(3-乙炔基苯基)氨基甲酸芐酯(0.099mmol)、2mg2-[(1,2-二羥乙基)-4-羥基-5-氧代-2H-呋喃基-3-醇鈉(0.01mmol)、30mg反式N-[2-(4-疊氮基苯基)-1-乙基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.099mmol,根據對實施例49第一步所述的方法制備),以及0.2mg硫酸銅(0.001mmol)。加入0.4mL叔丁醇:水(1:1,v:v),向混合物中通入氮氣氣泡約5min,在65℃下攪拌懸浮液3h。濃縮混合物,通過柱層析法(己烷/EtOAc70:30)純化,得到0.046gN-[反式-2-[4-[4-(3-芐氧基羰基氨基苯基)三唑-1-基]苯基]-1-乙基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯(84%)。1HNMR(CDCl3)(ppm):8.19(s,1H),7.97(s,1H),7.76–6.63(m,13H),5.24(s,2H),5.06(s,1H),2.59–2.42(m,1H),1.90–1.39(m,10H),1.24–1.16(m,1H),1.11–0.98(m,1H),0.96–0.74(m,4H).MS(ESI):m/z:554[M+H]+.

N-[3-[1-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-1-乙基-環丙基]三唑-4-基]氨基甲酸叔丁 酯氯化氫

將0.035mgN-[反式-2-[4-[4-(3-芐氧基羰基氨基苯基)三唑-1-基]苯基]-1-乙基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.063mmol)溶解于1.0mLEt2O中。在冰浴中冷卻溶液,然后加入2MHCl(0.632mmol)的0.316mLEt2O溶液。在室溫下過夜攪拌之后,濃縮反應混合物。加入Et2O,過濾掉懸浮液。Et2O洗滌殘余物2次,得到固體形式的22mgN-[3-[1-[4-[反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]三唑-4-基]苯基]氨基甲酸叔丁酯氯化氫(71%)。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):9.93(s,1H),9.24(s,1H),8.51(s,3H),8.27–7.01(m,13H),5.18(s,2H),2.75–2.56(m,1H),1.54–1.36(m,3H),1.34–1.22(m,1H),0.83(t,J=7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z:454[M+H]+.

根據對實施例A-121所述的Click類型反應方法,從合適的疊氮化物和合適的炔烴中間體開始來合成下列化合物(表7)。

表7

實施例A-127N-[4-[(1S,2R)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺氯化氫

根據為實施例A-30所描述的烏爾曼型反應步驟制備該化合物。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):10.32(s,1H),8.36(bs,3H),8.09–8.00(m,2H),7.89–7.80(m,2H),7.79–7.71(m,4H),7.56–7.47(m,2H),7.47–7.39(m,1H),7.27–7.19(m,2H),2.56–2.51(m,1H),1.43–1.19(m,4H),0.82(t,J=7.6Hz,3H).MS(ESI):m/z:357[M+H]+.

實施例A-128N-[4-[(1R,2S)-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-4-苯基-苯甲酰胺氯化氫

根據為實施例A-30所描述的烏爾曼型反應步驟制備該化合物。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):10.31(s,1H),8.34(s,3H),8.09–7.97(m,2H),7.88–7.80(m,2H),7.78–7.72(m,4H),7.56–7.47(m,2H),7.45–7.38(m,1H),7.28–7.18(m,2H),2.54–2.51(m,1H),1.45–1.18(m,4H),0.82(t,J=7.6Hz,3H).MS(ESI):m/z:357[M+H]+.

實施例A-129反式1-芐基-2-(3-甲氧基苯基)環丙胺氯化氫

從合適的苯乙烯氧化物和膦?;宜狨タ?,根據對實施例A-1所述的方法制備化合物A-129。MS(ESI):m/z:254[M+H]+.

