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维戈塞尔塔vs皇家贝蒂斯: 用于防止或減少腦和全身再灌注損傷的?;ひ?pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201480030375.0

申請日:

20140701

公開號:

CN105246502A

公開日:

20160113

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K38/38,A61P9/10 主分類號: A61K38/38,A61P9/10
申請人: 復蘇技術有限責任公司
發明人: C.本克,F.拜爾斯多爾夫,G.特魯默
地址: 德國弗萊堡
優先權: 13175243.8
專利代理機構: 北京市柳沈律師事務所 代理人: 張文輝
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480030375.0

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摘要

本發明涉及用于防止或減少腦部的再灌注損傷的?;ひ?,其含有鎂離子且其具有滲透壓度為350至600mOsm/L,pH值為6.8至7.8和按重量計量為1至20%的白蛋白。

權利要求書

1.用于防止或減少腦部的再灌注損傷的?;ひ?,其含有鎂離子,具有滲透壓度為350至600mOsm/L,pH值為7.5至7.8以及按重量計量為1至20%的白蛋白。2.根據權利要求1的?;ひ?,特征在于所述白蛋白為人血清白蛋白。3.根據權利要求1或2的?;ひ?,特征在于其含有量為0.05-1.0g每升溶液的利多卡因。4.根據權利要求1-3任一項的?;ひ?,特征在于其含有量為1.0-50g/l的糖醇。5.根據權利要求4的?;ひ?,特征在于所述糖醇是甘露糖醇。6.根據權利要求1-5任一項的?;ひ?,特征在于所述鎂以0.1至15mmol/l的濃度存在。7.根據權利要求1-6任一項的?;ひ?,特征在于其含有10,000至50,000IU肝素每升溶液。8.根據權利要求1-7任一項的?;ひ?,特征在于其含有濃度為20至100mmol/l溶液的檸檬酸根離子。9.根據權利要求1-8任一項的?;ひ?,特征在于其含有量為50mg至1300mg每升?;ひ旱幕鋒呔?。10.根據權利要求1-9任一項的?;ひ?,用于防止或減少心肺復蘇后的腦部的再灌注損傷。11.根據權利要求1-9任一項的?;ひ?,用于防止或減少心肺復蘇后的腦部的再灌注損傷,其與含有0.1-25.0mmol鉀每升溶液的溶液一同使用。

說明書

突然的循環驟停(suddencirculatoryarrest)是常見的,在歐盟中發生率為60/10000的居民。心肺復蘇(CPR)包括胸外按摩,除顫,機械通氣和藥物治療,是已建立的治療方式。然而,盡管在訓練醫務人員和潛在旁觀者中越來越多的努力,設備的改進和廣泛的跨學科指導,但是CRP仍然是困難且某種程度上即興的任務。此外,關于存活和神經恢復的結果不盡如人意:在經歷醫院CPR的患者中報道了死亡率>70%,其在醫院外場景的比率高得多。此外,在罕見的存活病例中,腦損傷是常見的。

Trummer等,TheJournalofThoracicandCardiovascularSurgery,May2010,p.1325-1332報道了在延長時間段的心臟驟停后的成功復蘇。根據該報道,有可能在使用豬的動物模型中心臟驟停后長達15分鐘后復蘇。在該實驗中,使用Ringer溶液和肝素一起作為預充液(primingsolution)建立體外血液循環。

本發明的目的是提供可以用于心臟驟停后的復蘇過程中的?;ひ?。期望將損傷特別是腦中的損傷保持在盡可能低的水平。已經在許多病例中觀察到發生了腦部的實質性損傷,其中患者在心臟驟停后更長時間段后復蘇。這樣的損傷具有人精神方面嚴重損害的影響,而這些患者無法恢復正常生活。

本文公開的?;ひ嚎梢雜叛〉撓糜詬此粘絳蛑?,所述復蘇程序在例如WO2011/045011有更詳細的描述。在心臟驟停后相對短的時期,必須重建血液循環。當心臟驟停在醫院中例如在心臟的外科手術治療期間發生時,與發生在醫院外的突然心臟驟停病例相比,情況較為可控。通常在醫生和旁觀者能夠重建血液循環之前有時間的延遲。心臟驟停最嚴重損害的器官是腦。本文公開的?;ひ悍樂夠蚣跎儆捎諦腦嘀柰:笱貉分匭驢嫉賈碌乃鶘?。

