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马竞维戈塞尔塔: 在化學光學傳感器場所中校正滲透壓變化.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201480032067.1

申請日:

20140530

公開號:

CN105263412A

公開日:

20160120

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61B5/1468,G01N21/64 主分類號: A61B5/1468,G01N21/64
申請人: 皇家飛利浦有限公司
發明人: J·A·H·M·卡爾曼,N·蘭貝特,H·W·范克斯特倫
地址: 荷蘭艾恩德霍芬
優先權: 13170726.7
專利代理機構: 永新專利商標代理有限公司 代理人: 李光穎;王英
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480032067.1

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法律狀態公告日:

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摘要

本發明涉及一種用于以光學方式確定氣體濃度的方法,所述方法使用至少兩種發光染料,第一種發光染料相對于發光響應對于氣體濃度不敏感(參考染料),而第二種發光染料相對于發光響應對于氣體濃度敏感(指示劑染料),其,中所述染料顯示不同的發光衰減時間,使得得到的相位角指示氣體濃度,其特征在于,在第一時刻檢測到的參考染料的發光幅度被用于在所述時刻之后校正敏感度變化。本發明還涉及一種用于對確定氣體濃度的光學傳感器的測量結果進行質量評估的對應方法。

權利要求書

1.一種用于以光學方式確定氣體濃度的方法,所述方法使用至少兩種發光染料,第一種發光染料相對于發光響應對于所述氣體濃度不敏感(參考染料),而第二種發光染料相對于所述發光響應對于所述氣體濃度敏感(指示劑染料),其中,所述染料顯示不同的發光衰減時間,使得得到的相位角指示所述氣體濃度,所述方法的特征在于,在第一時刻檢測到的所述參考染料的發光幅度被用于在所述時刻之后校正敏感度變化。2.如權利要求1所述的方法,其中,所述發光染料通過單個光源而被激發。3.如權利要求1或2所述的方法,其中,所述發光染料被同時激發。4.如權利要求1或2中的任一項所述的方法,其中,所述發光染料被提供在化學-光學傳感器單元的感測層中。5.如權利要求4所述的方法,其中,所述化學-光學傳感器單元包括鄰近所述感測層的至少一個透氣層,所述至少一個透氣層適于將待測量其濃度的氣體通過所述透氣層朝向所述感測層。6.如權利要求5所述的方法,其中,所述透氣層適于防止光通過所述透氣層。7.如權利要求5或6所述的方法,其中,所述光學傳感器適于與被插設在至少所述透氣層與所述光學傳感器要被應用在其上的表面層之間的接觸介質一起操作。8.如權利要求1、2、5或6中的任一項所述的方法,包括:通過單個檢測器來測量所述參考染料和所述指示劑染料的發光響應的相行為,并通過所測量的相行為來獲得與兩種發光染料的總強度無關的發光響應向量還根據公式(I)進一步將所測量的發光響應向量分解為虛部(β)和實部(α),所述虛部(β)僅僅反映所述參考染料,而所述實部(α)是所述參考染料和所述指示劑染料的實部之和并根據公式(II)基于所述參考染料在第一時刻之后補償所測量的發光響應,其中(III)并且其中,k是反映所述發光染料的滲透性的敏感度的比率的常量,優選是參考染料強度的非線性函數,并經由所述得到的發光響應向量的所述相位角來確定所述氣體濃度9.如權利要求1、2、5或6中的任一項所述的方法,其中,所測量的發光響應的所述虛部(β)和所述實部(α)是經低通濾波的。10.如權利要求1所述的方法,其中,在一個滲透環境中,所述參考染料的發光度和所述指示劑染料的發光度之間的穩定狀態比率被用作對一個或多個不同滲透環境的校準器。11.如權利要求1所述的方法,其中,在一個滲透環境中,所述參考染料的發光度和所述指示劑染料的發光度之間的穩定狀態比率的動態被用作對變化的滲透環境的動態的校準器。12.一種用于對確定氣體濃度的光學傳感器的測量進行質量評估的方法,所述方法使用至少兩種發光染料,第一種發光染料相對于發光響應對于所述氣體濃度不敏感(參考染料),而第二種發光染料相對于所述發光響應對于所述氣體濃度敏感(指示劑染料),其中,所述染料顯示不同的發光衰減時間,使得得到的相位角指示所述氣體濃度,其特征在于,在第一時刻檢測到的所述參考染料的發光幅度在所述時刻之后指示敏感度變化,所述質量評估包括根據公式(I)確定虛部(β)其中,實部(α)是所述參考染料和所述指示劑染料的實部之和,并且其中,所述虛部(β)的緩慢和/或逐步變化指示可接受的測量質量,以及其中,所述虛部(β)的快速改變或波動變化指示不可接受的測量質量。13.如權利要求1、2、5、6、10、11或12中的任一項所述的方法,其中,所述氣體濃度是血液氣體濃度,優選地是O和/或CO的氣體濃度,更優選地是CO的氣體濃度。14.如權利要求1、2、5、6、10、11或12中的任一項所述的方法,其中,所述敏感度變化發生在滲透失衡環境中,所述在滲透失衡環境例如身體表面,優選是人類皮膚或動物皮膚。15.如權利要求1、2、5、6、10、11或12中的任一項所述的方法,其中,對所述氣體濃度的所述確定是在人類皮膚處對CO的濃度的經皮確定。

說明書

技術領域

本發明涉及一種用于來以光學方式確定氣體濃度的方法,所述方法使用至少兩種發光染料,第一種發光染料相對于發光響應對于氣體濃度不敏感(參考染料),而第二種發光染料相對于發光響應對于氣體濃度敏感(指示劑染料),其中所述染料顯示不同的發光衰減時間,使得得到的相位角指示氣體濃度,其特征在于,在第一時刻檢測到的參考染料的發光幅度被用于在所述時刻之后校正敏感度變化。本發明還涉及用于對確定氣體濃度的光學傳感器的測量結果進行質量評估的對應方法。

背景技術

神經肌肉疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)和肥胖低通氣患者通常遭受慢性呼吸衰竭。所述患者需要在家中定期處置他們的呼吸衰竭。通過氧氣治療(大部分沒有呼吸機支持)處置血氧過低患者,同時通過具有環境氣體的有創通氣(IV)和無創通氣(NIV)的處置有助于將高碳酸血患者的高二氧化碳(CO2)血液氣體水平帶回到可接受水平。通過在夜間NIV期間測量基線和動脈氧和二氧化碳水平的趨勢來檢查通氣的功效。

動脈血液氣體測量形成黃金標準。在家中開始進行通氣處置之前,患者待在醫院中以優化呼吸機設置并監測動脈血液氣體值。根據疾病嚴重性和穩定性,患者必須定期或多或少返回醫院進行檢查。呼吸道護士也能夠去家中探訪患者,以檢查呼吸機并安裝實現血液氣體分壓的無創監測的設備。在家中,通常在夜間監測血液氣體水平,并在醫院中存儲數據以及呼吸機和呼吸道數據以供后續分析。

無創血氧監測的現有技術是通過測量動脈氧氣飽和度,其涉及經由氧解離曲線的氧氣分壓。脈搏血氧定量法(SpO2)是用于對患者的動脈氧飽和的無創監測的光學方法,并成為臨床實踐中最常用的技術之一。脈搏血氧定量法是一種合理的低成本技術,并易于使用。其是在家中進行血氧監測的優選方法。