實施例A-1301-[3-[(反式-2-氨基-2-乙基-環丙基]苯基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮氯化氫

根據對實施例A-30所述的方法制備化合物A-130。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):8.32(bs,3H),7.53–7.77(m,3H),7.23–7.46(m,4H),7.07(s,1H),6.88–6.99(m,1H),3.85–4.06(m,4H),2.52–2.60(m,1H),1.16–1.50(m,4H),0.83(t,J=7.34Hz,3H).MS(ESI):m/z:322[M+H]+.

實施例A-131反式-1-乙基-2-[4-(4-苯基三唑-1-基)苯基]環丙胺氯化氫

根據對實施例A-121所述的方法制備化合物A-131。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):9.31(s,1H),8.36(bs,3H),7.93(s,4H),7.57–7.45(m,4H),7.43–7.35(m,1H),2.67–2.58(m,1H),1.47(s,1H),1.44–1.36(m,2H),1.35–1.25(m,1H),0.83(t,J=7.6Hz,3H).MS(ESI):m/z:305[M+H]+.

實施例A-132反式1-乙基-2-苯基-環丙胺氯化氫

根據對實施例A-1所述的方法制備化合物A-132。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):8.40(s,3H),7.37–7.29(m,2H),7.28–7.21(m,3H),2.58–2.51(m,1H),1.40–1.28(m,3H),1.26–1.17(m,1H),0.79(t,J=7.6Hz,3H).MS(ESI):m/z:162[M+H]+.

實施例B-3反式-1-(苯甲氨基)甲基-2-苯基-環丙胺二氫氯化物

N-[1-甲?;?反式-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯

將1g活化的分子篩和910mg(2.4mmol)的PDC在室溫下加入到488mg(1.85mmol)的N-[1-(羥甲基)-反式-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯的干燥CH2Cl2(12mL)溶液中(實施例B-1,步驟4)。7小時后,加入Et2O,通過硅藻土短墊過濾混合物,用CH2Cl2:Et2O(1:1)洗脫。蒸發溶劑,通過柱層析法(己烷、EtOAc從95:5至6:4)純化,以得到無色固體形式的320mg(66%)的N-[1-甲?;?反式-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(CDCl3)(ppm):8.71(bs,1H),7.51–7.17(m,5H),5.21(bs,1H),3.11(bs,1H),2.21–2.12(m,1H),1.80(bs,1H),1.51(s,9H).MS(ESI):m/z:162[M-100+H]+.

N-1-[(苯甲氨基)甲基-反式-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯

將100mg活化的分子篩在室溫下加入到30mg(0.11mmol)的N-[1-甲?;?反式-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯的0.5mL的DCE溶液中,然后加入0.013mL(0.230mmol)乙酸和0.015mL(0.14mmol)的苯甲胺。在室溫下攪拌混合物約90分鐘,然后在室溫下分批加入37mg(0.17mmol)NaBH(OAc)3。90分鐘后,用Na2CO3淬滅反應混合物,用CH2Cl2萃取水相。干燥合并的有機層,蒸發,通過柱層析法純化粗制混合物(己烷/EtOAc4:6),以得到淺黃色固體形式的30mg(74%)N-1-[(苯甲氨基)甲基-反式-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(CDCl3)(ppm):7.35–7.01(m,10H),5.31(bs,1H),3.69–3.47(m,2H),2.67–2.31(m,3H),1.48(s,9H),1.32–1.20(m,2H).MS(ESI):m/z:353[M+H]+.

1-(苯甲氨基)甲基-反式-2-苯基-環丙基二氯化氫

在-78℃,將0.21mL(0.43mmol)2MHCl的Et2O溶液加入到30mg(0.085mmol)N-1-[(苯甲氨基)甲基-反式-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯的1.6mL干燥MeOH/Et2O(4:6)溶液中。將得到的混合物在-78℃攪拌約4小時。然后,加入0.107mL4MHCl的1,4-二氧六環溶液,將混合物于4℃放置約40h。再加入0.054mL4MHCl的1,4-二氧六環溶液,先將反應混合物于4℃放置48h,然后在室溫放置額外的6h。然后,溶劑給出米黃色粉末形式的20mg(72%)1-(苯甲氨基)甲基-反式-2-苯基-環丙基二氯化氫。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):9.02(bs,5H),7.60–7.21(m,10H),4.17–3.98(m,2H),3.48–3.37(m,1H),2.77–2.66(m,1H),2.45–2.32(m,1H),1.98–1.54(m,2H).MS(ESI):m/z:253[M+H]+.