到目前為止,普遍接受的是,僅當在循環停滯后最初的3至5分鐘內采用常規的CPR,正常的腦部和心肌功能才能恢復。因此,因為時間是確定CPR后患者結果的最重要的因素,進行的每種嘗試是為了在心臟驟停后盡快開始CPR以避免復蘇后的腦損傷。然而從病理生理學的觀點來看,心臟驟停后的循環停滯可以理解為全身缺血之后當血液供給重新建立時的再灌注損傷。這一現象稱為特定器官的組織中的“缺血-再關注損傷”。然而如果在再灌注的條件(壓力,流動,溫度)和再灌注物的組成方面控制顯著缺血損害后的初次再灌注,就可以以長得多的時間間隔拯救這些器官。這一治療方案的有益效果已經在心肌,骨骼肌,肝,肺和腎組織中證明。

假設循環驟停后全身和腦部嚴重的缺血-再灌注損傷是CPR后發病率和死亡率的根本原因,對CPR后全身的再灌注條件給予了特別的關注。將患者通過動脈和靜脈血管插管與體外生命支持系統(ECLS)相連和使用體外循環后續穩定的選項已經證明是改善CPR后存活的有用工具。因為循環的回復和對器官特別是腦部足夠的血液供給是CPR的主要方面,在CPR期間和之后使用ECLS潛在的實現在血壓,血流,和再灌注物方面控制再灌注條件。然而,對于常溫心臟驟停后的全身再灌注的有效條件還未確定。

雖然復蘇中的目標是避免腦部的嚴重損傷,其它重要的器官也不應受到致命影響。在復蘇程序中,應當注意重要的器官特別像是心臟,肝,肺和腎不被損傷到使得患者不能從復蘇存活的程度。由于對于每一種器官的最佳條件不一定相同,有些時候必須選擇最好的折衷辦法,其一方面避免腦部的嚴重損傷,另一方面避免對其它重要器官像是心臟和肺的不可逆損傷。

在擴展的系列動物實驗中,在建立的豬模型中探索了這些條件的相關性。由此獲得的結果允許可靠的外推至人類。這一研究的一個主要目的是提供全身可控的灌注,其中對于最敏感的器官,腦部的需求優先。如上文所述,應當盡量的限制缺血-再灌注損傷,其表示為腦水腫的程度。除了定義再灌注的物理條件外(溫度,血壓/流),再灌注的組成是本公開的主題。在優選的實施方案中,低鈣血,高鎂血和高滲透壓度是與避免再灌注組織的水腫相關的方面。本文所述的?;ひ閡倉付ㄎこ湟?。

不希望受限于理論,在改進的再灌注物中使用這些組分基于以下考慮:

所述預充液的一個主要方面是高滲透壓度。當溶液中的物質為了建立平衡穿過膜從低濃度的區域到較高濃度的區域時,發生滲透。溶于溶液的顆粒的濃度表示為溶質的摩爾每升溶液,稱為“滲透壓度(osmolality)”,在人血漿中,溶解的顆粒的濃度為約0.290mol。因此,其滲透壓度為290mOsm/L。正常人血漿的范圍通常從約250延伸到310mOsm/L。

水從低滲透壓度的區域到高滲透壓度的區域以與滲透壓度的差異(輻射狀)成比例的速率流動直到達到平衡。與血液含有相同顆粒濃度的溶液是等滲透的(等張的)。在藥物中經常使用0.9%的氯化鈉溶液,其與血液和靜脈內皮是等滲的。具有較低滲透壓度的溶液(較低濃度的溶解顆粒)指定為低滲的。具有比生理鹽水溶液(0.9%氯化鈉)高的滲透壓度的溶液指定為高張的或高滲透的。

本發明的?;ひ菏歉呱?,并具有滲透壓度范圍從300至700mOsm/L。優選的范圍是400至600mOsm/L而特別優選的是滲透壓度為440至550mOsm/L,所有溶于溶液的顆粒促成所述滲透壓度。