對CO2的分壓的無創監測的現有技術是通過二氧化碳圖或通過經皮CO2(PtcCO2)監測。對于具有健康肺的插管患者,通過二氧化碳圖獲得的呼氣末CO2(etCO2)值提供對動脈CO2值的良好指示。然而,在面罩和面部之間通常存在氣體泄露并且患者具有嚴重的呼吸疾病的無創通氣情況下,二氧化碳圖通常不是可靠的方法。在大部分醫院中,組合使用二氧化碳圖用于趨勢監測以及分析動脈血樣本來獲得偶爾準確的值。

經皮CO2監測不受氣體泄露和呼吸疾病的破壞,但是需要經培訓的人員來獲得可靠的值,并且由于成人之間皮膚屬性的變化而顯示一些不精確性。在家中,比起血氧定量法,較少使用CO2血液氣體監測,盡管其針對患者接收通氣具有高度相關性。

當前經皮CO2傳感器都基于以下的40年的概念(i)恒溫控制的加熱器以增加血液灌注和皮膚的氣體滲透性;(ii)皮膚和傳感器膜之間的流體層;(iii)覆蓋傳感器的氣體滲透膜;(iv)膜和傳感器之間的電解質溶液;(v)包括電化學pH傳感器和參考電極的傳感器;以及(v)補償溫度效應和皮膚新陳代謝的算法。

US6,602,716B1描述了一種以熒光方式確定樣本的生物、化學或物理參數(尤其是氣體CO2或NH3)的方法和設備,其使用兩種不同發光材料,第一種發光材料至少相對于發光強度對于參數敏感,第二種發光材料至少相對于發光強度和衰減時間對于參數不敏感。該申請還指示能夠采用相位調制技術來確定發光信號的平均相移。因此相位角φm取決于兩個信號強度的比率而不是絕對信號水平,并將允許參考短暫的指示劑染料組分的強度。

用于經皮應用的現有技術的化學-光學傳感器的另一范例在圖1中描繪,其中在光學透明載體材料的頂部上布置有兩層“硅橡膠狀”的可透氣材料。第一層(感測層)包括疏水聚合物中親脂性相位遷移劑內的兩種發光染料的混合物,即具有長發光壽命的參考染料和具有短發光壽命的pH敏感指示劑染料。第二膜層包括光反射材料(TiO2)顆粒,并防止離子傳輸到感測層或從感測層傳輸。CO2氣體通常擴散通過所述膜進入第一(感測)層并改變pH,其繼而修改來自指示劑染料的發光度。通過使用有效測量經調制的光激發的響應時間的雙壽命參考技術,能夠計算出CO2氣體的百分比。

親脂性相位遷移劑還用作化學緩沖材料,以提供水用于產生碳酸。然而,在傳感器應用場所處的滲透失衡例如可以啟動傳感器中的水傳輸,這將導致不希望的傳感器的敏感度改變。通常,這種改變需要傳感器的完全且耗時的重新校準。

因此,需要開發一種允許補償感應的氣體濃度測量不準確性的方法,尤其是不需要化學-光學傳感器的額外的重新校準。

發明內容

本發明解決了這些需求,并提供一種用于檢測以光學方式確定的氣體濃度的精確性以及用于校正該精確性的方法。上述目標專門通過一種用于以光學方式確定氣體濃度的方法實現,所述方法使用至少兩種發光染料,第一種發光染料相對于發光響應對于氣體濃度不敏感(參考染料),而第二種發光染料相對于發光響應對于氣體濃度敏感(指示劑染料),其中,所述染料顯示不同的發光衰減時間,使得得到的相位角指示氣體濃度,其特征在于,在第一時刻檢測到的參考染料的發光幅度被用于在所述時刻之后校正敏感度變化。特別地,發明人出乎意外地發現化學-光學傳感器單元中的參考染料(實驗證明其對于O2、CO2和離子不敏感)可以用作對指示劑層的敏感度的明確指示劑。例如,所述敏感度可能受到環境滲透性的影響,例如在化學-光學傳感器單元的經皮應用位置處。特別地,這可能導致改變指示劑層的含水量?;詬貿鋈艘飭系姆⑾?,對參考染料的測量可以用于校正化學-光學傳感器單元的所獲得的測量數據,而不考慮原地的滲透情況,因為在傳感器單元的感測層中的任何水傳輸活動或水積累或流出都可以經由用于含水量的參考染料的指示劑功能檢測到。這允許在相對于化學-光學傳感器單元的初始狀態可能是失衡的不同滲透環境中使用化學-光學傳感器單元,而無需重新校準所述化學-光學傳感器單元。因此,通過化學-光學傳感器單元可以有效地確定例如O2并且尤其是CO2的氣體濃度,而無需任何額外校準步驟,并且無需擔心由于水流入感測層的影響而引起的連續報錯或測量值的無效性。因此,可以基于參考染料信號,通過向量分解來有效補償化學-光學傳感器的感測結構的潛在滲透性變化。

在優選實施例中,所述發光染料通過單個光源被激發。

在另一優選實施例中,所述發光染料被同時激發。

在本發明的另一優選實施例中,所述發光染料被提供在化學-光學傳感器單元的感測層中。

在另一優選實施例中,所述化學-光學傳感器單元包括鄰近所述感測層的至少一個透氣層,其適于將待測量其濃度的氣體通過所述透氣層朝向所述感測層。

在額外實施例中,所述透氣層適于防止光通過所述透氣層。

在又一優選實施例中,所述光學傳感器適于與被插設在至少所述透氣層與所述光學傳感器要被應用在其上的表面層之間的接觸介質一起操作。

在本發明的特別優選實施例中,所述方法包括:通過單個檢測器來測量所述參考染料和指示劑染料的發光響應的相行為,并通過所測量的相行為來獲得與兩種發光染料的總強度無關的發光響應向量

還根據公式(I)進一步將所測量的發光響應向量分解為虛部(β)和實部(α),所述虛部(β)僅僅反映所述參考染料,而所述實部(α)是所述參考染料和所述指示劑染料的實部之和

其中α和β都是時間變量,

并根據公式(II)基于所述參考染料在第一時刻之后補償所測量的發光響應,

α ′ = α 1 + k ∂ ( t ) ]]>

其中(III)

∂ ( t ) = β ( t ) - β ( 0 ) β ( 0 ) ]]>

并且其中,k是反映所述發光染料的滲透性的敏感度的比率,

并經由得到的發光響應向量的相位角來確定氣體濃度(IV)

F → = α ′ + i β . ]]>

優選地,常量k是參考染料強度的非線性函數。

在本發明的具體實施例中,所測量的發光響應的所述虛部(β)和所述實部(α)是經低通濾波的。

在如上所述方法的另一實施例中,在一個滲透環境中,所述參考染料的發光度與所述指示劑染料的發光度之間的穩定狀態比率被用作對一個或多個不同滲透環境的校準器。

在如上所述方法的又一優選實施例中,在一個滲透環境中,所述參考染料的發光度和所述指示劑染料的發光度之間的穩定狀態比率的動態被用作對變化的滲透環境的動態的校準器。

在另一方面,本發明涉及一種用于對確定氣體濃度的光學傳感器的測量進行質量評估的方法,所述方法使用至少兩種發光染料,第一種發光染料相對于發光響應對于氣體濃度不敏感(參考染料),而第二種發光染料相對于發光響應對于氣體濃度敏感(指示劑染料),其中,所述染料顯示不同的發光衰減時間,使得得到的相位角指示氣體濃度,其特征在于,在第一時刻檢測到的參考染料的發光幅度在所述時刻之后指示敏感度變化,

所述質量評估包括根據公式(I)確定虛部(β)

其中,實部(α)是所述參考染料和所述指示劑染料的實部之和,并且其中,所述虛部(β)的緩慢和/或逐步變化指示可接受的測量質量,以及其中,所述虛部(β)的快速改變或波動變化指示不可接受的測量質量。