根據對化合物B-3所述的方法制備下列化合物(表8)。

表8

根據對實施例C-1所述的方法,從合適的胺和醛出發來合成下列化合物(表9)。根據現已詳知的方法,通過用Et2O中HCl處理化合物C-18得到化合物C-19。通過制備型HPLC純化化合物C-20。

表9

根據對實施例C-3所述的方法,從合適的BOC?;さ陌泛禿鮮實穆然蜾?烷基衍生物來合成下列化合物(表10)。通過制備型HPLC來純化化合物C-21、C-22、C-25和C-26。根據對實施例C-4所述的方法制備順式化合物C-26。使用其相應的順式-Boc?;さ鬧屑涮?對于C-28是N-[順式-1-甲基-2-苯基-環丙基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧-乙基]氨基甲酸叔丁酯,對于C-22是順式-N,1-二甲基-2-苯基-環丙胺氯化氫)作為起始材料,得到順式化合物C-28和C-22,其是根據對于實施例C-3的合成的第二步所述的條件(約10-20%相對于反式類似物)通過用DMF和NaH處理反式-BOC中間體并通過柱層析法(洗脫液:對于C-28是CH2Cl2/MeOH/NH396:4:0.4,對于C-22是EtOAc/環己烷)從其相應的反式類似物分離來形成的。

表10

實施例C-302-[(反式-1-乙基-2-苯基-環丙基)氨基]-1-(1-哌啶基)乙酮氯化氫

2-[(反式-1-乙基-2-苯基-環丙基)氨基]乙酸乙酯

將0.34mLDIPEA(2mmol)加入到0.2g反式-1-乙基-2-苯基-環丙胺氯化氫(1mmol,如對實施例A-1所述地制備)的4mLCH3CN溶液中。完成胺的溶解之后,加入0.12mL2-溴代乙酸乙酯(1.1mmol,SigmaAldrich),在室溫下攪拌混合物。40h后,加入0.034mL2-溴代乙酸乙酯(0.3mmol),繼續攪拌額外的5h。在真空下去除溶劑,通過用CH2Cl2洗脫的快速柱層析法純化粗產物,以得到無色油狀的0.211g(84%)2-[(反式-1-乙基-2-苯基-環丙基)氨基]乙酸乙酯。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):9.42(bs,2H),7.42–7.12(m,5H),4.25(q,J=7.3Hz,2H),4.15(bs,2H),2.71(bs,1H),1.57–1.39(m,2H),1.36–1.22(m,4H),1.18–1.07(m,1H),0.77(t,J=7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z:248[M+H]+.

2-[叔丁氧羰基-(反式-1-乙基-2-苯基-環丙基)氨基]乙酸

將0.016gLiOH(0.68mmol)的1.1ml水溶液加入到0.140g2-[(反式-1-乙基-2-苯基-環丙基)氨基]乙酸乙酯(0.56mmol)的4.5mLTHF溶液中,在室溫下將其劇烈攪拌2h。加入0.170mg碳酸二叔丁基酯(0.78mmol),將混合物攪拌過夜。去除溶劑后,用EtOAc溶解粗產物,用鹽水洗滌,用Na2SO4干燥有機層。將溶液過濾,干燥,通過用CH2Cl2/MeOH(100%CH2Cl2到90:100)洗脫的快速柱層析法純化粗制混合物,以得到無色油狀的2-[叔丁氧羰基-(反式-1-乙基-2-苯基-環丙基)氨基]乙酸(62%)。MS(ESI):m/z:318[M-H]-.

