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体育艾拉维斯对维戈塞尔塔: 用于制備包封尿道結石和/或尿道結石碎片的經交聯的凝膠的試劑盒.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201380077478.8

申請日:

20130822

公開號:

CN105283140A

公開日:

20160127

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61B17/22,A61K47/36,A61L24/00,A61L24/04 主分類號: A61B17/22,A61K47/36,A61L24/00,A61L24/04
申請人: 弗朗霍弗應用研究促進協會,艾伯特-路德維格斯-弗賴堡大學
發明人: I.格倫沃爾德,K.里克特,A.邁爾尼克,M.舍恩塞勒
地址: 德國慕尼黑
優先權: 13164960.0
專利代理機構: 北京市柳沈律師事務所 代理人: 侯宇
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201380077478.8

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明描述了一種試劑盒,其用于制備經交聯的凝膠以包封尿道結石和/或尿道結石碎片,特別是腎結石和/或腎結石碎片,該試劑盒包括:組合物(A),其包含一種或多種陽離子型可交聯聚合物;和組合物(B),其包含用于使所述一種或多種陽離子型可交聯聚合物交聯的一種或多種交聯劑,其中,所述組合物(A)和/或組合物(B)還包含可磁化粒子,或者所述試劑盒還包括組合物(C),該組合物包含可磁化粒子。當組合物(A)與組合物(B)在包含尿道結石和/或尿道結石碎片、特別是腎結石和/或腎結石碎片的尿道區域,特別是腎臟區域中接觸時,產生了經交聯的凝膠,該凝膠部分或完全包封尿道結石和/或尿道結石碎片,特別是腎結石和/或腎結石碎片,并且該凝膠包含可磁化粒子。通過利用磁性相互作用,能夠將該凝膠連同尿道結石和/或尿道結石碎片,特別是腎結石和/或腎結石碎片一起從體內去除。

權利要求書

1.一種試劑盒,其用于制備經交聯的凝膠,特別是膠粘劑,以部分或者完全包封尿道結石碎片,特別是腎結石碎片,所述試劑盒包括:(a)組合物(A),其包含一種或多種陽離子型可交聯聚合物,和(b)組合物(B),其包含用于使所述一種或多種陽離子型可交聯聚合物交聯的一種或多種交聯劑,其中,所述組合物(A)和/或組合物(B)還包含可磁化粒子,或者所述試劑盒還包括組合物(C),所述組合物(C)包含可磁化粒子。2.根據權利要求1所述的試劑盒,其中組合物(A)的所述或一種、多種或所有陽離子型可交聯聚合物選自多糖,特別是具有脫質子的或可脫質子的官能團、優選羧基的多糖,優選來自多糖醛酸苷的群組的多糖,特別優選來自藻酸鹽和膠質的群組的多糖。3.根據權利要求1或2所述的試劑盒,其中組合物(B)的所述一種、多種或所有交聯劑包括二價或三價陽離子,優選包括鐵離子和鈣離子。4.根據前述權利要求之一所述的試劑盒,其中組合物(B)具有酸性pH值,優選地,所述pH為3.5至4.5。5.根據前述權利要求之一所述的試劑盒,其中可磁化粒子選自包含一種或多種鐵磁性元素或由一種或多種鐵磁性元素組成的粒子,所述鐵磁性元素例如為鐵、鎳和鈷以及合金如AlNiCo、SmCo、NdFeB、Ni80Fe20、NiFeCo和/或它們的氧化物如氧化鐵顆粒,特別是包含FeO和/或γ-FeO的氧化鐵顆粒。6.根據前述權利要求之一所述的試劑盒,其中,基于包含可磁化粒子的組合物(A)或(B)或(C)的總重量計,可磁化粒子的總量至少為0.1重量%并且優選為0.1至70重量%,特別優選為1至11重量%。7.根據前述權利要求之一所述的試劑盒,其中,基于組合物(B)的總體積計,包含在組合物(B)中的交聯劑的濃度為至少0.1mol/L并且優選為0.1至3mol/L,特別優選為0.1至1mol/L。8.根據前述權利要求之一所述的試劑盒,其中,組合物(A),組合物(B),任選的組合物(C)或者另一種任選地被包括在試劑盒中的組合物(D)包含一種或多種用于改善所述一種或多種陽離子型可交聯聚合物的交聯的物質,特別是交聯劑,優選氨基酸。9.根據前述權利要求之一所述的試劑盒,其中,組合物(A)、組合物(B)、任選的組合物(C)或者另一種任選地被包括在試劑盒中的組合物(D)或者(E)包含一種或多種物質,所述物質用于改善或實現在經交聯的凝膠和待包封的尿道結石碎片,特別是腎結石碎片之間的共價鍵的形成。10.根據前述權利要求之一所述的試劑盒,其中,組合物(A)、組合物(B)、任選的組合物(C)或者另一種任選地被包括在試劑盒中的組合物(D)、(E)或(F)包含以下列舉的一種或多種物質:染料、造影劑、防腐劑和穩定劑。11.根據前述權利要求之一所述的試劑盒,其中,所述試劑盒還包含用于將磁性的尿道結石-凝膠-復合物去除的磁性捕撈器,優選磁性抓取籃。12.根據前述權利要求之一所述的試劑盒,其中,所述試劑盒還包含一種或多種組件,所述組件選自輸送導尿管、注射器、混合杯、混合注射器和沖洗液。