在如上所述所有方法的優選實施例中,所述氣體濃度是血液氣體濃度。尤其優選的是,確定O2和/或CO2的氣體濃度,更優選地是CO2的氣體濃度。

在如上所述所有方法的另一優選實施例中,所述敏感度變化發生在滲透失衡環境中,例如身體表面。在特別優選的實施例中,所述敏感度變化發生在人類或動物皮膚上或內。

在本發明的特別優選實施例中,如本文上述的對氣體濃度的所述確定是在人類皮膚處或內對CO2的濃度的經皮確定。

附圖說明

圖1示出了用于經皮應用的化學-光學傳感器的原理。該圖描繪了化學-光學傳感器,其包括具有光學透明載體的支撐層,包括硅膠膜的感測層,參考染料和對于氣體是透明的且pH敏感的指示劑染料,以及對氣體透明且反光的在硅膠膜中包括TiO2的層。例如,化學-光學傳感器可以在470nm(藍-綠LED)處被激發,且在500到700nm(紅)的范圍內根據指示劑和參考染料檢測到發光。參考染料具有低的響應,且發光體例如可以被包裝進球體以?;に敲饈躉2。指示劑染料具有快速響應,且主要對H+(pH)敏感,導致幅度的降低,并且由于CO2增加引起的pH降低而在白光照明下呈黃色。選擇照明光強度調制的頻率,從而在標稱CO2濃度處獲得大約45°的相移。

圖2示出了雙壽命參考技術(DLR)檢測方案的向量圖。注意,為了簡便,在向量圖中,所有的相位角被指示為絕對值,即,正角,盡管在現實中,參考染料具有緩慢響應,從而其相位角是負的并因此應當理解為“-Im”。

圖3示出了將傳感器場所轉移到較低(零)滲透環境中之后的pCO2。

圖4示出了將傳感器場所從一半水(demi-water)轉移到生理鹽水中之后的pCO2。

圖5示出了針對范例1和2中描述的實驗,作為時間函數的發光向量的虛部和實部注意,為了簡便,在向量圖中,所有的相位角被指示為絕對值,即,正角,盡管在現實中,參考染料具有緩慢響應,從而其相位角是負的并因此應當理解為“-Im”。

圖6示出了在將傳感器場所轉移到較低(零)滲透環境之后發光度的虛部(圖6A)和實部(圖6B)。

圖7示出了發光度的虛部(圖7A)和校正后的實部(圖7B)。

圖8描繪了在校正之后發光度的虛部和校正后的實部。在0和20%之間的臨床相關CO2水平隨著時間是相對恒定的。

圖9示出了在將傳感器場所轉移到較高滲透環境中之后發光度的虛部(圖9A)和實部(圖9B)。

圖10描繪了根據本發明在轉移到較高滲透環境之后校正后的傳感器響應。在0和20%之間的臨床相關CO2水平隨著時間是相對恒定的。

具體實施方式

本發明涉及一種用于檢測以光學方式確定的氣體濃度的不準確性以及用于校正這種不準確性的方法。

盡管將結合特定實施例描述本發明,但本描述不應被解釋為限制意義的。

在詳細描述本發明的示例性實施例之前,將給出對于理解本發明重要的定義。

如在本說明書中和所附權利要求中所使用的,單數形式的“一”和“一個”還包括相應的復數形式,除非在上下文中另有清楚地表示。

在本發明的上下文中,術語“大約”和“近似”表示本領域技術人員將理解仍能確保正在討論的特征的技術效果的準確性的間隔。所述術語通常指示距所指示的數值偏離±20%,優選±15%,更優選±10%,甚至更優選的±5%。

可以理解的是,術語“包括”不是限制性的。對于本發明的目的,術語“組成”被認為是術語“包括”的優選實施例。如果此后一組被定義為包括至少特定數量的實施例,則這表示還包括優選僅由這些實施例組成的組。

此外,在說明書和權利要求書中的術語“第一”、“第二”?!暗諶被頡?a)”、“(b)”、“(c)”、“(d)”等用于區別類似的元件,而不必描述順序或時間次序??梢岳斫獾氖?,這樣使用的術語在適當的環境下是可互換的,并且本文描述的本發明的實施例能夠以不同于本文所描述或圖示的其它順序操作。

假設術語“第一”、“第二”?!暗諶被頡?a)”、“(b)”、“(c)”、“(d)”、“i”、“ii”等涉及方法或使用或分析的步驟,在所述步驟中沒有時間或時間間隔連貫性,即,可以同時執行步驟或者在這些步驟之間可以存在秒、分鐘、小時、天、周、月甚至年的時間間隔,除非在申請中如本文的上文或下文中闡述所另外指明。

可以理解的是,本發明不限于本文所描述的特定方法、協議等,這些都可以改變?;箍梢岳斫獾氖?,本文所使用的術語的目的在于僅描述特定實施例,并不意圖限制本發明的范圍,其僅由所附權利要求所限制。除非另有定義,否則本文所使用的所有技術和科學術語具有與本領域普通人員所通常理解的相同的意義。

如上所述,本發明在一個方面涉及一種以光學方式確定氣體濃度的方法,所述方法使用至少兩種發光染料,第一種發光染料相對于發光響應對于氣體濃度不敏感(參考染料),而第二種發光染料相對于發光響應對于氣體濃度敏感(指示劑染料),其中,所述染料顯示不同的發光衰減時間,使得得到的相位角指示氣體濃度,其特征在于,在第一時刻檢測到的參考染料的發光幅度被用于在所述時刻之后校正敏感度變化。

術語“氣體濃度”涉及由于來自待測量的區域或區段的擴散而到達化學-光學傳感器的氣體量?!捌濉笨梢允僑魏紋牧?。優選的是,氣體是以生物方式產生的或生物活性或相關的氣體,或者以生物技術方式產生的或生物技術相關的氣體。這種氣體的范例是O2、CO2、CO、N2、NH3、NO和H2S。優選地是,應當確定其濃度的氣體是O2和/或CO2。特別優選的是,應當確定其濃度的氣體是CO2。

“相對于發光響應對氣體濃度不敏感的發光染料(參考染料)”可以是任何發光染料,其在將用于測量的化學-光學傳感器單元的背景中對如上所述的氣體濃度的增加和/或減少是惰性的。在優選實施例中,參考染料在將用于測量的傳感器單元的背景中對O2或CO2的濃度的增加和/或減少是惰性的。此外,參考染料的發光衰減時間應當不同于如下所述的指示劑染料的發光衰減時間。優選地,將在本發明的方法中使用的參考染料具有相對長的發光衰減時間,或者與如下所述的指示劑染料相比具有較長的發光衰減時間,。對氣體惰性且顯示長的衰減時間的適當參考染料的范例包括:(1)具有釕(II)、錸(I)或者鋨和銥作為中心原子和二胺配體的過渡金屬配合物;(2)具有鉑、鈀、镥或錫作為中心原子的磷光卟啉;(3)稀土的磷光配合物,例如銪、鏑或鋱;以及(4)磷光水晶,例如紅寶石、Cr-YAG、紫翠玉或磷光混合氧化物,例如氟代鍺酸鎂(magnesiumfluoro-germanate)。