一種用于增加本文公開的?;ひ旱納稈茍鵲撓叛∽櫸質前椎鞍?,優選人白蛋白。為了生成高滲透壓度的再灌注物,選擇人白蛋白作為預充液的基本組分。白蛋白可比的高分子量潛在的減少了這些分子在血管外空間的轉移并潛在的結合胞內液體,避免細胞水腫。

除了人白蛋白外,糖醇像是甘露糖醇的高滲特性可以用作所述預充液的有用附屬物。在其它的實施方案中,也可能使用其它的物質來增加滲透壓度。然而,應當考慮一些此類組分當用作輸注溶液時也具有副作用。例如,甘露糖醇具有利尿的效果。其它適合的組分是糖,例如,葡萄糖。當選擇其它組分時,必須避免不希望得到的副作用。

本文公開的?;ひ旱慕徊降鬧匾矯媸竊黽尤芤褐忻糾胱擁暮?。據信高濃度的鎂離子(Mg2+)具有?;ぷ饔?,特別是對于防止或減少由再灌注傷害導致的損傷。高鎂血的細胞?;ぷ饔靡言詵擲氳男腦嘞吡L宓暮粑饔彌忻枋?。此外,因為對“無復流”現象的潛在影響,可以減少血小板聚集,“無復流”現象是再灌注損傷的另一個癥狀。因此優選的鎂離子添加到本文所述的預充液。Mg2+離子可以以適合的鹽的形式引入所述溶液中。一種優選的有助于高濃度Mg2+的組分是檸檬酸鎂。在這一優選的實施方案中,檸檬酸根陰離子具有如下文所述的進一步的有利特性。其它優選的Mg2+離子源是硫酸鎂或天冬氨酸鎂。

由于缺血導致能量依賴且基于細胞膜的Na+/Ca2+逆向轉運的不足,細胞質中的鈣濃度過剩的增加,以及隨后細胞內的流體聚集。這一流體增加與細胞水腫同義,最終導致細胞的故障和潛在的終端衰竭。因此,減少對細胞的鈣供給限制這種效果。通過向預充液添加檸檬酸鎂或檸檬酸鈉完成鈣含量的減少?;蛘?,可以使用其它螯合劑,例如2,3-二巰基-1-丙磺酸(DMPS),α硫辛酸(ALA)或乙二胺四乙酸或甲胺。對適合的螯合劑的選擇依賴于溶液的其它組分。特別優選比結合Mg2+更好的結合Ca2+的螯合劑。

所述?;ひ旱牧硪恢鐘叛∽櫸質搶囁ㄒ?lidocaine)(2-二乙基氨基-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺)。利多卡因例如可在商標Xylocaine下獲得,且其公知作為局部作用麻醉劑和抗心律不齊劑。

在優選的實施方案中,所述?;ひ漢懈嘸亮康睦囁ㄒ?。劑量范圍從1至20mg/kg體重,更優選的5至15mg利多卡因每kg待治療的患者體重,且特別優選大約10mg/kg體重添加到所述預充液。所述?;ひ褐寫嬖詰睦囁ㄒ虻牧磕持殖潭壬弦覽滌詿瘟頻幕頰叩奶逯?。

通常,所述?;ひ壕哂信ǘ任?.05-1.0g每l溶液。在一些優選的實施方案中,利多卡因含量范圍從0.1-0.7g每l溶液。甚至更優選的量為0.3-0.7g每l溶液。由于患者的體重在緊急的情況下未知,利多卡因的濃度可以按照平均體重,例如70kg計算。利多卡因導致電壓門控鈉通道的封閉,最終導致細胞膜的穩定。這一效果在心肌細胞和神經元中是有益的。因此,利多卡因是所述預充液的優選組分。

所述預充液進一步優選的附屬物是肝素。使用肝素為了提供足夠的抗凝作用,其對于運行體外循環是必要的。由于許多患者在CPR的時候沒有沒有肝素化或者抗凝狀態不清楚,涵蓋該藥物在預充中的添加。