說明書

本發明主要涉及一種試劑盒,其用于制備包含可磁化粒子的經交聯的凝膠,特別是膠粘劑,以部分或者完全包封體內、特別是尿道中的尿道結石和/或尿道結石碎片,特別是腎結石和/或腎結石碎片。

本發明尤其涉及一種試劑盒,該試劑盒包括:組合物(A),其包含一種或多種陽離子型可交聯聚合物;和組合物(B),其包含用于使所述一種或多種陽離子型可交聯聚合物交聯的一種或多種交聯劑,其中所述組合物(A)和/或組合物(B)還包含可磁化粒子,或者該試劑盒還包括組合物(C),該組合物(C)包含可磁化粒子。當組合物(A)與組合物(B)在包含尿道結石和/或尿道結石碎片,特別是腎結石和/或腎結石碎片的尿道區域,特別是腎的區域中接觸時,產生了經交聯的凝膠,該凝膠部分或完全包封尿道結石和/或尿道結石碎片,特別是腎結石和/或腎結石碎片,并且該凝膠包含可磁化粒子。通過利用磁性相互作用,能夠將所述凝膠連同尿道結石和/或尿道結石碎片,特別是腎結石和/或腎結石碎片一起從體內,特別是從尿道中去除。

本發明的其它方面由接下來的描述,特別是實施例,以及所附的權利要求給出。

尿道結石能夠在泌尿道中形成。排尿障礙(尿道梗阻)首先導致強烈的、類似分娩的陣痛(wehenartigenSchmerzen)(所謂的腎絞痛)。如果不治療的話,尿道結石可能導致嚴重的健康問題(腎功能喪失,炎癥)并且危及患者的生命(當感染的尿道結石造成尿液傳輸障礙時,導致敗血癥(Sepsis))。從流行病學角度來看,尿道結石病是人類常見病癥之一,2000年尿道結石病在德國的發病率為1.45%,而這大致相當于每年約1,200,000個新發病例。僅在德國每年就可預計總共約750,000個治療病例。在德國,針對結石摘除的治療次數估計為約400,000/年,其中約半數為針對復發性結石的治療。所述數字能夠外推到全球以百萬倍計的這樣的治療的實施。由于總和超過15億歐元,因而尿道結石病是德國衛生保健系統中重要的成本因素。