“相對于發光響應對于氣體濃度敏感的發光染料(指示劑染料)”可以是任何發光染料,其在用于測量的化學-光學傳感器單元的背景中如上所述對氣體濃度的增加和/或減少敏感。在優選實施例中,參考染料在將用于測量的化學-光學傳感器單元的背景中對O2或CO2濃度的增加和/或減少敏感。此外,指示劑染料的發光衰減時間應當不同于如上所述的參考染料的發光衰減時間。優選地,將在本發明的方法中使用的指示劑染料可以具有相對短的發光衰減時間,或者與如上所述的參考染料相比具有較短的發光衰減時間。例如,指示劑染料可以是熒光染料。對氣體敏感且顯示短衰減時間的適當指示劑染料的范例包括8-羥基芘-1,3,6-三磺酸三鈉鹽(HPTS)、熒光素、羅丹明B、羅丹明B-十八酯、十六烷基吖啶橙、羥甲基香豆素、羅丹明、B-十八酯、羅丹明B、萘基熒光素、磺酰羅丹明101、曙紅、硫素以及硫酸奈爾藍。

在具體實施例中,本發明涉及參考染料和指示劑染料的組合,包括上述指示的示例性指示劑染料和參考染料的所有組合。在根據本發明的方法的背景下使用的參考染料和指示劑染料的組合(參考染料/指示劑染料)的優選范例包括:釕(II)-(氨丁三醇(tris)-4,7-二苯基(diphenyl)-1,10-鄰二氮雜菲(phenantroline))/HPTS;釕(II)-(氨丁三醇-4,7-二苯基-1,10-鄰二氮雜菲)/熒光素;釕(II)-(氨丁三醇-4,7-二苯基-1,10-鄰二氮雜菲)/羅丹明B;釕(II)-(氨丁三醇-4,7-二苯基-1,10-鄰二氮雜菲)/羅丹明B-十八酯;釕(II)-(氨丁三醇-4,7-二苯基-1,10-鄰二氮雜菲)/十六烷基吖啶橙;銪(III)-氨丁三醇-蘇氨?;?三氟甲基丙酮酸鹽/羥甲基香豆素;鉑(II)–四苯基卟啉/羅丹明B-十八酯;鉑(II)-四苯基卟啉/羅丹明B;鉑(II)-四苯基卟啉/甲萘酚熒光素;鉑(II)-四苯基卟啉/磺酰羅丹明101;鉑(II)-八乙基卟啉/曙紅;鉑(II)-八乙基卟啉/硫素;鉑(II)-十八基酮類卟啉/硫酸奈爾藍;CR(III)-YAG/硫酸奈爾藍;以及Cr(III)-YAG/甲萘酚熒光素。

本發明的方法依賴于對所述不同發光衰減時間的測量,其轉換為相移具體地,由于參考染料對于光調制響應較慢,所以相對于由光調制表示的實軸存在相移Θ,并且快速響應的指示劑染料也是。相移Θ通常依賴于所應用的光調制的頻率。得到的向量的相位角因此通常只取決于兩種染料的幅度的比率,并可以基于簡單的數學函數而被鏈接到將被測量的氣體濃度?;瘓浠八?,得到的向量的相位角指示要被測量的氣體濃度。

在優選范例中,得到的向量的相位角可以被直接鏈接到例如在化學-光學傳感器單元中要被測量的氣體的百分比。其它范例包括使用四參數波茲曼乙狀結腸擬合(Boltzmansigmoidfit),以便從0到100%范圍擬合總CO2濃度,例如在認為這種方法是必需的情況下。本發明還設想到的其它適當的方法例如包括在感興趣濃度范圍內的線性擬合。因此,基于指示劑和參考染料的不同衰減時間,可以在發光信號的固定頻率和相位角處調制激發強度,其獨立于幅度,可以被檢測并轉換為氣體敏感指示劑染料的相對強度,據此隨后可以確定氣體濃度。有利地,由光學傳遞函數中的變化引起的發光幅度效果被有效抑制,這是因為它們平等地影響兩種染料。

在具體實施例中,對參考染料和指示劑染料中不同發光衰減時間的測量本質上基于雙壽命參考原理,例如,如從US6602716B1或者從Kocincova,NewpHSensitiveSensorMaterials;LuminescentFiber-OpticDualSensorsforNon-InvasiveandSimultaneousMeasurementofpHandpO2(DissolvedOxygen)inBiologicalSystems,2007,PhDthesis,UniversityofRegensburg可推論出的。

在中心方面,本發明提供了在第一時刻使用檢測出的參考染料的發光幅度來校正在所述時刻之后檢測到的氣體濃度。因此,該校正負責測量過程中的敏感度變化,其能夠由參考染料的發光幅度的向量分解覆蓋。本文所使用的術語“校正”因此意味著,通過向量分解的任何適當方法根據測量到的發光度能夠提取來自本文所定義的參考染料的響應。隨后,能夠基于參考染料的發光幅度,補償傳感器響應(即,如上所述的氣體濃度的指示),所述發光幅度出人意料地被發現由于但不限于傳感器和環境之間的滲透壓力差而與敏感度變化非常相關,并在本發明的化學-光學傳感器單元中引入例如水傳輸。根據任何適當的數學方法,能夠執行數學分解和隨后的補償或校正。例如,可以使用正弦光激發以及幅度和相位的同步檢測。在特別優選的實施例中,已經實現硬件元件來執行這種正弦光激發以及幅度和相位的同步檢測?;股柘氳降姆獨ǚ講ü餳し⒒蛟謔庇蛑械姆治魴閱?,例如通過根據其“較長的”脈沖響應辨別參考染料?;股柘氳降謀稈∈搶繽ü謨τ酶道鏌侗浠恢笤諂滌蛑械姆治?。

優選的是,本發明的方法包括通過單個檢測器測量所述參考染料和指示劑染料的發光響應的相位特性,并獲得與相位特性測量的兩種發光染料的總強度無關的發光響應向量有利地,根據公式(I),這之后跟隨將測量到的發光響應向量分解為虛部(β)和實部(α),所述虛部(β)僅僅反映所述參考染料,而實部(α)是參考染料和指示劑染料的實部的和。

其中α和β都是時間變量。

隨后,基于參考染料,可以補償測量到的發光響應??梢愿萑魏問實鋇乃惴ɡ粗蔥姓庵植鉤?。優選根據公式(II)來執行所述補償:

α ′ = α 1 + k ∂ ( t ) ]]>

其中(III)

∂ ( t ) = β ( t ) - β ( 0 ) β ( 0 ) ]]>

并且其中,k是反映參考染料的幅度的敏感度與所述發光染料的CO2敏感度的函數。

補償發光響應向量是(IV)

F → ′ = α ′ + i β ]]>

其中相位角直接經由波茲曼乙狀結腸被鏈接到CO2濃度。

在另一優選實施例中,僅對指示劑染料α部分進行補償(V):

α ′ = α - β t a n θ 1 + k ∂ ( t ) + β t a n θ ]]>

如本文所使用的術語“反映參考染料幅度的敏感度與所述發光染料的CO2敏感度的常量”意味著參考染料和指示劑染料顯示出實驗上證明的特定滲透性或滲透性情形的敏感度。因此,導出數據可以被收集,或從適當的數據庫導出,并被以適當的常量的形式提供。在其它實施例中,所述常量可以在執行本發明的方法的同時直接從當前測量結果中導出。因此,可以在第一時刻確定k,隨后,即在進一步確定氣體濃度的期間,被用作用于在執行所述方法期間進行進一步運算的常量。

在其它實施例中,反映β-依賴到CO2敏感度的常量k可以被用作如本文上述的4個波茲曼校正常數的附加。在特別優選的實施例中,在制造期間通過應用CO2濃度的范圍而校準化學-光學傳感器(如本文上述其可以導致4個波茲曼校準常量)可以被延伸到不同的滲透性范圍?;謖庵中6?,還能夠執行常量k的校準。隨后,可以基于技術人員所已知的任何適當的算法或算術方法來確定氣體濃度。優選的是,基于得到的發光響應向量的相位角來確定氣體濃度(IV)