N-[反式-1-乙基-2-苯基-環丙基]-N-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

將0.028mgHOBt(0.21mmol)和0.048mgEDC(0.25mmol)加入0.068mg2-[叔丁氧羰基-(反式-1-乙基-2-苯基-環丙基)氨基]乙酸(0.21mmol)的1.5mL干燥DMF溶液中,并在冰浴中冷卻。讓混合物冷卻至室溫,攪拌1.5h。加入0.025mL哌啶(0.25mmol),繼續攪拌額外的30min。將混合物倒入水中,用EtOAc萃取。用1MHCl、飽和的NaHCO3,最后用鹽水洗滌有機相。用Na2SO4干燥有機層,過濾,在真空下濃縮,以得到無色油狀的0.070g(85%)N-[反式-1-乙基-2-苯基-環丙基]-N-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI):m/z:387[M+H]+.

2-[[反式-1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(1-哌啶基)乙酮氯化氫

向冰浴中冷卻的0.041gN-[反式-1-乙基-2-苯基-環丙基]-N-[2-氧-2-(1-哌啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.106mmol)的0.8mLEt2O溶液中緩慢加入0.53mL2MHCl的Et2O溶液(1.06mmol)。然后,讓混合物達到室溫。額外2h后,冷卻混合物,加入0.53mL4MHCl(2.12mmol)二氧六環溶液,在室溫下將溶液攪拌過夜。干燥粗制混合物,用Et2O粉碎,過濾并洗滌,以得到白色固體形式的0.027g(79%)2-[[反式-1-乙基-2-苯基-環丙基]氨基]-1-(1-哌啶基)乙酮氯化氫。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):9.03(bs,2H),7.40–7.20(m,5H),4.17(s,2H),3.58–3.45(m,2H),3.40(bs,2H),2.76–2.68(m,1H),1.68–1.39(m,8H),1.35–1.28(m,1H),1.26–1.15(m,1H),0.75(t,J=7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z:287[M+H]+.

實施例C-31反式-1-乙基-2-苯基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]環丙胺二氯化氫

N-[反式-1-乙基-2-苯基-環丙基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

將0.043gN-[反式-1-乙基-2-苯基-環丙基]-N-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.11mmol,實施例C-30,步驟3)的1mL干燥THF溶液加入經攪拌且冰冷的1MLiAlH4(0.132mmol)THF溶液中。在室溫下繼續攪拌2h,然后將混合物倒入水中,用EtOAc萃取。分離有機相,用Na2SO4干燥并過濾。通過用CH2Cl2/MeOH(97:3)洗脫過的快速柱層析法純化粗制混合物,以得到無色油狀的0.08mgN-[反式-1-乙基-2-苯基-環丙基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(19%)。MS(ESI):m/z:373[M+H]+.

反式-1-乙基-2-苯基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]環丙胺二氯化氫

將2MHCl的0.215mLEt2O溶液(0.43mmol)緩慢加入到0.016mgN-[反式-1-乙基-2-苯基-環丙基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.043mmol)的0.4mL冰冷干燥Et2O溶液。先讓混合物達到室溫,1h后再將混合物冷卻至0℃。加入0.215mLHCl(二氧六環中4M,0.86mmol),在室溫下攪拌溶液72h。將粗制混合物進行真空處理,用Et2O粉碎,過濾,洗滌,并干燥,以得到米黃色固體形式的0.009g反式-1-乙基-2-苯基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]環丙胺二氯化氫(60%)。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):10.38(bs,1H),9.70(bs,2H),7.43–7.14(m,5H),3.73–3.42(m,6H),3.11–2.92(m,2H),2.88–2.77(m,1H),1.88–1.68(m,5H),1.65–1.33(m,4H),1.20–1.04(m,1H),0.85(t,J=7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z:273[M+H]+.