如果結石沒有以自然的途徑離開身體或者如果發出應用即時治療的醫學指征,則內窺鏡檢查(微創鏡像技術)是除體外沖擊波碎石治療(extrakorporalenStoβwellenbehandlung)(ESWL)以外的“金標準”。鑒于越來越多的關于ESWL較差結果的證據,內窺鏡檢查方法被優選地應用。為此認為,目前所有的結石患者中的60-70%都以內窺鏡檢查的方式治療。該趨勢在漸增。在內窺鏡技術的輔助措施下,尿道結石被原位破碎并被去除。目前未解決的問題是,在治療期間小的剩余碎片(<2mm)不能被有效去除。余留的腎結石碎片起到“晶核”的作用,由所述晶核成長出70%的新的結石。這再次導致了新的醫療問題和治療需求。

在歐洲約3千萬人患有腎結石(人口的約5%),并且尿道結石病的概率在工業化國家中示出了漸增的趨勢。在治愈后,腎結石反復的風險是特別高的(約60%)??贍苡肷黿崾亓爻魷值囊攪撇⒎⒅⑹?,腎功能喪失和感染性并發癥至敗血癥。對醫療系統所產生的負擔加重。

有針對性地控制物質或物體在體內的位置或分布的可能性是利用磁性相互作用。為此,必須對目標物質或目標物體進行相應的磁化。磁性(納米)顆粒為此已被證明適用于各種生物醫學的應用,因為它們具有高的生物相容性并且能夠用各種官能團來修飾。因此,例如磁性顆粒被用來將體內的活性物質輸送到它們所希望的起作用的地點。從而,能夠有效地使用治療和診斷物質并使得在健康的組織中由可能的副作用產生的損害最小化。與此相關地,US2007/0231393描述了一種方法,其中借助外部磁場將磁性活性物質載體顆粒在體內定位。

US2009/0136594涉及一種通過使生物顆粒與磁性顆粒形成接觸來磁化該生物顆粒的方法,這樣來修飾所述磁性顆粒,以使它們能特異性地結合至生物顆粒。作為所述方法的一種可能應用,可以磁化腎結石或其碎片,以便借助磁性吸引這樣的顆粒的裝置,將所述腎結石或其碎片從體內去除。為了特異性結合鈣基生物礦物質(例如腎結石),將所述顆粒用特定的鈣結合蛋白質或蛋白質片段來修飾。

較大的結石一般不能通過微創手術來去除,并且因此必須首先使其碎成較小的碎塊或完全或至少部分溶解。US5,244,913中例如描述了一種用于治療腎結石的方法,該方法在使用季銨鹽的情況下有針對性地溶解沉淀物。

US2006/0269512中給出了在不采用前述的破碎的情況下治療腎結石的另一可能性。在此,利用自然的蠕動將聚合物栓塞(Polymerpfropfen)按壓經過管腔,并由此將結石從所述管腔中去除??梢醞ü露然騪H變化或通過離子相互作用來原位形成所述聚合物栓塞。

在體外碎石(Lithotripsie)中,腎結石是由體外沖擊波或者以內窺鏡引入的激光或壓縮空氣探頭來破碎的。在此產生了不同大小的碎塊,所述碎塊要么可借助抓取儀器(Fassinstrumenten)來去除,要么被沖掉。在體外碎石中產生的問題是,所述碎片可能在破碎期間散布開來并且由此損傷周圍的組織或者到達難以觸及的區域。

WO2005/037062涉及一種方法,用該方法借助聚合物栓塞將腎結石封入(不是包封)特定區域,其中能夠進一步防止由在破碎期間產生的碎片所造成的組織損傷。根據WO2005/037062,在腎結石的至少一側上將形成凝膠的液體如熱敏性聚合物注入管腔中,所述聚合物在體溫下形成凝膠栓塞。該聚合物在此通常不與腎結石形成接觸,而是用來以以下方式提高體外碎石的效率,即通過防止腎結石移動并且通過?;ぶ芪ё櫓饈芩櫧乃鶘?。