F → = α ′ + i β ]]>

可以根據任何適當的算術方法來執行所述確定。例如,可以使用正弦光激發以及幅度和相位的同步檢測?;股柘氳降姆獨ǚ講ü餳し⒒蛟謔庇蛑械姆治魴閱?,例如通過根據其“較長”脈沖響應來辨別參考染料?;股柘氳降謀稈∈搶繽ü謨τ酶道鏌侗浠恢笤諂滌蛑械姆治?。

在本發明的另一具體實施例中,對測量到的發光響應的虛部(β)和實部(α)進行濾波。例如,這種濾波可以是低通濾波,其可以例如通過適當的濾波算法或基于適當的設備以電子方式實施。因此,濾波器或濾波通過低頻信號并降低具有比截止頻率高的頻率的信號的幅度。在優選實施例中,可以對用于進行校正的(β)部分進行低通濾波。在某些實施例中,可以在反映滲透效應的緩慢的范圍內執行所述濾波,其可以在大約10分鐘到幾個小時的時間范圍內發生。在備選實施例中,(β)部分可用于檢測測量偽影,例如失水等,其發生地更快。在這些情況下,可以在不濾波或幾乎不濾波的情況下使用(β)部分,以適當地檢測這種快速發生的波動。

如上所述,本發明允許根據所描述的向量分解方法來確定參考染料的發光度和指示劑染料的發光度之間的穩定狀態比率。有利地,可以在特定環境中(例如,人類對象的皮膚、生物技術設備等)確定這種穩定狀態比率?;謁范ǖ牟慰既玖系姆⒐舛扔脛甘炯寥玖系姆⒐舛戎淶奈榷ㄗ刺嚷?,可以如本文所述針對化學-光學傳感器定義校準狀態。這種校準狀態可以隨后用于校準在(ii)相同環境或在(iii)不同環境(例如,不同的滲透環境)中(i)相同組成的其它化學-光學傳感器。因此,可以將構成具體情況中氣體濃度測量的校準運算的本質的穩定狀態信息用作在新環境中適當校準方法的起始點。根據每個反映具體環境的額外常量,進一步調整或修改對應的計算。例如,根據本文描述的向量分解方法確定在參考染料的發光度與指示劑染料的發光度之間的穩定狀態比率,可以導致如上所述的用于校準目的的常量k。提供這種常量k的其他備選方法也是可以的,并由本發明設想出。在優選實施例中,常量k可以是參考染料強度的非線性函數。在特別優選的實施例中,常量k是參考染料強度的非線性函數,并能夠在滲透范圍內校準。如本文所述,這些方法可以根據所使用的校正方法而變化。

例如,常量k可以用作校準過程中的另一參數,其可以有利地反映染料相對于在其環境中(例如,在封裝中)的滲透度對滲透度變化的響應

在另一備選實施例中,可以通過參考染料幅度來調整一個或多個校準波茲曼常量。

本發明還設想到一種方法,其中將在一個滲透環境中的參考染料的發光度和指示劑染料的發光度之間的穩定狀態比率的動態用作用于改變滲透環境的動態的校準器。本文所使用的術語“穩定狀態比率的動態”指的是所觀察到的穩定狀態比率(尤其是如上所述參考染料的發光度和指示劑染料的發光度的穩定狀態比率)的數學反映或描述。通過提供所觀察到行為的數學描述,導出的模型可以有利地用于類似或相同情況的校準目的。優選地,所述模型可以用作用于不同環境的校準器。更優選地,所述模型可以用作用于改變滲透情形的預測模型。

在圖示實施例中,可以在以下非限制性且僅是說明性的場景中使用傳感器:首先,在制造過程期間,針對不同的滲透度和CO2濃度的范圍,可以校準傳感器單元。此外,例如在封裝傳感器單元之后可以測量得到的矢量。通常,這可以與對在皮膚表面上使用傳感器單元必要的接觸流體一起進行。因此,傳感器單元可以很好地被表征。在傳感器的閑置時間期間,即,在未使用傳感器單元的時間段期間,傳感器的正確和準確特性可能會變小。這可能由于如下因素:例如,從傳感器單元(或從接觸流體)到封裝材料的水分的丟失。因此,在已經拆開傳感器單元之后以及在使用傳感器單元短暫之前或者在已經將傳感器單元應用于皮膚之后,即在當由于CO2進入或來自皮膚的滲透尚未變得可察覺而引起的緩慢效應時初始使用傳感器單元的時間范圍,可以測量得到的發光向量。

該發光向量可以有利地用于初始測量質量評估。例如,該質量測量可以用于檢測是否被適當放置或存儲和/或被適當連接到例如讀取單元。測量的向量因此可以用于與在封裝之后的制造商的校準數據進行比較。因此,基于與制造商的校準(封裝之后)的偏差,可以檢測存儲或連接問題的存在。因此,可以回答光傳輸是否正確的問題。

在另一額外或備選實施例中,可以采用發光向量作為t=0參考測量。這種參考測量可以用于要被執行的傳感器測量活動。優選地,所述測量可以是即將到來的經皮測量。

在本發明的具體實施例中,在上文中定義的參考染料和指示劑染料可以吸收相同范圍波長的光。這允許僅通過一個單個光源將其激發為發光。因此,在本發明的具體實施例中,通過單個光源激發發光染料。該光源優選適于根據其化學和光學屬性輻射參考染料和指示劑染料。因此,光源可以提供預先確定波長的輻射,優選處于激發波長或者適于如上所述參考染料和指示劑染料的波長范圍的光。光源可以具有任何適當的形式,提供任何適當的強度并提供任何適當的波長。在具體實施例中,光源優選地可以是發光二極管(LED)。

在另一實施例中,參考染料和指示劑染料的激發是同時激發。因此,基于僅一個光源并且能夠由相同波長或波長范圍激發,可以在同時激發參考染料和指示劑染料。

可以以任何適當形式或上下文提供發光染料。優選的是在化學-光學傳感器單元中組織染料。例如,這種傳感器單元可以包括感測層,其包括參考染料和指示劑染料。如本文使用的術語“感測層”是指可以被輻射或激發的層,并且其可以隨后由于作為光學響應的光反應材料(例如發光,如熒光)的激發而生成不同波長的光。感測層可以包括填充材料,其對于氣體分子是可通過的。這種填充材料的范例是硅橡膠材料。在具體實施例中,感測層可以包括硅橡膠或本質上由硅橡膠材料組成。感測層還可以包括化合物,例如水或化學緩沖劑。因此,可以在具體的pH處緩沖感測層,或者所述感測層包括特定量的質子和/或氫氧離子,例如具有特定pH。所述pH可能由于氣體(尤其是進入感測層的CO2)的擴散而變化。優選地,CO2可以擴散到感測層,并通過與水相互作用而改變所述感測層中的pH,因此增加質子的濃度并從而改變pH。

如本文所使用的術語“以預先確定的輻射進行輻射”意味著可以以適當波長的輻射輻照或激發感測層,尤其是能夠生成感測層的光學響應的波長。例如,可以用可見光、紅外光和/或紫外光執行輻照。預先確定的輻射的優選范例是例如波長大約為400到500nm(例如440nm、450nm、460nm、470nm、480nm、490nm等)的綠-藍可見光譜的光。輻射(即,光波長及其強度)通常依賴于或適于感測層中的指示劑染料和參考染料。對于具體的光反應材料,可以使用適當的對應激發波長?;褂叛〉氖?,指示劑染料和參考染料的發射光譜處于相同的光譜區。因此,例如,如果用波長大約為450nm的光激發參考染料和指示劑染料,則一種染料可以發出例如在520nm的綠光而另一種可以發出例如在600nm的紅光??梢雜靡桓齬庋Ъ觳餛骷觳夥⑸涔餛椎惱庵終段?,因此允許成本敏感的實現。