在優選的實施方案中,用于防止或減少腦部再灌注損傷的?;ひ壕哂猩稈茍任?50至600mOsm/L,pH值6.8至7.8,優選7.4至7.6。人體的生理pH值為pH7.4。在本發明特別優選的實施方案中,本文公開的?;ひ壕哂心持殖潭壬轄系偷膒H值。因此,優選使用pH值為約7.0至7.4,其降低身體中的pH值。

為了維持本文公開的?;ひ旱膒H值,也可以含有緩沖試劑以允許在灌注過程的某些時候所述溶液的堿性pH以抵消細胞酸中毒。適合的緩沖試劑可以是磷酸鹽,磷酸氫鹽系統或碳酸氫鹽緩沖系統。這種緩沖劑可以以0.1mmolkg體重和小時至3mmolkg體重和小時的劑量施用。所述緩沖劑的濃度包含所有可以有助于緩沖效果的離子。在磷酸鹽緩沖溶液中,在計算緩沖試劑的濃度時考慮所有的磷酸鹽離子(PO43-,HPO42-,H2PO4-和H3PO4)。

一個主要地有助于所述?;ひ旱母呱稈茍鵲某煞質前椎鞍?,其中優選使用人血清白蛋白。白蛋白以按重量計1-20%,優選2-15%和更優選的5-10%的量基于溶液添加到所述?;ひ?。白蛋白通??梢宰魑哂懈吲ǘ鵲陌椎鞍椎娜芤?,例如溶液中20%的人白蛋白。這種具有高濃度的白蛋白的溶液用于制備所述?;ひ?。雖然也可以使用來自其它來源的白蛋白,優選使用人血清白蛋白,因為這一材料可以大量獲得。待使用的人血清白蛋白必須是特別制備用于人類應用的。這表示其必須不含有病毒或其它不希望的微量有毒成分。

在另一個實施方案中,所述?;ひ夯菇徊膠刑譴?。優選的糖醇是甘露糖醇。然而,也可以使用赤蘚糖醇。

本發明的一個基本方面是所述?;ひ漢懈吆康拿糾胱?。鎂的濃度范圍為0.1-15mmol/l,優選1.0-8.0和更優選為1.5-4.5mmol/l。

所述?;ひ旱牧硪桓齜矯媸撬鋈芤河Φ被靜緩評胱?。為了去除血管內含有的鈣,所述?;ひ漢序霞?。優選的螯合劑是檸檬酸鹽。檸檬酸液可以以0.1-20mmol/l的量存在,優選以從1.0-5.0mmol/l的量。在特別優選的實施方案中,為了達到高濃度的鎂和向溶液中引入檸檬酸根陰離子而沒有可能干擾?;ひ旱男Ч目購飫胱?,可通過使用檸檬酸鎂制備所述?;ひ?。

在另一個優選的實施方案中,所述?;ひ漢寫罅康母嗡?。優選的,肝素的濃度范圍從5000至50,000IU每升溶液,更優選的是范圍為15,000-40,000IU每升溶液和特別優選的是范圍為20,000-30,000IU每升溶液。

本發明的重要方面是本文公開的?;ひ旱惱扯?。在其中使用所述?;ひ?預充液)的復蘇程序中,所述溶液和所述溶液與患者血液的混合物必須泵送通過患者的身體并通過使用的機器。因此,所述溶液的粘度起著至關重要的作用?;旌先芤旱惱扯饒巖宰既訪枋?。此外,粘度依賴于所述溶液的溫度。至關重要的是本文公開的?;ひ壕哂姓扯仍?7℃小于3mPas和在32℃小于5mPas。當所述?;ひ河肴搜夯旌鮮?,所述?;ひ旱惱扯扔Φ痹?7℃小于4mPas和在32℃小于6mPas。通過本領域技術人員公知的方法確定粘度。一種非常普遍的測量粘度的方法是Brookfield粘度測量計。然而,或者也可以通過毛細管粘度測量計或旋轉粘度測量計測量粘度。對于血漿的測量,已推薦了一種專門的毛細管粘度測量計(硬度粘度測量計)。其它的方法例如描述于Haidekker等,AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2002,H1609-H1614)。