根據US2008/0103481,特別使用生物相容的聚合物栓塞來防止在體外碎石期間腎結石或者腎結石碎片的向后移動并且由此使得周圍組織的損傷最小化。

US2008/0065012中描述了一種利用膠粘劑從身體中去除目標物如血塊的途徑。該膠粘劑在此分布在表面上并且借助導尿管被引入身體。當該目標物在所述表面上附著時,導尿管被再次取出并且攜帶著該目標物。

基于生物大分子的膠粘劑和特別是形成凝膠的聚合物體系在醫學技術中的應用日益增多。在此,其高的生物相容性是重要的選擇標準之一。

熱敏或離子型可聚合的聚合物例如被用來止住來自受傷血管的血流。WO2008/103891描述了一種方法,其中通過原位形成聚合物栓塞能夠控制生物液體從組織或血管中流出。

WO010544涉及一種粘附性蛋白質泡沫及其在外科手術和治療應用中用途。該泡沫由液狀蛋白質基體和生物相容性氣體構成并且用來覆蓋或?;な萇俗櫓蛘呤怪踩氳淖櫓肷鎰櫓岷?。

WO02/18448描述了過羧化(percarboxyliert)的多糖在制備用于外科手術和生物醫學應用的生物材料中的藥物用途。這樣的材料特別是適合于在體內使用,因為它們被認為是內源性的并且不引起免疫排斥反應。它們因此可以用作植入體的涂層。

US2009/0162411描述了用于將腎臟組織封裝在由生物相容的聚合物制成的球中的方法。這樣的封裝的目的是,獲得能夠給患有腎功能障礙的患者注入的腎臟組織植入物,以支持腎臟的功能。

WO2004/080343公開的是,在開顱手術后使用海藻酸鈣作為生物相容的水凝膠聚合物來封閉顱骨開口。

WO1998/012228描述了,含多糖的聚合物適合在器官移植和人造組織替代物的領域中用于連接生物活性分子或整個細胞。

藻酸鹽在醫學和化妝品領域中還作為填料用于支撐皮膚和肌肉。在US2011/0097367中描述了這樣的用途,其中通過向組織中注入純的高分子量的藻酸鹽溶液和自發交聯來原位形成整體式(monolithisch)的藻酸鹽植入物。所述交聯通過Ca2+離子橋接來實現,而無須加入額外的交聯劑。所述藻酸鹽-植入物適合于處理皺紋或不同的疾病,其中所述肌肉結構變弱。

US6,663,594B2中描述了一種用于固定體內目標物如腎結石的方法,其中向體內注入形成凝膠的液體。當與所述目標物接觸時形成凝膠,該凝膠至少部分地捕獲和固定所述目標物。所述固定用于使所述目標物隨后能被碎片化,而不會產生碎塊分散的風險,或者以使用內窺鏡式的工具從體內去除所述目標物或碎塊。在此,所述凝膠防止了目標物或碎塊打滑并且不能被工具捕獲。在去除目標物或碎塊后將所述凝膠溶解或者借助內窺鏡工具提取。該方法的缺點是,在碎裂腎結石的過程中可能破壞已凝固的凝膠并且因此會再次釋放碎片或者個別的碎片會從聚合物中離開。另外,因為逐個地捕獲并去除結石或結石碎片,所以所述流程成本高昂。結果是,余留下個別的結石碎片的可能性相對較大。

體外碎石的問題尤其在于,亦稱為“砂礫(Gries)”的中等尺寸的結石碎片(特別是<2mm)的出現,因為這些碎塊既不能被有效抓取又不能被沖掉。這種尺寸的余留碎片滑過抓取裝置(抓取手術鉗或者抓取籃)的網孔并且使得砂礫的提取非常費時并且對于較大的結石質量來說實際上不可實施。目前尚未成功地建立將中等尺寸和小的結石碎片完全去除的技術。然而,這樣的腎結石碎片的余留以非常高的幾率導致新的腎結石的形成,因為碎塊或碎片起著“晶核”的作用。