在化學-光學傳感器單元的背景下,感測層適于測量至少一個感測層的光學響應,所述感測層的光學響應依賴于氣體的濃度。

在優選實施例中,如上所述,感測層包括參考染料以及指示劑染料作為光反應材料。特別地,如上所述參考染料和指示劑染料的組合可以存在于感測層中。

感測層還可以至少通過例如O2和/或CO2的氣體分子,所述氣體分子可以從例如氣體滲透層的更深層到達。通常,感測層還可以滲透水分子,根據依據本發明的化學-光學傳感器的對應區域中的滲透壓,水分子可以在更深的層(即,在感測層之下的層)內或外擴散。

在某些具體實施例中,感測層可以包括發光材料,其能夠測量不同氣體的濃度,或者其能夠同時測量多于一種氣體的濃度,例如同時測量兩種氣體的濃度。例如,感測層可以包括兩種發光材料,其適于分別測量不同氣體。優選地,一個子層、區域或一種材料可以適于檢測氧氣,而第二子層、區域或一種材料適于檢測CO2。關于多參數傳感器的更多細節以及實現它們的額外可能性對于本領域技術人員是已知的,或者能夠從適當的文獻來源導出,例如WO02/056023或者TheArtofFluorescenceImagingwithChemicalSensors,2012,AngewandteChemieInternationalEdition,51(15),3532–3554。

感測層可以被提供具有單個層。在備選實施例中,可以提供多于一個的感測層。這種第二或另外的感測層可以具有與第一感測層相同的屬性或與其具有不同的屬性。例如,第二或另外的感測層可以包括不同的發光材料,例如不同的染料,或者其可以被提供在例如不同的緩沖劑的不同化學環境中,或者具有與第一感測層不同的pH。在其它實施例中,與第一感測層相比,第二或后續感測層可以適于測量不同的氣體,例如O2而不是在第一感測層中測量的CO2。

化學-光學傳感器單元還適于測量至少一個感測層的光學響應。重要的是,假設接收到的光學響應依賴于將要測量的氣體濃度。這種適應可以包括提供適當的檢測方法或設備,其允許接收、檢測和/或分析從感測層傳出的一個或多個光學響應??梢愿萑魏問實鋇募觳夥椒ɑ蚧諶魏問實鋇募觳饃璞咐粗蔥謝蚴迪炙黽觳?,或者所述檢測包括允許執行檢測步驟或子步驟的適當部件。

在另一實施例中,化學-光學傳感器包括鄰近感測層的至少一個透氣層。如本文所使用的術語“透氣層”是指對于氣體分子是可通過的結構。通常,透氣層被提供作為適于將氣體傳遞到覆蓋感測層的膜結構。在具體實施例中,透氣層可通過氣體分子,例如O2和/或CO2。通常,透氣層還可以透過水分子,例如,根據依據本發明的化學-光學傳感器的區域中的滲透壓,水分子可以在透氣層之上或之下的層內或外擴散。這種擴散過程或水分子的傳輸例如可以基于氣相的水完成。

透氣層的膜可以由適當的透氣和透水材料組成。例如,所述膜可以是硅膠膜,或可以包括硅膠。備選地,所述膜可以由以下材料組成或包括以下材料:例如PTFE(聚四氟乙烯)或衍生物的材料。在其它備選實施例中,所述膜可以由以下組成或包括以下:金屬網,例如基于聚丙烯和乙烯的多孔疏水性聚合物,例如氣凝膠的多孔疏水性硅氧化物,例如全氟磺的全氟材料。其它適當的材料是技術人員已知的并且這些材料也可以在本發明的上下文中被設想到。

透氣層還可以由可通過氣體分子的填充材料組成。這種填充材料的范例是硅橡膠材料。在優選實施例中,透氣層因此可以包括硅橡膠或本質上由硅橡膠材料組成。

在本發明的其它優選實施例中,透氣層可以額外地適于防止光通過透氣層。術語“防止光通過透氣層”特別意圖表示透氣層適于反射或散射通過至少一個感測層傳輸的光,和/或阻擋期望傳感器范圍外部的可能的光干涉。由透氣層反射或散射光可以通過使用任何適當的例如金屬(如,鋁)或金屬氧化物的光反射材料而實現。特別優選的是使用鈦合成物,例如,包括TiO2的合成物。在具體實施例中,光反射或散射可以是完全的,即,針對所有波長,或者其可以專用于特定波長或特定范圍的波長。例如,可以反射或散射特定波長或特定范圍波長的光,尤其是針對感測層中發光材料的激發波長,而針對感測層中發光材料未刺激的不同波長的光則不被反射。在其它實施例中,光反射或散射可以依賴于具體參數,例如在透氣層處的溫度、pH、氣體分子的存在、極性化合物的存在等。此外,例如在期望的傳感器范圍外部,透氣層可以阻擋熒光分子的可能干擾。在優選實施例中,阻擋熒光分子的干擾可以是阻擋大約400nm-700nm范圍外部的熒光??梢醞ü峁┰諫柘氳母脅夥段獠抗ぷ韉墓馕詹牧俠詞迪終庵腫璧不疃?。

透氣層因此可以本質上用作光的屏障,用作例如CO2、O2或H2O的小分子的透過層,以及用作對較大分子的半活性(即強烈阻礙的)屏障,根據本發明尤其是第一化合物而不是水,其具有低極性。在另一具體實施例中,透氣層設置為沒有任何水但仍具有高的透氣屬性的屏蔽層的形式。這種透氣層可以包括硅油、軟硅橡膠、全氟烷油、軟全氟(聚四氟乙烯)橡膠或食用油,或者其衍生物,或者這些化合物的任何組合。

透氣層可以設置為單個層。在備選實施例中,可以設置多于一個的透氣層。這種第二或其它的透氣層可以具有與第一透氣層相同的屬性或不同的屬性。例如,第二或其它的透氣層可以具有反射不同波長的光的屬性。在其它實施例中,第二或其它的透氣層可以具有對不同于第一透氣層的分子可透過的屬性。例如不同氣體或不同化合物可以經過第一和第二或后續的透氣層。

在本發明的其它具體實施例中,化學-光學傳感器還可以包括鄰近至少一個感測層的至少一個光透明層。光透明層優選可以在感測層的頂部,而感測層反過來在透氣層的頂部,如本文以上所定義的。透明層因此可以覆蓋感測層并?;て涿庥謨脛芪Т篤苯詠喲?。因此,可以通過從一側的透氣層以及另一側的光透明層來封裝至少一個感測層。如本文所使用的術語“光透明層”指的是對輻射至少部分透明的載體基板。在一些實施例中,光透明層可以對電磁波的整體適當光譜是透明的,例如紅外光、可見光和紫外光。在其它實施例中,光透明層可以是僅針對具體波長或波長范圍透明的。光透明層例如可以針對如上所述的預先確定的輻射是透明的,或者針對感測層中發光材料的激發波長或波長范圍是透明的,而對于感測層中發光材料未刺激的不同波長的光則不能通過。另外,光透明層針對在感測層中生成的光學響應的光是透明的??梢栽謐糯┕饌該韃愕木嚀宀ǔせ蠆ǔし段諤峁┱庵止?,而不同波長的光可以穿過。在具體實施例中,光透明層可能僅針對感測層中發光材料的激發波長或波長范圍以及針對通過感測層中所述發光材料生成的作為光學響應的波長或波長范圍是透明的。