實施例C-325-[[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]甲基]-1,3,4-惡二唑-2-胺

N-[5-[[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]甲基]-1,3,4-惡二唑-2-基]氨基甲酸酯

在室溫下,將340mg(2.46mmol)K2CO3和215mg(0.920mmol)N-[5-(氯代甲基)-1,3,4-惡二唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(如WO2012/013728所述制備)加入到181mg反式-1-甲基-2-苯基-環丙胺(1.23mmol)的3mLDMF溶液中。1h后將反應混合物倒入冰中,用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機相,用Na2SO4干燥,過濾并濃縮。通過先使用CH2Cl2/MeOH97:3作為洗脫液(columnKP-NH)的柱層析法來純化殘余物,然后用CH2Cl2/EtOAc(8:2至9:1)重新純化,以得到淺黃色油狀的18mg(4.2%)N-[5-[[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]甲基]-1,3,4-惡二唑-2-基]氨基甲酸酯。1HNMR(CDCl3)(ppm):7.31–7.25(m,2H),7.22–7.17(m,1H),7.16–7.11(m,2H),4.12(s,2H),2.28–2.18(m,1H),1.55(s,9H),1.18–1.09(m,1H),1.01(s,3H),0.97–0.91(m,1H)MS(ESI):m/z:345[M+H]+.

5-[[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]甲基]-1,3,4-惡二唑-2-胺

將50μL(0.65mmol)三氟乙酸加入到冷卻至0℃的16mg(0.046mmol)N-[5-[[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]甲基]-1,3,4-惡二唑-2-基]氨基甲酸酯的攪拌的0.3mL干燥CH2Cl2溶液中。使反應混合物到達室溫,攪拌3h。然后,去除溶劑,在MeOH中溶解粗制混合物,通過SCX盒(PoraPakRxnCX,Waters)洗脫,以得到淺黃色固體形式的8.8mg(77%)5-[[[反式-1-甲基-2-苯基-環丙基]氨基]甲基]-1,3,4-惡二唑-2-胺。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):7.29–7.20(m,2H),7.18–7.07(m,3H),6.92(bs,2H),ABSystem:VA=3.8,VB=3.78,JAB=14.7Hz,2.79(bs,1H),2.04–1.95(m,1H),0.96–0.88(m,2H),0.87(s,3H).MS(ESI):m/z:245[M+H]+.

實施例D-3反式-1-(4-硝基苯基)-2-苯基-環丙胺氯化氫

(E)-2-(4-硝基苯基)-3-苯基-2-丙烯酸甲酯

將HCl37%(0.050mL)和H2SO4(0.050mL)加入到的0.720g(2-(4-硝基苯基)-3-苯基-2-丙烯酸(SigmaAldrich,cat.No.S337463,2.70mmol)的干燥MeOH(10mL)中。在回流下加熱7h后,在真空下濃縮反應混合物。在Et2O和Na2CO3水溶液中溶解粗制混合物,用30mLEt2O萃取三次。用Na2SO4干燥得到的有機層,過濾并濃縮,以得到淺黃色固體形式的所需的(E)-2-(4-硝基苯基)-3-苯基-2-丙烯酸甲酯(0.517g,1.83mmol,68%)。1HNMR(CDCl3)=8.30–8.18(m,2H),7.98(s,1H),7.54–6.91(m,7H),3.82(s,3H).MS(ESI):m/z:284[M+H]+.

(E)-2-(4-硝基苯基)-3-苯基-2-丙烯酸甲酯

在氮氣氣氛下分批將氫化鈉(礦物油中60%)加入到三甲基氧化锍碘(0.486g,2.21mmol)的干燥DMSO(12mL)溶液中。然后,逐滴加入(E)-2-(4-硝基苯基)-3-苯基-2-丙烯酸甲酯(0.500g,1.76mmol)的干燥DMSO(6mL)溶液,在室溫下先攪拌混合物2h,然后加熱至55℃1.5h。然后用水稀釋溶液,用Et2O萃取(三次40mL)。用Na2SO4干燥得到的有機層,過濾掉,蒸發,并通過快速柱層析法(洗脫液:正己烷/EtOAc90:10)純化,以得到無色油狀的(E)-2-(4-硝基苯基)-3-苯基-2-丙烯酸甲酯(0.612mmol,35%)。1HNMR(CDCl3)=8.04–7.94(m,2H),7.25–7.17(m,2H),7.13–7.05(m,3H),6.84–6.75(m,2H),3.69(s,3H),3.29–3.18(m,1H),2.28–2.19(m,1H),2.00–1.90(m,1H).