因此,如果能夠確保完全去除任意尺寸的碎片,則必須開發一種簡單的方法,其適合以理想的方式可靠地捕獲全部碎塊。在此,應優選避免現有技術的已知方法本身所帶有的(部分在上文提及的)問題和困難。

本發明的主要目的在于,提供一種試劑盒,其被適配成,能夠優選地借助微創方法,從人體內可靠地提取特別是尿道結石碎片。

本發明的其它目的由接下來的描述以及特別是所附的權利要求給出。

根據本發明的一個方面,所述主要目的是通過一種試劑盒來解決的,該試劑盒用于制備經交聯的凝膠、特別是膠粘劑,以部分或完全包封尿道結石碎片,特別是腎結石碎片,該試劑盒包括:

(a)組合物(A),其包含一種或多種陽離子型可交聯聚合物,

(b)組合物(B),其包含一種或多種用于使所述一種或多種陽離子型可交聯聚合物交聯的交聯劑,

其中

所述組合物(A)和/或所述組合物(B)還包含可磁化粒子,

或者

所述試劑盒還包括組合物(C),其包含可磁化粒子。

在本發明的范圍內,尿道區域或腎臟區域,尤其被理解成腎盂腎盞系統(Nierenbeckenkelchsystem)以及泌尿道(ableitendenHarnwege)、輸尿管、膀胱或者尿道。

在本發明的上下文中,“尿道結石碎片”要理解為尿道結石的碎塊,特別是腎結石的碎塊,其尤其通過碎裂尿道結石(體外碎石)而產生。

通過根據本發明的尿道結石碎片的嵌入和隨后的“膠粘劑-復合物”的提取,能夠有利地完全去除任何尺寸的碎片并且進而防止重新形成結石。

組合物(A)的聚合物或聚合物單元通過離子交換作用(參見組合物(B))來交聯。因此,作為單價或多價陽離子的配體出現并且能夠形成螯合物的許多大分子適合于本發明的用途。特別地,水凝膠、生物相容的基于糖(例如改性纖維素)的膠粘劑或者蛋白原膠粘劑或者基于纖維蛋白或基于膠原蛋白的體系屬于所述大分子(特別優選的聚合物在下文中描述)。

例如,多酚類蛋白質能夠借助于兒茶酚氧化酶通過它們的蛋白質骨架的交聯來凝固(abbinden)。在體外,這樣的交聯例如也能夠通過金屬離子來實現??繕柘氳幕褂謝諍銑傻木酆銜鎘敕永喟被岬淖楹系腦踴逑?。轉譯后(posttranslational)的氨基酸3,4-二羥基苯基丙氨酸(DOPA)例如由于它們的與不同的官能團的多種反應可能性而特別適合于聚合物改性,并且相應的凝膠體系的特征在于改善的膠粘性和內聚性。

適合的陽離子優選用作組合物(B)的交聯劑。在這種情況下,有利地,所述陽離子通常為天然存在于生理系統中的陽離子。有利地,其不需要添加額外的(進攻型)試劑,以在生理條件下使交聯進行。另外有利的是不產生不希望的副產物。

根據本發明優選的是,在生理條件下能夠凝固的體系。為了通過陽離子橋形成穩定的交聯,有利的情形是,組合物(A)的聚合物(以足夠數量)具有這樣的官能團,其即使在(弱)酸性pH的情況下也能作為帶負電的單元存在。在一些體系中交聯度或交聯速度例如能夠由可影響的數值,如各組合物的濃度或pH值來控制。

根據優選的實施方式,組合物(A)和/或組合物(B)包含殼聚糖。優選地,組合物(B)包含殼聚糖。

組合物(A)和(B)可以相繼或共同被加入,其中優選的是,組合物(B)在組合物(A)之前加入,以確保在交聯開始之前或在交聯期間所有尿道結石碎片、特別是腎結石碎片的適度分布和完全嵌入。