例如,光透明層可以由透明材料組成,例如玻璃、聚碳酸酯、PET、硅橡膠或PMMA(樹脂玻璃)。

在其它實施例中,光透明層可以是對于例如O2和/或CO2的氣體不能透過的。在其它實施例中,光透明層還可以是對于水和/或根據本發明的不同于水的第一化合物是低透過的。

在其它實施例中,光學傳感器適于與接觸介質一起操作。如本文所使用的術語“接觸介質”指的是可以設置在化學-光學傳感器單元和將執行氣體測量的表面層(例如,皮膚)之間的接口處的介質。優選地,接觸介質至少插入到如本文以上定義的透氣層和將執行氣體測量的表面層(即,人類或動物身體的皮膚)之間。接觸介質可以是凝膠或液體,其通常允許將氣體分子從更深的層(例如,皮膚)轉移到根據本發明的化學-光學傳感器單元。因此,在特別優選的實施例中,接觸介質至少是透氣的。透氣性可以是對于任何氣體材料的普遍可透性。備選地,接觸介質可以具有針對某些氣體分子(例如,O2、CO2、CO、N2、或者NH3、NO或H2S)的具體可透性。特別優選的是對于O2和/或CO2的可透性。最優選的是對CO2的可透性。在具體實施例中,接觸介質對于某些氣體是選擇性可透過的且對于其它氣體是不可透過的。優選的是接觸介質至少對于O2和/或CO2是選擇性可透過的。更優選的是接觸介質對于CO2是選擇性可透過的。此外,接觸介質可以允許保持在將要執行氣體測量的表面層的含水量或含濕量穩定,或者控制將要執行氣體測量的表面層的含水量或含濕量,例如人類或動物身體的皮膚。

接觸介質的特征還在于是生物適合的。如本文所使用的術語“生物適合的”表示接觸介質沒有引起將應用于其上的人類或動物身體的皮膚的表面區域或對將應用于其上的人類身體的毒性、免疫和/或過敏反應,或任何其它不是致癌的生物或藥用有毒或有害反應。

另外,接觸介質可以是導熱的。導熱性可以用于緩和化學-光學傳感器單元的熱變化,即最小化化學-光學傳感器和接觸介質下方的皮膚區域之間的溫度差。由此,可以實現化學-光學傳感器單元處的恒定溫度,從而允許改善氣體濃度的測量。

在另一中心方面,本發明涉及用于評估確定氣體濃度的光學傳感器的測量的方法。所述方法基本上基于如上列出的測量步驟,其允許確定在初始時刻之后參考染料的發光幅度是否改變。對應的提取實驗在下文的范例3和5以及圖6A和9A中進行描述。如果是,即如果當執行如上所述氣體濃度的測量時檢測到敏感度變化,則將忽略測量值不進行進一步的使用。在其它實施例中,檢測到的敏感度變化將導致移除所使用的傳感器,或者可能引起重新校準或校準活動。備選地,可以開始質量確保對策。一個選項是根據如本文上述定義的校正方法校正檢測到的敏感度變化。因此本發明的質量評估方法主要集中于檢測到敏感度變化,這引起在所述測量中使用傳感器的或潛在測量的質量問題。質量評估方法可以基于如本文所描述的方法。優選地,所述方法包括使用至少兩種發光染料,第一種發光染料相對于發光響應對于氣體濃度不敏感(參考染料),而第二種發光染料相對于發光響應對于氣體濃度敏感(指示劑染料),其中所述染料顯示不同的發光衰減時間,使得得到的相位角指示氣體濃度。在第一時刻檢測到的參考染料的發光幅度因此被用于在所述時刻之后指示或檢測敏感度變化。

在本發明的另一實施例中,敏感度變化還可以由于垂直熱梯度。所述梯度優選的在垂直于傳感器表面的方向。這種梯度可以由取決于使用傳感器單元的不同因素引起。例如,可以通過皮膚加熱系統引起垂直熱梯度。這種皮膚加熱系統對于技術人員是已知的。在一個范例中,如本文所述的化學-光學傳感器單元可以是皮膚加熱系統的一部分。皮膚加熱系統通??梢雜糜讜諂し羯系木て宀飭科詡涫迪侄黿嵩?。通過具有或開發垂直熱梯度,在存在所述梯度的區域中可能發生水傳輸。由于水傳輸,傳感器敏感度可能變化。該檢測到由于垂直熱梯度引起的敏感度變化可能導致移除所使用的傳感器或可以引起重新校準或校準活動。備選地,可以開始質量確保對策,特別地,可以根據如本文上述定義的校正方法校正或補償檢測到的敏感度變化。在特別優選的實施例中,質量評估包括根據公式(I)確定虛部(β)

其中,α和β都是時間變量,

其中,實部(α)是參考染料和指示劑染料的實部之和。在獲得了這些值之后,可以進一步分析發光響應的虛部(β),例如隨著時間或通過若干測量。例如,如果檢測到所述虛部(β)的緩慢和/或逐步變化,則這將表示可接受的測量質量。在另一方面,如果在檢測到的所述虛部(β)中存在快速變化或波動,則這將表示不可接受的測量質量。

如本文所使用的術語“虛部的緩慢和/或逐步變化”指的是在流體中發生滲透變化的情況,例如在化學-光學傳感器的經皮應用期間。這些變化在較大的時間尺度上對本文上述定義的Im部分具有影響,所述時間尺度例如為幾分鐘到幾小時或幾天,例如30min、40min、50min、60min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、1天、2天、3天或上述值之間的任何值。

如本文所使用的術語“虛部的快速改變或波動變化”指的是發生快速變化的情況,例如由于不適當的流體接觸等引起的傳感器變干。在這種情況下,Im部分的變化是在幾分鐘到幾小時范圍內的快速變化或波動,例如1min、2min、3min、5min、10min、20min、30min等或上述值之間的任何值。

根據本發明檢測和/或校正的敏感度變化可以與如本文所描述的化學-光學傳感器可以適當使用的任何位置或場所相關聯。在其它實施例中,可以基于本文提供的方法而檢測和/或校正的敏感度變化還可以與其它檢測器設備相關聯,所述檢測器設備本質上基于具有對氣體濃度的不同敏感度的來自參考和指示劑染料的光學響應的使用。范例包括在醫療環境中(例如患者或主體的氣體測量)或在生物技術環境中(例如,監測發酵器等的氣體產生)使用化學-光學傳感器測量氣體濃度。通常,可以檢測和/或校正在滲透失衡環境中發生的敏感度變化。這種環境的范例包括身體表面。優選的是,這種敏感度變化發生在人類或動物皮膚處測量氣體濃度時,即,在人類或動物皮膚上執行經皮氣體測量方法時。

在優選實施例中,將要測量的氣體濃度是血液氣體濃度。如本文所使用的術語“血液氣體”指的是存在于血液中且能夠離開身體的氣體材料,其可以例如在皮膚上被測量。所述測量是使得能夠獲得血液的含氣量的化學精確反射。優選的將被測量的血液氣體濃度是O2或CO2的濃度。特別優選的是測量CO2的濃度。

根據本發明的方法的最優選應用是在人類皮膚處的經皮測量中校正所確定的CO2的氣體濃度。本發明還設想到在人類皮膚處的經皮測量中確定CO2氣體濃度時如上所定義的檢測敏感度變化和對應的評估測量的質量。