反式-1-(4-硝基苯基)-2-苯基-環丙烷羧酸

將EtOH(0.500mL)、水(0.500mL)和氫氧化鋰(0.045g,1.9mmol)加入到0.140g反式-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-苯基-環丙烷羧酸酯(0.471mmol)的THF(0.100mL)溶液中。在MW輻射下將混合物加熱至115℃70min。在真空下蒸發有機溶劑,將得到的含水混合物冷卻至0℃,用水稀釋,用2MHCl熄滅。過濾掉沉淀物,用水洗滌得到的固體,干燥,以得到0.123g反式-1-(4-硝基苯基)-2-苯基-環丙烷羧酸(0.434mmol,92%)。1HNMR(DMSO-d6)=12.78(s,1H),8.05–7.85(m,2H),7.40–7.26(m,2H),7.12–6.98(m,3H),6.95–6.85(m,2H),3.17–3.06(m,1H),2.22–2.12(m,1H),2.04–1.94(m,1H).MS(ESI):m/z:284[M+H]+.

N-[反式-1-(4-硝基苯基)-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯

將二苯基磷?;?0.092mL,0.430mmol)和TEA(0.070mL,0.50mmol)加入到0.110g(0.388mmol)反式-1-(4-硝基苯基)-2-苯基-環丙烷羧酸的干燥叔丁醇(3.00mL)溶液中。在95℃下攪拌得到的溶液7h。然后,濃縮混合物,在10%Na2CO3水溶液和CH2Cl2之間分配,通過快速柱層析法(洗脫液:己烷/EtOAc95:5)純化粗制混合物,以得到0.096gN-[反式-1-(4-硝基苯基)-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.207mmol,70%)。1HNMR(DMSO-d6)=8.19(s,1H),8.06–7.85(m,2H),7.43–7.25(m,2H),7.15–6.92(m,5H),2.88–2.74(m,1H),2.28–2.11(m,1H),1.63–1.47(m,1H),1.43–1.19(m,9H).MS(ESI):m/z:355[M+H]+.

反式-1-(4-硝基苯基)-2-苯基-環丙胺氯化氫

將0.015gN-[反式-1-(4-硝基苯基)-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.042mmol)的0.5mLEt2O溶液冷卻至0℃,加入2.0MHCl(0.212mL,0.423mmol)Et2O溶液。在室溫下攪拌反應混合物16h。然后過濾形成的沉淀物,用Et2O洗滌2次,得到所需的反式-1-(4-硝基苯基)-2-苯基-環丙胺氯化氫(0.005g,0.02mmol,41%)。1HNMR(DMSO-d6)=9.05(s,3H),8.15–8.05(m,2H),7.67–7.51(m,2H),7.18–6.92(m,5H),3.05–2.90(m,1H),2.35–2.23(m,1H),1.98–1.83(m,1H).MS(ESI):m/z:255[M+H]+.

根據對實施例D-3所述的方法,從合適的肉桂酸開始合成下列化合物(表11)。起始苯基肉桂酸可從市場上購得,或者如J.Med.Chem.1971,14,921-925所報道地來制備。

表11

實施例D-6N-[4-[反式-1-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]乙酰胺氯化氫

N-[反式-1-(4-氨基苯基)-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯

將0.025MN-[反式-1-(4-硝基苯基)-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.030g,0.085mmol)的MeOH溶液在H-立方裝置(PtO2盒,1bar,20℃,流速0.5mL/min)中氫化。濃縮混合物,通過快速柱層析法(洗脫液:正己烷/EtOAc70:30)純化,以得到白色固體形式的0.020gN-[反式-1-(4-氨基苯基)-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(CDCl3)=7.19–6.34(m,9H),5.33(s,1H),3.66(bs,2H),2.84–2.68(m,1H),1.76–1.64(m,1H),1.62–1.56(m,1H),1.52–1.37(m,9H).MS(ESI):m/z:325[M+H]+.