所述凝固優選在尿道區域、特別是腎臟區域進行,在所述區域中尿道結石和/或尿道結石碎片、特別是腎結石和/或腎結石碎片特別為中等大小的(優選地,平均中位直徑為0.1至4mm,優選0.2至3mm,特別優選0.5至2mm),由此使它們在原位被完全或至少部分包封。本發明的交聯凝膠優選地在生理條件下凝固并且具有足夠的穩定性和柔性,從而優選能被整個地從人體內提取出來。一個凝膠-結石碎片-聚集物或多個凝膠-結石碎片-聚集物的直徑優選為4mm或更小。

另外,本發明的體系可以包含進一步的組分。例如,可將促進凝膠形成和/或促進尿道結石碎片、特別是腎結石碎片的整合(Einbindung)的物質加入本發明體系的組合物(A)和/或(B)和/或一種或者多種進一步的組合物。這樣的物質可以例如是用于提高凝固穩定性的交聯劑。

根據本發明的優選實施方式,組合物(A)的所述或一種、多種或所有陽離子型可交聯聚合物選自多糖,特別是具有脫質子的或可脫質子(deprotonierbar)的官能團(優選羧基)的多糖,優選來自多糖醛酸苷的群組的多糖,特別優選來自藻酸鹽和膠質(Pektine)的群組的多糖。

多糖如藻酸鹽和膠質特別適合于在人體內使用,因為它們不會造成炎癥反應或免疫排斥并且其本身所帶來的組織創傷的風險低。另外,它們是可生物降解的并且提供許多能夠與多價陽離子形成螯合物的羧酸基團。為此,它們有利地能夠在水下并且在生理溫度下交聯并且易于在溶液中處理。所述交聯進行迅速,同時卻不粘連纖弱的腎小管(feine)或內窺鏡儀器。所產生的凝膠具有足夠的穩定性和柔性,從而能與尿道結石碎片一起被提取。

根據本發明的進一步優選的實施方式,組合物(B)的所述或一種、多種或所有交聯劑選自(包括)二價或三價陽離子,優選(包括)鐵離子和鈣離子。

鐵離子和鈣離子是天然存在于生理系統中的陽離子,其易于以生物相容的溶液的形式給藥。它們具有適合的配位化學并且能夠形成穩定的用于交聯的螯合物。

根據本發明的進一步優選的實施方式,組合物(B)具有酸性pH值,優選地,該pH為3.5至4.5。

在3.5至4.5的pH范圍,組合物(B)的陽離子在溶液中處于游離狀態并且由此能夠用于絡合。優選地,在該pH范圍,多糖中存在的酸基團大部分被脫質子,由此導致有效的交聯反應。如果在待去除的尿道結石碎片、特別是腎結石碎片的區域中提供緩沖溶液(pH約4),則由于引入含多糖的組合物(A)而導致溶解度降低(凝聚)。凝聚過程花費一些時間,而同時尿道結石碎片,特別是腎結石碎片被嵌入。因此,有利的方式是,交聯反應的速度也能夠通過所使用的組合物的pH來控制。

根據本發明的進一步優選的實施方式,可磁化粒子選自包含一種或多種鐵磁性元素或由一種或多種鐵磁性元素組成的粒子,所述鐵磁性元素例如為鐵、鎳和鈷以及合金如AlNiCo、SmCo、Nd2Fe14B、Ni80Fe20、NiFeCo和/或它們的氧化物如氧化鐵顆粒,特別是包含Fe3O4和/或γ-Fe2O3的氧化鐵顆粒。

可磁化粒子的添加提供了一種有利的方法,該方法通過利用磁性將凝固的“膠粘劑-復合物”從體內去除。例如可使用磁性捕撈器(Magnetangel)或者特別是磁性抓取籃該磁性抓取籃結合了錨和常規的抓取籃的優點。