本文公開的?;ひ河叛〉撓糜詵樂夠蚣跎倌圓康腦俟嘧⑺鶘?,其潛在地發生于心肺復蘇后。術語心肺復蘇包含發生于醫院中例如心臟手術中的事件,或者其可以自發發生于日常生活中和醫院外,例如,在心肌梗塞或自發心室纖顫之后。

在特別優選的實施方案中,所述用于?;せ蚣跎倌圓吭俟嘧⑺鶘說謀;ひ河糜諞恢稚璞鋼?,其詳細描述于WO2011/04011。

優選的?;ひ漢辛課?.05-1.0g每l溶液的利多卡因,量為1.0-50g/l的糖醇,其中所述糖醇優選甘露糖醇,鎂,其以1.0至15mmol/l的濃度存在,5000至50,000IU肝素/l溶液,和量為20至100mmol/l溶液的檸檬酸根離子。

所述?;ひ河叛∮糜詵樂夠蚣跎儺姆胃此蘸竽圓康腦俟嘧⑺鶘酥?。

在另一個優選的實施方案中所述?;ひ河糜詵樂夠蚣跎儺姆胃此蘸竽圓康腦俟嘧⑺鶘酥?,其中溶液含有0.1-25.0mmol鉀每l溶液。在一些實施方案中,可以優選在所述溶液中具有濃度為大于8mmol/l的鉀。在這些實施方案中,鉀的濃度為8至25mmol鉀每升溶液。高濃度的鉀的效果是可以避免心臟除顫或不那么頻繁的進行。通過向所述溶液中添加鉀,心臟的電和連貫的肌肉活動降低到接近零。其優點是可以終止心室纖維性顫動的底物和能量消耗過程。這表示在底物的補充后,可以更好的起始心臟跳動。此外,降低了在潛在的除顫期間,插入的插管錯位的風險。

在進一步的實施方案中,所述?;ひ嚎梢院腥ゼ咨鏨舷偎?,濃度為0.05μg-0.5μg去甲腎上腺素每kg待治療的患者。因為所述溶液提前制備,所述?;ひ褐械淖鈧張ǘ確段Э梢源釉?至100mg去甲腎上腺素每升溶液。

環孢菌素減弱缺血的心肌細胞中線粒體通透性轉換孔的開口并穩定線粒體內膜。因此環孢菌素A是所述?;ひ旱撓叛∽櫸?。在進一步的實施方案中,所述?;ひ嚎梢院信ǘ任?.0-17.5mg孢菌素A每kg待治療的患者。更優選的是范圍2.5-15.0每kg患者和特別優選的是范圍4.0-12.0環孢菌素A每kg患者。因此,所述溶液可以含有從50mg至1300mg環孢菌素每升溶液,優選從250mg至850mg環孢菌素每升?;ひ?。

特別優選的預充液通過使用以下項制備:

實驗室分析揭示了特別優選的預充液的以下化學組分。

雖然希望的是保持鈣的含量盡可能的低,但最終溶液可能含有一些鈣,其作為不希望的雜質帶入所述溶液。由于人白蛋白從血液獲得,可能發生微量的鈣作為雜質引入到所述溶液中。然而,鈣的含量應當低于0.5mmol/l。

這一預沖液在患者連接到例如描述于WO2011/045011裝置前用于潤洗,沖洗體外循環回路和將其除氣。在與患者連接和血液泵開始后,所述預充液與患者回流的血液混合,并通過動脈線再灌注到所述患者中。依賴于對回流血的分析,更改再灌注血。這一更改部分可以是通過作為我們的ECLS一部分的劑量系統添加藥物。所述劑量系統由主線組成,其連續的使用預充液或任意其它的靜脈內晶體類或膠體狀溶液沖洗。依賴患者的特殊需要,可以通過分開的側線向所述主線添加藥物。因此,可以在劑量系統的主線末端描述動態的藥物組合物。