如本文上述的化學-光學傳感器單元優選地用于所描述的氣體濃度的測量,并因此被設置為經皮傳感器單元。因而能夠應用于動物或人類的皮膚上。因此,傳感器能夠經由主體的皮膚測量主體的血液氣體濃度,其中血液氣體可以經由皮膚擴散到化學-光學傳感器單元,可選地經過如本文以上定義的接觸介質。

如本文以上所述的化學-光學傳感器單元優選地用于所描述的氣體濃度的測量,其還可以包括額外的部件或與額外的部件組合以便促進或改善測量。例如,化學-光學傳感器可以與至少一個光源組合或包括至少一個光源,所述光源適于輻射如本文以上定義的感測層。光源優選是單個光源,例如發光二極管(LED)的形式。這種光源還可以與光導結構組合。光導結構可以例如布置在化學-光學傳感器的感測層/光透明層之上,并可以連接到化學-光學傳感器單元外部的光源上。來自外部光源的光可以被引入到光導結構中,所述光導結構適于將所述光引導向至少一個感測層。光導結構可以包括任何適當的光導材料。優選地,光纖可以用作光導材料,其可以設置為光導結構的形式。光纖因此可以設置為單個光纖或光纖束。連接到光導結構上的光源因此可以用于輻射根據本發明的化學-光學傳感器單元的感測層,雖然所述光源位于外部。在其它實施例中,光源可以經由到達不同化學-光學傳感器單元的光導結構連接到多于一個化學-光學傳感器單元?;?光學傳感器還可以與檢測設備組合。這種檢測設備(例如,光敏設備)能夠感測從感測層到來的光學響應,并可以適于生成對應于感測到的光學響應的信號(例如,電信號)。所述信號還可以傳輸到外部裝置用于后續分析。檢測設備可以適于預期來自例如由如本文上述染料的組合或染料提供的感測層的光學響應。檢測設備還可以經由光導結構與如本文定義的化學-光學傳感器單元組合。在具體實施例中,可以使用從光源提供光到感測層的相同光導結構,來收集感測層的光學響應并經由相同或不同的光纖將所述光學響應(例如,熒光)引導向檢測設備或化學-光學傳感器單元外部的裝置以供分析。通過使用光導結構,因此可以連接與化學-光學傳感器耦合的輸入和/或輸出光導結構。在該實施例中,不需要向容納光源和至少一個檢測設備的化學-光學傳感器單元連接額外的單元。

此外,至少一個光源和至少一個檢測設備可以形成單元。該單元在另一優選實施例中可以例如通過殼體或結構可拆卸地連接到化學-光學傳感器單元。因此,化學-光學傳感器單元的某些部件是一次性的,例如感測層、透氣層或者化學-光學傳感器單元的殼體和/或支撐結構;而光學傳感器的其它部件可以被重新使用,例如光源和檢測設備,或者光導結構。在具體實施例中,化學-光學傳感器單元可以由兩個設備或兩個部件組成—一次性或匣狀部件以及非一次性或可重用部件。特別地,一次性或匣狀部件可以用作被動設備并不完全包括任何昂貴的電子件。因此,可以較省力地制造該部件,從而減少成本;而第二非一次性部件可以包括電子件或光元件并可以被重新使用。因此,可以與不同的一次性部件一起使用,例如允許測量不同氣體(例如,O2和CO2)的濃度。從而可以提供化學-光學傳感器單元的增加的靈活性。

可以與如上定義化學-光學傳感器組合的額外部件的另一范例是加熱元件。

此外,可以將化學-光學傳感器設置為用于患者監測和/或患者通氣的系統的形式,其包括如本文上述定義的化學-光學傳感器單元、通氣設備和/或監測設備。監測設備例如可以包括光電子器件,其用于經由光纖向化學-光學傳感器單元供應光,并用于從感測層接收發光。監測設備還可以包括用于基于接收到的光學響應來確定/計算氣體濃度的單元,以及用于可能地根據上述方法校正所獲得的測量結果的單元。這種監測設備可以包括其它元件,例如用于控制加熱元件的溫度的加熱器控制器,或者用于與通氣設備進行通信的單元。連接監測設備或組合設備與額外部件的進一步的可能性是技術人員已知的,且由本發明設想出。

出于說明的目的提供了以下的范例和圖。因此可以理解的是,所述范例和圖不應被解釋為限制性的。本領域技術人員將明顯地能夠想到本文陳述的原理的其它修改。

范例

范例1–滲透壓變化;轉移到零滲透度一半水

在第一個實驗中,傳感器場所有條件地在18g/lNaCl中,其是通常將傳感器設計為的名義生理滲透壓的兩倍。在t=0處,將傳感器轉移到零滲透半中中,且以變化濃度的CO2氣泡。根據物理學,水進入到場所中視圖平衡場所內和外的滲透壓。結果,敏感度增加,最可能是通過更多的H3O+范例可用于與pH敏感度指示劑染料反應的事實(還參見圖3)。

范例2–滲透壓變化;轉移到生理鹽水溶液

在第二實驗中,所述場所被從一半水條件液體轉移到生理鹽水溶液中。現在,水從傳感器場所移出,并且敏感度下降(還參考圖4)。

范例3–從參考染料中提取響應

通過根據以下公式的向量分解(還參考圖5)從熒光提取范例1中的參考染料的響應:

虛部對所應用的CO2調制不敏感,且顯示出在~4000分鐘后指數狀的增加到恒定級別(還參考圖6A),這可以解釋為水傳輸直到傳感器內部或外部的滲透壓已經平衡。

范例4–補償傳感器響應

在下一步驟中,基于參考染料補償范例1的傳感器響應。首先,根據以下計算(表示參考染料的)虛部的相對變化δ(t):

∂ ( t ) = β ( t ) - β ( 0 ) β ( 0 ) ]]>

該值用于根據以下校正實部:

k ∂ ( t ) = α ( t ) - α ′ ( t ) α ′ ( t ) ⇒ α ′ ( t ) = α ( t ) 1 + k ∂ ( t ) ]]>

這里,k是反映兩種染料的滲透性的敏感度的比率的常量。結果如圖7所示,在圖7A中提供熒光的虛部,而在圖7B中提供校正后的熒光的實部。

隨后,基于Re′(t)和Im(t)計算CO2分壓。圖8中示出了校正之后的熒光的虛部和校正后的實部。應當注意的是,在0到20%之間的臨床相關的CO2水平隨著時間相對恒定。

范例5–從參考染料提取響應

通過根據以下公式的向量分解(還參考圖5)從熒光中提取來自在范例2中的參考染料的響應:

所述虛部對于所應用的CO2調制不敏感,且顯示出指數狀的降低(還參看圖9A)。

范例6–補償傳感器響應

在下一步驟中,基于參考染料補償范例2的傳感器響應。首先,根據以下公式計算(表示參考染料的)虛部的相對變化δ(t):

∂ ( t ) = β ( t ) - β ( 0 ) β ( 0 ) ]]>

該值用于根據以下校正實部:

k ∂ ( t ) = α ( t ) - α ′ ( t ) α ′ ( t ) ⇒ α ′ ( t ) = α ( t ) 1 + k ∂ ( t ) ]]>

這里,k是反映兩種染料的滲透性的敏感度的比率的常量。隨后,基于α′(t)和β(t)計算CO2部分。

備選地,通過調整至少一個校準參數。優選的候選是x0,其反映了傳感器中的化學平衡。

圖10示出了在轉移到如范例2中所執行的更高滲透環境中之后校正后的傳感器響應。注意,在0到20%之間的臨床相關的CO2水平隨著時間相對恒定。

關 鍵 詞:
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