氧化鐵顆粒已被證實適合在醫療技術和藥物應用中例如作為用于核磁共振成像或用于腫瘤治療的靜脈給藥的造影劑。為了提高生物相容性和膠體穩定性,這樣的顆粒通常被涂覆有例如右旋糖苷、聚乙烯醇、二巰基琥珀酸等。

氧化鐵顆粒另外給膠粘劑提供了深的顏色,相對于近似無色的未修飾的凝膠,這能夠實現取決于視覺方面的更簡單的處理。

根據本發明的優選實施方式,基于包含可磁化粒子的組合物(A)或(B)或(C)的總重量計,可磁化粒子的總量為至少0.1重量%并且優選為0.1至70重量%,特別優選為1至11重量%。

為了確保能夠通過利用磁性相互作用將包括尿道結石和/或尿道結石碎片,特別是腎結石和/或腎結石碎片的凝膠從體內有效去除,有必要在交聯的凝膠中使用適量的可磁化粒子。

根據本發明的優選實施方式,基于組合物(B)的總體積計,包含在組合物(B)中的交聯劑的濃度為至少0.1mol/L并且優選為0.1至3mol/L,特別優選為0.1至1mol/L。

所存在的交聯劑的量既影響交聯反應的速度也影響經交聯的凝膠的穩定性和柔性。在上文所描述的本發明的優選實施方式中給出的量確保了盡可能快速地形成穩定且柔性的凝膠,其任選地能夠被整個地從體內去除。

在本發明的另一優選實施方式中,基于組合物(A)或(B)的總重量計,在組合物(A)和/或組合物(B)中存在的殼聚糖的總量為0.05重量%至1重量%。

根據本發明的進一步優選實施方式,組合物(A),組合物(B),任選的組合物(C)或者另一種任選的包括在試劑盒中的組合物(D)包含一種或多種用于改善所述一種或多種陽離子型可交聯聚合物的交聯的物質,特別是交聯劑。本領域技術人員已知具有官能團的化合物,他們可從中選擇適合用來改善交聯的化合物。例如可以使用氨基酸。

改善凝膠的交聯的物質的添加確保了尿道結石和/或尿道結石碎片,特別是腎結石和/或腎結石碎片被更安全地包封并且確保了該凝膠在提取過程中不會被撕裂。由此能夠在一個提取步驟中完全去除所有的尿道結石和/或尿道結石碎片,特別是腎結石和/或腎結石碎片。

根據本發明的進一步優選實施方式,組合物(A)、組合物(B)、任選的組合物(C)或者另一種任選的包括在試劑盒中的組合物(D)或者(E)包含一種或多種物質,所述物質用于改善或實現在經交聯的凝膠和待包封的尿道結石和/或尿道結石碎片,特別是腎結石和/或腎結石碎片之間的共價鍵的形成。

用于改善或實現在經交聯的凝膠和待包封的尿道結石和/或尿道結石碎片,特別是腎結石和/或腎結石碎片之間的共價鍵的形成的物質確保了即使在某些情況下未被完全包封或僅僅與交聯的凝膠形成接觸的尿道結石和/或尿道結石碎片,特別是腎結石和/或腎結石碎片也能被更安全地抓取并且一同被提取。從而保證了所有的尿道結石和/或尿道結石碎片,特別是腎結石和/或腎結石碎片的完全去除。

根據本發明的進一步優選實施方式,組合物(A)、組合物(B)、任選的組合物(C)或者另一種任選地被包括在試劑盒中的組合物(D)、(E)或者(F)包含以下列舉的一種或多種物質:染料、造影劑、防腐劑和穩定劑。

向交聯的凝膠體系中添加染料和/或造影劑可顯著有助于在提取過程中經交聯的凝膠的處理。由此,能夠于體內在提取的任一時間點來定位和觀察所述凝膠,并且能夠有效地檢查提取的完整性。