實施例1

在動物模型中測試了所述?;ひ?。一種豬模型用于實驗,其詳細描述于Trummer等,JournalofThoracicandCardiovascularSurgery(2010),p.1325ff,對其我們明確提及。在實驗中,具有重量為約55kg的豬使用異丙酚麻醉。使用芬太尼(fentanyl)維持麻醉和肌肉麻痹。對于血管通路作出了兩個切口。在實驗期間監控系統血壓,通過心室纖維性顫動誘導心臟驟停,且心臟驟停維持20分鐘。20分鐘后,通過使用不同的預充液起始復蘇。治療后,監控動物七天。此后進行安樂死。此后立即取出腦并儲存于福爾馬林溶液用于組織學檢查。

在麻醉之前且心肺復蘇后每24個小時評估測試動物的神經功能狀態。所述神經功能檢查由五個測試方面組成,其總結如下:

A.中樞神經功能(0-100分):瞳孔大小(0-10);眼位(0-10);光,眼瞼,和角膜反射(各0-10);睫狀體脊髓和眼頭反射(各0-10);聽覺和咽反射(各0-10);隆突反射(0-10)

B.呼吸(0-100分):正常(0),換氣過度(25),異常(50),不存在(100)

C.運動感知功能(0-100分):牽張反射(0-25),對疼痛的運動反應(0-25),定位(0-25),肌緊張(0-25)

E.意識水平(0-100分):正常(0),含糊不清(cloudy)(30),精神錯亂(delirium)(45),恍惚(stupor)(60),昏迷(coma)(100)

F.行為(0-100分):飲水,咀嚼,坐,和站立(各0-15);行走(0-40)

總分是所有部分的總和(0,正常;500,腦死亡)。括號中的分數表示各個參數的分數。

將豬分為四組,其中使用一個對照組和三個測試組。

對于對照組使用Ringer溶液作為預充液。如Trummer等(JournalofThoracicandCardiovascularSurgery,2010,pp1325-1332)中所述的處理動物。在對照組中,心臟驟停和心肺復蘇之間的時間段為15分鐘。

為了證明通過本文公開的?;ひ嚎梢匝由煨腦嘀柰:透此罩淶氖奔潿?,對于測試組1-3心臟驟停和復蘇之間的時間跨度為20分鐘。這5分鐘的差別特別重要因為很多時候,盡管有最好的組織,但在能開始復蘇行動之前需要更多的時間。

作為本發明的溶液,使用了三種測試溶液1,2和3。

測試溶液1具有滲透壓度為440mosm/l。這是一種除了甘露糖醇、利多卡因之外還含有人白蛋白的溶液。所述動物溫熱(hypothermally)處理,目標為體溫32℃持續30分鐘。

測試溶液2具有滲透壓度為550mosm/l。其含有人白蛋白,甘露糖醇,利多卡因,高濃度的酶和鈉-枸櫞酸(citricum)。所述動物溫熱處理,目標為體溫32℃持續30分鐘。

測試溶液3具有滲透壓度為550mosm/l。其含有人白蛋白,甘露糖醇,利多卡因,高濃度的鎂和鈉-枸櫞酸。此外,降低了鈉的濃度。所述動物在正常熱環境下處理。在該組中沒有嘗試控制溫度。豬的體溫保持在~36℃。

測試結果提供于下表中:

該實驗清楚的表明了本文所述的?;ひ喝肥蕩蠓檔土耍?/p>

a)這些動物的死亡率和

b)腦損傷并允許在心臟驟停和心肺回復之間令人難以置信的長時間段(20分鐘)之后恢復。使用前述的評分系統(NDS)量化神經功能恢復?!傲己沒指礎卑ㄋ齠锏耐耆饈?,站立,行走,進食和飲水。

該比較性實施例清楚的表明了本文公開的測試溶液允許心臟驟停和開始復蘇程序之間的時間段的延長。在對照中15分鐘后進行的神經功能缺陷的打分的結果與測試溶液很好地可比。然而,重要的差別是15分鐘和20分鐘之間的時間差別。此外,本實驗表明溫熱處理進一步改善了結果。

使用對照溶液也可以在幾個病例中避免腦部損傷。在實驗中使用的動物在越長的時間后不遭受嚴重的神經功能損傷,這種溶液就能夠更好的用于人類以在心源性休克,嚴重的循環衰竭或心肺復蘇的情況下避免腦部的損傷。

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