N-[反式-1-(4-乙酰胺基苯基)-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯

在氮氣下將N-[反式-1-(4-氨基苯基)-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.020g,0.061mmol)的干燥THF(0.5mL)溶液冷卻至0℃。然后一次性加入TEA(0.017mL,0.12mmol)和乙酰氯(0.0051g,0.065mmol)。在0℃30分鐘后,濃縮反應混合物,通過快速柱層析法(洗脫液:正己烷/EtOAc60:40)純化,以得到0.022gN-[反式-1-(4-乙酰胺基苯基)-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.060mmol,97%)。1HNMR(CDCl3)=7.53–6.65(m,10H),5.43(s,1H),2.97–2.50(m,1H),2.11(s,3H),1.84–1.72(m,1H),1.66–1.60(m,1H),1.44(s,9H).MS(ESI):m/z:367[M+H]+.

N-[4-[反式-1-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]乙酰胺氯化氫

將2MHCl(0.25mL,0.49mmol)Et2O溶液在0℃下加入到1.00mL中N-[反式-1-(4-乙酰胺基苯基)-2-苯基-環丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.018g,0.049mmol)的溶液中,然后在室溫下將混合物過夜攪拌。過濾形成的沉淀物,用Et2O洗滌得到的固體,干燥,以得到作為其鹽酸鹽形式的N-[4-[反式-1-氨基-2-苯基-環丙基]苯基]乙酰胺氯化氫(0.046mmol,94%)。1HNMR(DMSO-d6)=9.97(s,1H),8.85(s,3H),7.45–7.20(m,4H),7.14–7.01(m,3H),6.93(d,J=7.3Hz,2H),2.85–2.79(m,1H),2.05–2.00(m,1H),1.98(s,3H),1.80–1.74(m,1H).MS(ESI):m/z:267[M+H]+.

2.生物學測試

2.1KDM1A(LSD1)的酶抑制測試

人重組KDM1A(LSD1)/CoRest蛋白的復合體在大腸桿菌中作為分開的蛋白來生產,并通過前人報道過的方法(FornerisF.etal.TrendsBiochem.Sci.2008,33,181-189;FornerisF.etal.J.Biol.Chem.2007,282,20070-20074)來共純化。使用包含21個氨基酸的單甲基化的H3-K4肽(由ThermoScientific定制合成)作為底物,并在50mMTRIS,pH8,0.05mg/mlBSA緩沖液中進行實驗。通過分析高壓液相色譜和質譜檢測,肽純度大于90%。

在室溫下和有氧條件下通過由與過氧化物酶測試偶聯的UltraRed檢測系統來測量在催化過程期間產生的H2O2的釋放量來估測脫甲基酶活性。簡單地說,固定量的HDM1A/CoRest復合體在多種濃度的抑制劑(例如從0-100μM,基于抑制劑強度)存在和/或不存在條件下和與過氧化物酶測試偶聯的UltraRed檢測系統的條件下在室溫下孵育15分鐘。在每種濃度下測試重復2次的抑制劑兩次。反苯環丙胺(Sigma)被用作對照。將酶和抑制劑預孵育之后,加入4.5μM單甲基化的H3-K4肽,讓實驗再進行12min。UltraRed試劑到試鹵靈的轉化通過熒光(在540nm處激發,在590nm處發射)使用酶標儀(Infinite200,Tecan)連續監測。使用任意單位來測量存在和/或不存在抑制劑條件下產生的H2O2的水平。KDM1A/CoRest的最大脫甲基酶活性在不存在抑制劑的條件下得到,并對不存在KDM1A/CoRest條件下的背景熒光進行校正。使用GraphPad軟件計算IC50。

得到的結果在表12中顯示。IC50結果分配到下列三個范圍之一:范圍A:IC50從1.0至5.0μM;范圍B:從0.1至1.0μM;范圍C:小于等于0.1μM。

表12:KDM1A抑制測驗的結果

2.2細胞生長

(Promega)作為非裂解的、單試劑添加的熒光測驗,其測量在實驗操作之后培養種群中活細胞的相對數量。CellTiter-FluorTM細胞存活實驗測量活細胞中保守的和組成型的蛋白酶活性,由此作為細胞活性的標記物。