根據本發明的進一步優選實施方式,試劑盒還包含用于去除磁性的尿道結石-凝膠-復合物的磁性捕撈器,優選地磁性抓取籃。

對于磁性捕撈器,可以使用任意的可磁化的材料。所述材料可以針對所述應用而涂覆有適合涂層,例如由聚合物構成的涂層。磁性捕撈器的可能形式包括例如可成型為鉤或環的線、以及網、籃或鉗子狀的裝置。

適合以內窺鏡的方式被引入體內的磁性捕撈器,能夠實現所述凝膠的溫和的微創式提取。通過凝膠與捕撈器之間的直接接觸,形成了足夠強烈的從而能確保安全提取的磁性相互作用。

根據本發明的進一步優選實施方式,試劑盒還包含一種或多種組件,該組件選自輸送導尿管(Applikationskatheter)、注射器、混合杯、混合注射器和沖洗液。本發明的試劑盒優選包括對于在OP中的應用來說必要的組件,所述組件是無菌包裝的并且隨時準備用于患者的治療??梢越楹銜?C)與組合物(A)或者(B)在它們的應用之前在混合杯,優選在混合注射器中混合。供選擇地,還可以在交聯開始之前直接通過輸送導尿管單獨注射組合物(C)。輸送導尿管優選地具有約1mm的厚度并且能夠被很容易地導引穿過常規內窺鏡的工作通道。

接下來借助選出的實施例對本發明進行更詳細的闡述。

實施例1:本發明的試劑盒的內含物:

示例性的本發明的試劑盒包括以下組件,無菌包裝且可隨時準備使用(einsatzbereit):

-組合物(A):1g/100mL的藻酸鹽水溶液,10mL

-組合物(B):10mL的水基殼聚糖溶液(0.32重量%,pH6),包含約15滴草酸水溶液(1M)以及1.5mLFeCl3水溶液(1M)

-組合物(C):1mL的含4至40mM鐵(0.35至3.5g/L)的顆粒懸浮液,在水中或在生理緩沖液中(M.Geppert等人,Nanotechnology22(2011)145101)。

-1個輸送導尿管

-1個注射器

-1個混合杯或者混合注射器

-1個磁性抓取籃(由PTFE涂覆的釩-合金制成)。

實施例2:本發明的試劑盒的用途:

通至尿道腔(例如通至腎盂腎盞系統)的入口要么以輸尿管腎鏡(ureterorenoskopisch)的方式(經由尿道、膀胱和輸尿管)要么經皮(經由邊緣的的皮膚穿刺)來創建。在其中放置內徑為3至9mm的特定閘(Schleuse)(必要時,金屬軸)。通過所提供的入口軸將內窺鏡引入尿道腔中(例如引入腎盂腎盞系統中),檢查手術區域并且使一個尿道結石或多個尿道結石可視化。借助鈥激光破碎所述一個尿道結石或多個尿道結石。用結石抓取儀去除大的和中等尺寸的碎片。在混合注射器中混合組合物(B)和(C)。隨后,經由內窺鏡設備(通過所述入口)引入導尿管并且將實施例1的組合物(B)和(C)的混合物注入含有一個或多個被破碎的尿道結石的尿道區域中(例如注入腎盂腎盞系統中)。用0.9%NaCl溶液沖洗導尿管并且施用根據實施例1的組合物(A),由此使得在約1分鐘的時間段內形成凝膠。隨后,通過手術內窺鏡將抓取儀器引導通過所述入口軸。使用磁性抓取籃整個地或分幾個部分地抓取凝固的凝膠并且通過提取從體內去除。

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用于 制備 尿道 結石 碎片 交聯 凝膠 試劑盒
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本文標題:用于制備包封尿道結石和/或尿道結石碎片的經交聯的凝膠的試劑盒.pdf
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