將指數生長期的急性早幼粒細胞白血病NB4細胞(從DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturen獲得)與不同濃度的抑制劑一起孵育48h。48h后,加入相當于細胞培養基的體積的五分之一的體積的將其混合,在37℃下孵育90分鐘,以得到穩定的信號。用激發波長360nm和釋放波長535nm來記錄熒光。使用GraphPad軟件計算IC50。

在表13中顯示得到的結果。IC50結果分配到下列三個范圍之一:范圍A:IC5050-100μM;范圍B:10-50μM;范圍C:IC50小于等于10μM。

表13:細胞生長抑制實驗的結果

2.3對單胺氧化酶的生物發光偶聯實驗(MAO-Glo實驗)

用來自Promega(cat.V1402,Promega,Ma二son,WI)的MAO-Glo實驗來測量抑制劑對于MAO-A和MAO-B活性的作用。

人重組MAOA和MAOB在畢赤酵母中表達和純化,如所公開的(BindaC.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2003,9750-9755)。在室溫下以50μl(25μl反應溶液+25μl檢測試劑)在96孔半區域白板(cat.3693,Corning,Corning,NY)中進行實驗。在黑暗中孵育20min之后用酶標儀(InfiniteF200,TecanGroup,Switzerland)以0.25s每孔的整合時間來測量熒光。

在室溫下在PromegaMAO緩沖液或者PromegaMAO-B緩沖液(MAO-GloAssaykit,產品編號V1402,Promega,Ma二son,WI)中將50nMMAO-A或125nMMAO-B以5個不同抑制劑濃度(0.004-100μM)孵育15分鐘。PromegaMAO底物的濃度與計算的Km(對于MAO-A是40μM,對于MAO-B是14μM)相同。孵育反應30分鐘之后,用Promega檢測試劑停止。實驗重復2次。使用GraphPadPrism版本4.0(GraphPadSoftware,Sandiego,CA)計算IC50。表14報告了本發明的化合物和反苯環丙胺以及PCT申請WO2012/013728的兩種代表性化合物得到的抗MAO-B的IC50值與抗LSD1的比值。

為了確定化合物是否抑制熒光素檢測試劑,在不存在MAO的情況下使用0.5μMD-熒光素甲基酯作為底物(MichaelP.etal.CellNotes,2006,14,4-7,PromegaCorporationandPromegaBiosciences,Inc)來重新篩選化合物。

表14:MAO-B抑制試驗的結果

*WO2012/013728

2.4體內活性

用由Minuccietal..(MinucciS.etal.Blood2002,100,2989–2995)表征的小鼠模型進行體內活性實驗。該模型的特征在于,白血病的發育類似于人類急性早幼粒細胞白血病,其與幾種器官例如骨髓、肝臟、尤其是脾臟的成母細胞滲透相關。在進行的實驗中,研究脾腫大作為母細胞滲透和白細胞發育的讀取結果。

為了體內分析,將一百萬白細胞(從129SvEv小鼠獲得,MinucciS.etal.Blood2002,100,2989–2995,從Taconic,OneHudsonCityCentreHudson,NY(USA)獲得)靜脈內注射入非輻射的協同接受者。一旦在接受者的周邊血(注射9天后)檢測出母細胞,開始治療。以10和30mg/kg的劑量靜脈內或口服地施用化合物4天。母細胞注射5天后,殺死小鼠并取出脾臟。登記載藥組以及處理組的小鼠的脾臟的重量,并用作對于母細胞滲透的效果的證據。數據以平均數±標準中位誤差報道。

以30mg/kg口服施用的化合物A-36確定了與單獨用載藥(40%PEG-400,60%包括5%葡萄糖的水溶液)處理的小鼠相比,減少約50%脾臟重量。

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用作 組蛋白 甲基 KDM1A 抑制劑 環丙胺 衍生物
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